JP2002522478A - 視覚および記憶障害についてのｎ−複素環化合物のカルボン酸およびアイソスター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、動物において視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するためのＮ−複素環カルボン酸およびカルボン酸アイソスターの新規組成物および使用法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） １．発明の分野 本発明は、視覚消失を治療し、視覚変性を防止し、そして低分子量の小型分子
誘導体を用いて視覚再生（「ネオプシス」）を促進する医薬組成物および方法に
関する。

【０００２】 ２．関連技術の説明 視覚系は、眼、副眼器および視覚路から構成される。視覚系の機能不全は、永
久的または一過性の視覚機能障害、すなわち、眼の１つまたはそれ以上の機能に
おける正常からの逸脱に至る可能性がある。視覚機能障害は、様々な方法で現れ
、そして広範な視覚機能不全および撹乱が含まれる。限定なしに、これらの機能
不全および撹乱としては、視覚の部分的または総体的消失、近接および遠隔の対
象についての視覚的鋭さの修正の必要、視野の消失、複視（二重視）を伴わない
機能障害を受ける眼球の運動性、損傷を受けるかまたは歪められた色彩知覚、明
暗に対する適合が限定されること、調節が減少すること、変形視歪み、両眼視力
が消失すること、調節の不全麻痺、虹彩麻痺、内反、外反、流涙症、兎眼、およ
び瘢痕が挙げられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
（ＰＤＲ） ｆｏｒ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｇｙ（眼科医の机上資料）、第１
６版、６：４７（１９８８年）参照。視覚系は、様々の眼科学上の障害、疾患、
損傷、および合併症によって有害に影響を及ぼされる可能性があり、限定なしに
、遺伝的障害、［非遺伝的障害］加齢または変性疾患に関連する障害；外部の力
から生じる眼、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する障
害；環境因子から生じる障害；広範な疾患から生じる障害；および上記の内のい
ずれかの組合せが挙げられる。

【０００３】 視覚系は、多数の構成要素から構成される複雑な系である。視覚機能障害には
、環境の厳密な特性によって、全視覚系、いずれか１つの構成要素、または構成
要素の任意の組み合わせが関与し得る。眼は、チン小帯に浮遊され、そして毛様
体によって焦点を合わされるレンズから構成される。毛様体は、後眼房を満たす
眼房水も分泌し、瞳孔から前眼房に通過し、その後シュレム管を介して一次的に
還流する。虹彩は、その中心開口部である瞳孔のサイズを調整することによって
眼に入る光の量を調節する。視覚像は、網膜上に焦点を合わされ、中心窩は、最
も鮮明な視覚の鋭さの網膜領域である。結膜は、眼瞼および眼球を結ぶ粘性膜で
あり、そして結膜縁で急に終わり、結膜のエッジは、角膜に重なる。角膜は、眼
の繊維性被覆物の透明な前房部分である。それは、光の屈折では重要であり、そ
して結膜上皮と多くの点で異なる上皮で覆われている。

【０００４】 網膜は、眼の最も内側の光感受性部分であり、２つの型の光受容体である、明
るい光で色視覚に起因する錐状体、および薄暗い光での視覚に必須であるが色を
認めない杆状体を含む。光が、角膜、レンズ系および硝子体液を通過した後、光
は、内側から網膜に入る。つまり、光は、最終的に網膜の外側付近であって、最
外層の色素上皮層のすぐ内側に配置される光受容体の層に達する前に、神経節細
胞および神経繊維、内および外網状層、内および外核層、および内および外境界
膜を通過する。色素上皮層の細胞は、眼の外側に配置される液体および物質に対
する解剖学上の防壁として作用し、それにより「血液−網膜」防壁を形成し、そ
して栄養、酸素、ビタミンＡのような機能的に有用な物質の源、および光受容体
細胞に対する分解産物の貧食作用を供する。色素と上皮および光受容体層との間
に解剖学上の関係はなく、それによりある種の病理学上の状況でその層の切離を
許す。

【０００５】 杆状体または錐状体が、光によって励起されるときに、シグナルは、網膜それ
自体にある連続的神経単位を介して視神経繊維に、そして最終的に小脳皮質に伝
達される。杆状体および錐状体の両方は、光に曝されて分解し、そしてその過程
で、光から導入する神経線維を励起する分子を含む。杆状体にある分子は、ロド
プシンである。集約的にヨードプシンと称される杆状体にある３つの光感受性分
子は、ロドプシンのものとほんの僅かに異なる組成を有し、それぞれ、赤、青ま
たは緑の光によって最大限に励起される。

【０００６】 杆状体も錐状体もいずれも、強力な作用を生じない。むしろ、杆状体または錐
状体細胞の外側の光感受性セグメントで発生される光誘導膜過分極は、電気緊張
性伝導と称される工程である電圧自身の直接伝導によって、内側セグメントを介
して外側セグメントからシナプス体まで伝達される。シナプス体では、強力な膜
は、未知の伝達物質分子の放出を制御する。低い光では、杆状体および錐状体細
胞膜が脱分極され、そして伝達物質放出の速度は、最大である。光誘導過分極は
、伝達物質の分子の放出において際立った減少を引き起こす。

【０００７】 杆状体および錐状体細胞によって放出される伝達物質は、双極性神経単位およ
び水平細胞でシグナルを誘導する。これらの細胞の両方でのシグナルは、電気緊
張性伝導によっても伝達されるが、強力な作用によるものではない。

【０００８】 杆状体双極性神経は、５０個の杆状体細胞と同程度に多くの細胞と接触する一
方で、小型および拡散双極性細胞は、１つまたは数個の錐状体細胞に接触する。
その接触している杆状体または錐状体が、光に曝されるときに、脱極性双極性細
胞が刺激される。伝達物質分子の放出は、脱分極する双極性細胞を阻害する。し
たがって、暗所では、杆状体および錐状体が、多量の伝達物質の分子を分泌して
いるときに、脱分極性双極性細胞が阻害される。明所では、杆状体および錐状体
から伝達物質の分子の放出における減少は、双極性細胞の阻害を減じ、それによ
り励起させる。この手段で、陽性および陰性のシグナルの両方は、異なる双極性
細胞を介して、杆状体および錐状体から、無軸索および神経節細胞に伝達され得
る。

【０００９】 それらの名称が示唆する通り、水平細胞は、それらが杆状体、錐状体、他の水
平細胞または細胞型の組合せと連接し得る網膜で水平に突起する。光受容体信号
の収束におけるある程度の機構は、仮定されているが、水平細胞の機能は、不明
確である。

【００１０】 全ての型の双極性細胞は、２つの一次型のものである神経節細胞に接触する。
Ａ型神経節細胞は、杆状体双極性細胞に優先的に接触する一方で、Ｂ型神経節細
胞は、小型および拡散双極性細胞と優先的に接触する。Ａ型神経節細胞は、対照
、光の強度、および運動の率に敏感であるようである一方で、Ｂ型神経節細胞は
、色彩視覚および視覚の鋭さにいっそう関与しているようである。

【００１１】 水平細胞のように、無軸索細胞は、数種から多くの他の細胞、この場合には双
極性細胞、神経節細胞、および他の無軸索細胞に水平に連接する。無軸索細胞の
機能も不明である。

【００１２】 神経節細胞の軸索は、軸索がさらに視神経円板で収束する線維に収束し、それ
らが視神経として眼を出る、眼の神経線維層にシグナルを運ぶ。神経節細胞は、
潜在的作用の形態で、視神経線維を通してそれらのシグナルを脳に伝達する。こ
れらの細胞は、刺激されない場合でさえ、秒当たり約５の平均ベースライン速度
で、連続神経インパルスを伝達する。視覚シグナルを、神経細節胞刺激のこのベ
ースラインレベルにおく。それは、ベースライン速度より上に増加するインパル
スの数を示す励起シグナル、またはベースライン速度より下に減少する神経イン
パルスの数を示す阻害シグナルのいずれかである。

【００１３】 中枢神経系の一部として、眼は、ある程度の点で脳の延長である。そういうも
のとして、それは、再生について限定された許容量を示す。この限定された再生
容量は、さらに、視覚を改善し、視覚系の機能不全を解決し、および／または眼
科学上の障害を治療または予防する挑戦手段を複雑にする。網膜の光性損傷、網
膜の虚血誘導眼損傷、年齢関連の筋肉変性、遊離ラジカル誘導された眼疾患のよ
うな眼の多くの障害、並びに莫大な他の障害は、全体的に治療できえないと考え
られている。他の眼科学上の障害、例えば、永久の視覚消失を起こす障害は、成
功の程度を変化させつつ眼科学装置および／または手術の使用によってのみ修正
される。

【００１４】 免疫抑制剤ＦＫ５０６、ラパマイシン、およびシクロスポリンは、強力なＴ細
胞特異的免疫抑制剤としてよく知られており、そして自己免疫、移殖または移殖
片拒絶、炎症、アレルギー反応、他の自己免疫または免疫依存性疾患、および感
染性疾病に対して効果的である。シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン
、ブスピロン、スピペロン、および／またはそれらの誘導体の使用は、これらの
型のある種の眼科学上の障害を治療する上で効果的であることが開示された。い
くつかの眼科学上の障害または視覚の問題は、自己免疫および免疫学的に依存し
た活性に関連していることが知られている。したがって、免疫調節化合物は、そ
れらの型の眼科学上の障害または眼科の問題を治療するための効力を示すことが
予想される。

【００１５】 眼科学上の疾病の治療におけるＦＫ５０６、ラパマイシン、および関連の作用
物質の効果は、いくつかの米国特許（Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許番号第５，５３
２，２４８号；Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉら、米国特許番号第５，５１４，６８６号；
Ｌｕｌｙら、米国特許番号第５，４５７，１１１号；Ｒｕｓｓｏら、米国特許番
号第５，４４１，９３７号；Ｋｕｌｋａｒｎｉ、米国特許番号第５，３８７，５
８９号；Ａｓａｋｕｒａら、米国特許番号第５，３６８，８６５号；Ｇｏｕｌｅ
ｔら、米国特許番号第５，２５８，３８９号；Ａｒｍｉｓｔｅａｄら、米国特許
番号第５，１９２，７７３号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許番号第５，１８９，０
４２号；およびＦｅｈｒ、米国特許番号第５，０１１，８４４号）で開示される
。これらの特許では、ＦＫ５０６またはラパマイシン関連化合物が主張され、そ
してＦＫ５０６およびラパマイシンの既知免疫抑制性効果に関連して眼科学上の
障害を治療する上でのＦＫ５０６またはラパマイシン関連化合物の既知用途が開
示されている。これらの特許で開示される化合物は、比較的大きい。さらに、引
用された特許は、ＦＫ５０６およびラパマイシンの効力がよく知られている自己
免疫または関連疾病、または免疫学的に依存した疾病を治療することに限定され
た免疫調節化合物に関する。

【００１６】 他の米国特許には、眼科学上の疾病（Ｓｈａｒｐｅら、米国特許番号第５，７
０３，０８８号；Ｓｈａｒｐｅら、米国特許番号第５，６９３，６４５号；Ｓｕ
ｌｌｉｖａｎ、米国特許番号第５，６８８，７６５号；Ｓｕｌｌｉｖａｎ、米国
特許番号第５，６２０，９２１号；Ｓｈａｒｐｅら、米国特許番号第５，５７４
，０４１号；Ｅｂｅｒｌｅ、米国特許番号第５，２８４，８２６号；Ｓｈａｒｐ
ｅら、米国特許番号第５，２４４，９０２号；Ｃｈｉｏｕら、米国特許番号第５
，１９８，４５４号および５，１９４，４３４号；およびＫａｓｗａｎ、米国特
許番号第４，８３９，３４２号）の治療に使用するためのシクロスポリン、スピ
ペロン、ブスピロン、それらの誘導体、および他の免疫抑制性化合物の用途が開
示されている。こられの特許も、自己免疫疾病を治療するのに有用な化合物に関
連し、そして眼の炎症および他の免疫学的に依存した眼科学上の疾病を治療する
上でシクロスポリン、スピペロン、ブスピロン、それらの誘導体および他の免疫
抑制性化合物の既知用途を引用する。

【００１７】 先行技術に開示される免疫抑制性化合物は、定義により免疫系を抑制し、そし
て他の毒性副作用も示す。したがって、非免疫抑制剤、小型分子化合物、および
視覚を改善し、視覚系の視覚損傷または機能不全を防止、治療および／または修
復し；そして眼科学上の障害を防止し、治療、および／または解決する上で有用
であるこのような化合物の使用のための組成物、および方法の必要性がある。

【００１８】 創傷の治癒（外傷または手術からのいずれか）を許すかまたは促進し；眼内圧
（しばしば緑内障から生じる）を制御し；網膜神経単位に対する損傷または外傷
、網膜の神経節細胞に対する損傷または外傷、および斑状変性を含めた神経変性
眼障害を制御し；軸索副産物を刺激し；遊離ラジカルによって起こされる酸化的
損傷を防止または減少させ；そして損傷を受けた酸素および栄養供給を治療し、
並びに血流が低いことから生じる損傷を受けた排泄産物を除去するための使用法
を開示する非免疫抑制性化合物について多数の特許もある。これらの非免疫抑制
性物質は、２つの一般的カテゴリー：タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、ホ
ルモン、および成長因子のような自然発生の分子；および合成分子の内の１つに
入る。

【００１９】 自然発生の非免疫抑制性分子の群の中で、数種のホルモン、成長因子、および
信号発生分子は、このような分子の自然発生量に対する補足としての用途につい
て、並びに特定分子が、成熟個体で自然に生じない特異的細胞を標的とすること
について特許を受けている。これらの特許では、一般に、眼の疾病の徴候を減じ
るか、または防止するか、または視覚消失の進行を抑えるかまたは逆行させるた
めに使用する方法が主張される。

【００２０】 特に、Ｌｏｕｉｓら、米国特許番号第５，７３６，５１６号および第５，６４
１，７４９号では、緑内障、または他の変性または外傷性の網膜疾病または損傷
から起こされる網膜神経単位（すなわち、光受容体）および網膜神経節細胞の変
性を止めるかまたは逆行させる神経膠細胞株由来の神経栄養因子（ＧＤＮＦ）の
用途が開示されている。Ｏ’Ｂｒｉｅｎら、米国特許番号第５，７１４，４５９
号および第５，７００，９０９号では、軸索副産物を刺激し、そして髄鞘形成を
増加するための糖タンパク質、サポシン、およびその誘導体の用途が開示されて
いる。網膜神経単位の変性を止めるか、または逆行させるために、ＬａＶａｉｌ
らの米国特許番号第５，６６７，９６８号では、脳由来の神経栄養因子、毛様体
神経栄養因子、ニューロトロフィン−３またはニューロトロフィン−４、酸性ま
たは塩基性線維芽細胞成長因子、インターロイキン、腫瘍壊死因子−α、インシ
ュリン様成長因子−２および他の成長因子を含めた種々の神経栄養タンパク質の
用途が開示されている。Ｗｏｎｇらの米国特許番号第５，６３２，９８４号では
、出血を減少させ、そして新生血管形成を限定することによる、斑状変性の徴候
を治療するためのインターフェロン、特にインターフェロンα−２ａの用途につ
いて開示されている。最後に、Ｗａｌｌａｃｅらの米国特許番号第５，４４１，
９３７号では、毛様体神経節および副交感神経の神経細胞単位の機能性を維持す
る肺由来の神経栄養因子（ＮＴＦ）の用途が主張されている。

【００２１】 特定の細胞株から由来する因子の主要な特徴は、特定の細胞株または組織に対
するそれらの局在性である。これらの分子を用いた全身性治療は、これらの分子
をコードする遺伝子が不活性である細胞株で、意図されず、そして潜在的に危険
な影響の実質的危機に陥る。同様に、ホルモンおよび成長因子は、しばしば、多
くの細胞株で多数の遺伝子を活性化する。さらに、これらの分子の非局所用途は
、不適切で、そして潜在的に危険な応答を刺激する実質的危機に陥る。

【００２２】 合成分子のカテゴリー内で、特許された化合物のほとんどは、免疫抑制性であ
り、そして上述の通り、炎症、自己免疫、およびアレルギー反応での使用法が開
示される。数種の他のものは、非免疫抑制性であり、そして細胞変性を治療する
能力が開示されており、そしていくつかの場合には、細胞再生を、最も頻繁に、
それらの抗酸化剤特性に関して促進する。

【００２３】 特に、Ｔｓｏらの米国特許番号第５，５２７，５３３号では、遊離ラジカルの
存在から生じる光受容体損傷を防止または減少させるためのカロチノイド抗酸化
剤であるアスタキサンチンの用途が開示されている。同様に、Ｂａｂｃｏｃｋら
の米国特許番号第５，２５２，３１９号では、酸化的損傷に対する耐性を増加さ
せることによって、眼疾病および損傷を治療するための抗酸化剤アミノステロイ
ドの用途が開示されている。Ｆｒｅｅｍａｎの米国特許番号第５，４６８，７５
２号では、異常に増加した眼内圧を減少させる抗ウイルス性ホスホニルメトキシ
アルキルサイトシンの用途が開示されている。

【００２４】 ＨａｍｉｌｔｏｎおよびＳｔｅｉｎｅｒは、米国特許番号第５，６１４，５４
７号で、イムノフィリンＦＫＢＰ１２に結合し、そして神経成長を刺激するが、
免疫抑制効果を欠く新規ピロリジンカルボキシレート化合物を開示する。予想外
に、これらの非免疫抑制剤化合物が、視覚での改善を促進し、そして眼科学上の
障害を解決することが知見された。けれども、それらの新規の小型分子構造およ
び非免疫抑制特性は、それらをＦＫ５０６および先行技術に見られる関連免疫抑
制化合物と区別させる。

【００２５】 さらに、これらの化合物を、それらの新規小型分子構造およびそれらの一般的
な全身効果の欠如によって視覚障害を治療するのに使用される非免疫抑制化合物
と区別させ得る。自然発生するホルモン、成長因子、サイトカイン、および信号
発生分子は、一般に、多機能性であり、そして分化細胞株で多くの遺伝子を活性
化する。本発明の化合物は、活性化せず、それにより全身用途の予想外で、そし
て潜在的に危険な副作用を回避する。同様に、本発明の化合物も、自然に起こら
ない細胞株特異的分子を他の細胞株に導入することから生じる潜在的な予想外の
副作用を回避する。

【００２６】 （発明の概要） 本発明は、カルボン酸またはそのアイソスターを含むＮ−複素環式化合物が、
動物において視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか
、または記憶作用を増強するのに有用であるという驚くべき知見に関する。した
がって、Ｎ−複素環式環の２−炭素に付着した酸性部分またはそのアイソスター
を含むＮ−複素環式環化合物を使用する新規組成物および方法が提供される。本
発明の化合物の好ましい特性は、それらが、なんら際立った免疫抑制活性を発揮
しないことである。

【００２７】 本発明の好ましい実施態様としては、式（Ｉ）：

【化５】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである； Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖
アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環から構成される
群から独立に選択される； Ｄは、結合、またはＣ_１−Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０ア
ルケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである；および Ｒ_２は、カルボン酸またはカルボン酸アイソスターである） で表される化合物、または医薬上許容し得る塩、エステル、またはその溶媒和物
を含む方法および組成物が挙げられる。

【００２８】 本発明の好ましい実施態様は、Ｒ_２が、いずれかの化学的に安定な酸化状態に
ある任意の組合せのＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、またはＮを含有する炭素環または複素環で
あり、該環構造の原子の内のいずれかが、都合により、１つまたはそれ以上の位
置でＲ^３に置換されている場合である。

【００２９】 本発明の特に好ましい実施態様は、Ｒ_２が、以下の

【化６】 から構成される群から選択され、該環構造Ｒ_２の原子が、１つまたはそれ以上の
位置で、Ｒ^３に都合により置換され、 Ｒ^３が、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ
、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル
オキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィ
ドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐
鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、およびＣＯ_２Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、水素
またはＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）である場
合である。

【００３０】 本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ_２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ _２ ＨＮＲ^３、−ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−
ＳＲ^３、−ＮＨＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（
Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮ
Ｒ^３ＣＮから構成される群から選択される場合である。

【００３１】 本発明の好ましい化合物は、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジ
メチルペンチル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン；（２Ｓ）−１−（１，２
−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンテトラゾール；（２
Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジン
カルボニトリルおよび（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペ
ンチル）−２−アミノカルボニルピペリジン；および表Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ
の化合物１−１３６である。

【００３２】 （発明の詳細な説明） 定義 「眼」は、ヒトおよび他の動物における視覚の起因である解剖学的構造に該当
し、限定なしに、以下の解剖学的構造：レンズ、硝子体、毛様体、後眼房、前眼
房、瞳孔、角膜、虹彩、シュレム管、チン小帯、縁、結膜、脈絡膜、網膜、網膜
の中枢血管、視神経、中心窩、黄斑および強膜を包含する。

【００３３】 「アルキル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の飽和炭
化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル炭化水素鎖
は、１から６個の炭素原子を含み、そして、それに限定されないが、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのような置換基が挙げられる。「アルキル」が、上
記アルキルの炭素原子の内のいずれかが、都合により、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ _２ に置換されている炭化水素鎖に該当し得ることも本発明の範囲内として考えら
れる。例えば、ｎ−ペンチルの炭素２は、Ｏに換えて、プロピルオキシメチルを
形成することができる。

【００３４】 「アルケニル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の不飽
和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル炭化
水素鎖は、少なくとも１つの二重結合を有する２から６個の炭素原子を含み、そ
して、それに限定されないが、エチニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニ
ル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニルなど
のような置換基が挙げられる。「アルケニル」は、上記アルケニルの炭素原子の
内のいずれかが、都合により、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ_２に置換されている不飽
和炭化水素鎖に該当し得ることも本発明の範囲内として考えられる。例えば、４
−ペンテンの炭素２は、Ｏに換えて、（２−プロペン）オキシメチルを形成する
ことができる。

【００３５】 「アルコキシ」は、Ｒが、ここに定義される通りアルキルである基−ＯＲを意
味する。好ましくは、Ｒは、１から６個の炭素原子を含む分岐または未分岐の飽
和炭化水素鎖である。

【００３６】 「アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環」は、それに限定されな
いが、環状または融合環状環部分を含み、そして単環、二環、または三環、炭素
または複素環式環を含み、そして環は、未置換であるか、または１つまたはそれ
以上の位置で、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、イソシアノ
、ニトロ、ニトロソ、ニトリロ、イソニトリロ、イミノ、アゾ、ジアゾ、スルホ
ニル、スルフィドリル、スルホキシ、チオ、チオカルボニル、チオシアノ、ホル
ムアニリド、チオホルムアミド、スルフィドリル、ハロ、ハロアルキル；トリフ
ルオロメチル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリール
オキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、チオアル
キル、アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖ま
たは分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、
複素環、またはＣＯ_２Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、水素またはＣ_１−Ｃ_９直鎖または分
岐鎖アルキルおよび炭素環および複素環部分である）で置換されるかのいずれか
である。ここで個々の環サイズは、５−８員である。ここで、複素環式環は、Ｏ
、Ｎ、またはＳから構成される群から選択される１−４異種原子を含む。ここで
、芳香族または三級アルキルアミンは、都合により、対応のＮ−オキシドに酸化
される。有用なアルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル
ペンチルなどが挙げられる。有用な炭素環および複素環部分の例としては、限定
されないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオ
レニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチ
アゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル
、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノ
リニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミ
ダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イ
ソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソ
キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナ
フチジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェ
ノチアジニル、フェノキサジニル、およびアダマンチルが挙げられる。

【００３７】 「ハロ」は、少なくとも１つのフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード部分
を意味する。

【００３８】 語句「医薬上許容し得る塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の製薬学上
の活性を保有し、そして生物学的に、またはさもなければ歓迎されないかのいず
れでもない主題の化合物の塩、エステル、または溶媒和物に該当する。塩、エス
テルまたは溶媒和物を、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息
香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、酪酸、クエン酸、樟脳酸、カンファスルホ
ン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジクルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスル
ホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸
、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩化水素酸、塩化臭素酸、塩化ヨウ素酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフチレート
、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、硫酸、チオシアン酸、ト
シレート、およびウンデカノエートのような無機または有機酸で形成できる。塩
基性塩、エステル、または溶媒和物としては、アンモニウム塩、チリウム、ナト
リウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウ
ム塩のようなアルカリ希土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルコサミンのような有機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシンなど
のようなアミノ酸を有する塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、１）
メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物およびヨウ化物のような
低級アルキルハロゲン化物；２）ジメチル、ジエチル、ジブチルおよび硫化ジア
ミルのような硫化ジアルキル；３）塩化物、臭化物およびヨウ化物のような１つ
またはそれ以上のハロゲン化物で置換されたデシル、ラウリル、ミリスチルおよ
びステアリルのような長鎖アルキル；および４）ベンジルおよび臭化フェネチル
などのようなアラルキルハロゲン化物のような剤で４つに分けることができる。

【００３９】 本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を保有する可能性があり、した
がって、立体異性体の混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアス
テレオマーとして生成され得る。個々の立体異性体は、都合により活性な出発材
料を使用することによって、合成のある程度適切な段階で中間体のラセミまたは
非ラセミ混合物を分割することによって、あるいは、式（Ｉ）の化合物の分離に
よって得ることができる。立体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ）と同様
に、個々の立体異性体が、本発明の範囲に包含されることが分かった。式（Ｉ）
の原子１でのＳ−立体異性体は、本発明の最も好ましい実施態様である。

【００４０】 「立体異性体」は、原子が空間に配列される方法でのみ異なる異性体である。

【００４１】 「異性体」は、同じ分子式を示す異なる化合物であり、そして（イソ）インド
ールのような環状異性体、および環状部分の他の異性形態が挙げられる。

【００４２】 「エナンチオマー」は、互いに重ね合せ可能でない鏡掌像である１対の立体異
性体である。

【００４３】 「ジアステレオマー」は、互いの鏡掌像でない立体異性体である。

【００４４】 「ラセミ混合物」は、等量部の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する
。「非ラセミ混合物」は、非等量の個々のエナンチオマーまたは立体異性体を含
む混合物である。

【００４５】 「アイソスター」は、異なる分子式を示すが、同じか、または類似の特性を示
す異なる化合物である。例えば、テトラゾールは、カルボン酸のアイソスターで
ある。テトラゾールとカルボン酸は非常に異なる分子式を示すが、カルボン酸の
特性を擬態する。テトラゾールは、カルボン酸についての多くの可能なアイソス
ター置換の内の１つである。本発明によって意図される他のカルボン酸アイソス
ターとしては、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−ＰＯ_２（Ｒ^３） _２ 、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨＣＯＲ^３、−Ｎ
（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ _２ Ｒ^３、−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮが挙げられる。さらに
、カルボン酸アイソスターとしては、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ_２、
Ｏ、ＳまたはＮのいずれかの組合せを含む５−７員環炭素環または複素環が挙げ
られ、前記環構造の原子のいずれかが、都合により、１つまたはそれ以上の位置
で、置換されている。以下の構造は、本発明によって意図される好ましい炭素環
式および複素環式アイソスターの限定されない例である。

【００４６】

【化７】 ここで、上記環構造の原子は、都合により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ^３ で置換され得る。本発明は、化学的置換基が、カルボン酸アイソスターに添加さ
れると、本発明の化合物が、カルボン酸アイソスターの特性を残すことを意図す
る。本発明は、カルボン酸アイソスターが、都合により、Ｒ^３から選択される１
つまたはそれ以上の部分で置換されていると、置換基は、本発明の化合物のカル
ボン酸アイソスターの特性を排除できないことを意図する。本発明は、炭素環式
または複素環式カルボン酸アイソスターでの１つまたはそれ以上のＲ^３置換基（
類）が、本発明の化合物のカルボン酸アイソスター特性を破壊する場合、このよ
うな置換基の変換は、本発明の化合物のカルボン酸アイソスター特性を維持する
、または必須である１つまたはそれ以上の原子（類）でされるベきでないことを
意図する。

【００４７】 本明細書で特に例示または記述されなかった他のカルボン酸アイソスターも、
本発明によって意図される。

【００４８】 ここに使用される場合、語句「神経変性を防止する」としては、神経変性疾患
を有すると新たに診断されたか、または新たに変性疾患を発生する危険にある患
者における神経変性を阻害または防止する能力、そして神経変性疾患にすでに罹
っているか、またはその徴候を示す患者における別の神経変性を阻害または防止
するための能力を含む。

【００４９】 ここに使用される場合、語句「治療」は、動物における、特にヒトにおける疾
患および／または症状の任意の治療を網羅し、そして、 （ｉ）疾患および／または症状が、その疾患および／または症状に罹りやすく
なり得るが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じることを防止する
、 （ｉｉ）疾患および／または症状を阻害する、すなわちその発達を抑えるか、
または、 （ｉｉｉ）疾患および／または症状を解放する、すなわちその疾患および／ま
たは症状の抑制を引き起こすこと を包含する。

【００５０】 本発明の化合物を名付けるのに使用されるシステムは、例として式（Ｉ）で表
される化合物を使用して、以下に示される。

【００５１】 本発明の化合物、特に式（Ｉ）（式中、ｎは、１であり、ＸはＯであり、Ｄは
結合であり、Ｒ_１は１，１−ジメチルプロピルであり、そしてＲ_２は−ＣＮであ
る）は、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２
−ピロリジンカルボニトリルと名付けられる。

【００５２】 「記憶作用を増強する」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは
印象をそれによって記録、保持または回復する知能を改善または増大することに
該当する。

【００５３】 「記憶損傷」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは印象の精神
的記録、保持または回復を減少させたことに該当する。記憶損傷は、短期および
長期の情報保持、空間関係、記憶（リハーサル）攻略法、および言葉の回復およ
び生成を示す機能に影響を及ぼし得る。記憶損傷の共通の原因は、年齢、重篤な
頭部の外傷、脳の酸素欠乏症または虚血、アルコール性栄養疾病、および薬剤中
毒である。記憶損傷の例としては、限定なしに、良性忘却、健忘症、およびコル
サコフの健忘精神病、痴呆および学習障害のような記憶欠乏が現れる任意の障害
が挙げられる。

【００５４】 「ネオプシック因子」または「ネオプシックス」は、視覚消失を治療するか、
視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する上で有用な化合物に該当する
。

【００５５】 「ネオプシス」は、視覚消失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視
覚再生を促進する過程に該当する。

【００５６】 「眼科学上の」は、限定なしに、眼についてまたは関するあらゆるものに該当
し、そして限定なしに、「眼の」、「眼科の」、「眼科学上の」および他のこの
ような語句と相互変換的に使用される。

【００５７】 「視覚変性を防止する」は、視覚に影響を及ぼす変性疾患を有すると新たに診
断されたか、または視覚に影響を及ぼす新たな変性疾患を発生する危険にある患
者における変性を防止する能力、そして視覚に影響を及ぼす変性疾患にすでに罹
っているか、またはその徴候を示す患者における視覚の別の変性を防止するため
の能力に該当する。

【００５８】 「視覚再生を促進する」は、任意の眼科学上の障害、疾患または損傷の存在ま
たは不在のいずれかの下で、視覚を改善または増強する手段で、視覚系の１つま
たはそれ以上の構成要素を維持すること、誘導すること、刺激すること、または
回復を促進すること、または再活性化することに該当する。

【００５９】 「治療」は、 （ｉ）疾患および／または症状が、その疾患および／または症状に罹りやすく
なり得るが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じることを防止する
、 （ｉｉ）疾患および／または症状を阻害する、すなわちその発達を抑えるか、
または （ｉｉｉ）疾患および／または症状を解放する、すなわちその疾患および／ま
たは症状の抑制を引き起こすことに該当する。

【００６０】 「視覚」は、像を加工する、ヒトまたは他の動物の能力に該当し、そして限定
なしに、「視力」、「見ること」、および他のこのような語句と相互交換的に使
用される。

【００６１】 「視覚障害」は、視覚に影響を及ぼすかまたは関与する任意の障害に該当し、
そして限定なしに、視覚損傷、眼窩障害、涙器の障害、眼瞼の障害、結膜の障害
、角膜の障害、白内障、眼球血管膜の障害、網膜の障害、視神経または視覚路の
障害、遊離ラジカル誘導眼障害および疾患、免疫学的に依存した眼障害および疾
患、眼の損傷、および眼疾患、眼障害または眼損傷の徴候および合併症が挙げら
れる。

【００６２】 「視覚損傷」は、視覚での任意の機能不全に該当し、そして限定なしに、視覚
（例えば、両眼の、中央の、末梢の、暗順応の）、遠近の対象についての視力、
視野、眼の運動性、色の認知、明所および暗所に対する適合、順応、屈折、およ
びる涙液分泌における撹乱または減少が挙げられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （ＰＤＲ） ｆｏｒ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏ
ｇｙ（眼科医の机上資料）、第１６版、６：４７（１９８８年）参照。

【００６３】 本発明の方法 本発明は、上記動物に、有効量の誘導体を投与することを特徴とする、動物に
おける視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、また
は記憶作用を増強する方法に関する。

【００６４】 発明の方法は、それに限定されないが、視覚障害、疾患、損傷、および合併症
、遺伝的障害；加齢または変性視覚疾患に関連した障害；外部の力から生じる眼
、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する視覚障害；環境
因子から生じる視覚障害；広範な疾患から生じる視覚障害；および上記の内のい
ずれかの組合せを含めた種々の眼の障害を治療するために特に有用である。

【００６５】 特に、本発明の組成物および方法は、視覚を改善するか、または限定されない
永久的および一過性の視覚損傷を含めた視覚系の視覚（眼の）損傷または機能不
全を修正、治療または防止するために有用である。本発明は、眼科学上の疾患お
よび障害を防止および治療し、損傷を受け、傷ついた眼を治療し、そして像を見
るかまたは加工するための視覚欠乏、視覚消失または減少した許容量を生じる疾
患、障害および損傷、そして同じものから生じる徴候および合併症を防止および
治療するのにも有用である。本発明の組成物および方法によって治療または防止
され得る眼の疾患および障害は、上記疾患または障害の原因に関して限定されな
い。したがって、上記組成物および方法は、あらゆる他の影響と同様に、その疾
患または障害が遺伝的または環境因子によって引き起こされるかの場合に使用し
得る。本発明の組成物および方法は、特に、限定なしに以下の：加齢、細胞また
は生理学上の変性、中枢神経系または神経学上の障害、血管欠損、筋肉欠損、有
害な環境条件または物質にされることの全てに関連した眼の問題または視覚消失
または欠乏のために有用である。

【００６６】 本発明の組成物および方法は、限定なしに、視覚損傷を修正、治療または改善
する上で特に有用である。程度を変化させる上での視覚損傷は、眼の１つまたは
それ以上の機能における正常からの偏差の存在下で起こり、（１）離れておよび
近傍にある目的物についての視力；（２）視野；および（３）複視なしの眼の運
動性が挙げられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （ＰＤＲ） ｆｏｒ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（眼科医の机上資料）、第１
６版、６：４７（１９８８年）参照。視覚は、３つ全ての調和した機能なしには
不完全である。同上。

【００６７】 上記組成物および使用の方法は、限定なしに、色の認知、明所および暗所に対
する適合、順応、変視症、および両眼視力が含まれる他の眼の機能を修正、治療
または改善する上でも有用である。上記組成物および使用の方法は、限定なしに
、調節の麻痺、虹彩麻痺、内反、外反、流涙症、兎眼、瘢痕、硝子体混濁、非反
応性瞳孔、角膜または他の媒体の光瘢痕撹乱、および眼窩の永久的変形を含めた
眼の撹乱を治療、修正、または防止する上で特に有用である。

【００６８】 本発明の組成物および使用の方法は、視覚を改善し、そして視覚消失を治療す
る上で非常に有用でもある。僅かな消失から完全な消失までの範囲にある視覚消
失は、上記組成物および使用の方法を用いて治療または予防し得る。視覚は、本
発明の組成物および使用の方法を用いて、眼の障害、疾患および損傷を治療する
ことによって改善される。しかし、組成物および使用の方法を用いた視覚におけ
る改善は、あまり限定されず、そしてこのような任意の障害、疾患または損傷の
不在下で生じ得る。

【００６９】 本発明の組成物および方法は、また、以下の限定されない例示の疾患、障害、
徴候およびそこから生じる合併症の治療または予防にも有用である。

【００７０】 視覚障害としては、それに限定されないが、以下の： 遠近の対象物についての視力、視野および眼の運動性の低下のような、視覚損
傷； 眼窩蜂巣炎、眼窩骨膜蜂巣炎、海綿静脈洞血栓症、および眼球突出（脱出）の
ような眼窩障害； 涙管閉鎖症、先天性涙管閉鎖症、および涙嚢炎（急性または慢性）のような涙
器の障害； 瞼の浮腫、眼瞼炎、下垂症、ベル麻痺、眼瞼痙攣、麦粒腫（ものもらい）、外
麦粒腫、内麦粒腫（瞼板腺麦粒腫）、霰粒腫、内反（眼瞼の内転）、外反（眼瞼
の外転）、腫瘍（良性および悪性）、眼瞼黄板症、基底細胞癌、扁平上皮癌、瞼
板腺癌、および黒色腫のような眼瞼の障害； 瞼裂斑、翼状片、および他の新生物、急性結膜炎、慢性結膜炎、成人淋菌結膜
炎、新生児結膜炎、トラコーマ（顆粒性結膜炎またはエジプト眼炎）、封入体性
結膜炎（封入体性膿漏眼またはプール結膜炎）、新生児封入体性結膜炎、成人封
入体性結膜炎、春季カタル、乾性角結膜炎（乾性角膜炎またはドライアイ症候群
）、上強膜炎、強膜炎、瘢痕性類天疱瘡（眼性の瘢痕性類天疱瘡または良性粘膜
類天疱瘡）および結膜下出血のような結膜の障害； 表在性点状角膜炎、角膜潰瘍、無痛潰瘍、再発性角膜エロージョン、角膜上皮
基底膜ジストロフィー、角膜上皮細胞ジストロフィー、単純ヘルペス角膜炎（単
純ヘルペス角結膜炎）、樹状角膜炎、円板状角膜炎、眼科帯状ヘルペス、フリク
テン性角結膜炎（フリクテン性または湿疹性結膜炎）、角膜実質炎（実質の角膜
炎）、辺縁潰瘍性角膜炎（周縁性表皮剥離または辺縁性リューマチ様潰瘍形成）
、角膜軟化症（乾性角膜炎）、乾燥眼、円錐角膜、水泡性角膜症のような角膜の
障害； 発達または先天性白内障、若年性または成人白内障、核白内障、後嚢下白内障
を含めた白内障； ブドウ膜炎（眼球血管膜または網膜の炎症）、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ
膜炎、後部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、脈絡膜炎、強直性脊椎炎、ライター
症候群、パーズプラニティス、トキソプラスマ症、サイトメガロウイルス（ＣＭ
Ｖ）、急性網膜壊死、トキソカラ症、バードショット脈絡膜炎、ヒストプラスマ
症（推定眼ヒストプラスマ症候群）、ベーチェット症候群、交感性眼炎、フォー
クト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイドーシス、細網肉腫、大細胞型リンパ
腫、梅毒、結核、若年性関節リウマチ、眼内炎、および脈絡膜の悪性黒色腫のよ
うな眼球血管膜の障害； 脈管網膜症（例えば、動脈硬化性網膜症および高血圧性網膜症）、中心および
分岐網膜動脈閉塞、中心および分岐網膜静脈閉塞、糖尿病網膜症（例えば、増殖
性網膜症および非増殖性網膜症）、高齢者の黄斑変性（年齢関連の黄斑変性また
は老人性黄斑変性）、新生血管黄斑変性、網膜剥離、色素性網膜炎、網膜の光性
損傷、網膜虚血誘導眼損傷、および緑内障（例えば、原発性緑内障、慢性解放隅
角緑内障、急性または慢性閉塞隅角先天性（乳児）緑内障、二次的緑内障、およ
び絶対緑内障）のような網膜の障害； 乳頭浮腫（うっ血乳頭）、乳頭炎（視神経炎）、球後視神経炎、虚血性視神経
障害、中毒性弱視、視覚萎縮、高い視覚路病巣、眼の運動性の障害（例えば、第
三の脳神経麻痺、第四の脳神経麻痺、第六の脳神経麻痺、核間性眼筋麻痺、およ
び凝視麻痺）のような視神経または視覚路の障害； 遊離ラジカル誘導の眼障害および疾病；および、 グレーブス眼症、円錐角膜、上皮角膜ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、
モーレン潰瘍、強膜炎、およびサルコイドーシスのような免疫学的に依存した眼
障害および疾患が挙げられる（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、１６版、２
１７：２３６５−２３９７（１９９２年）およびＴｈｅ Ｅｙｅ Ｂｏｏｋ、Ｃ
ａｓｓｅｌ、ＢｉｌｌｉｇおよびＲａｎｄａｌｌ、Ｔｈｅ Ｊｏｈｎ Ｈｏｐｋ
ｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、（１９９８年）参照）。

【００７１】 本発明の組成物および方法は、以下の限定されない眼の損傷、および徴候およ
びそれから生じる合併症：結膜および角膜の異物損傷、角膜剥離、眼内異物損傷
、裂傷、瞼裂傷、挫傷、瞼挫傷（眼瞼皮下出血）、眼球に対する外傷、虹彩の裂
傷、白内障、偏位水晶体レンズ、緑内障、硝子体出血、眼窩床陥没、網膜出血ま
たは剥離、および眼球の破裂、前眼房出血（外傷性前房出血）、火傷、眼瞼火傷
、化学的火傷、角膜および結膜の化学的火傷、および紫外線火傷（日焼け）を治
療する上でも有用である。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、１６版、２１７
：２３６４−２３６５（１９９２年）参照。

【００７２】 本発明の組成物および方法は、以下の限定なしの例示の眼疾患の徴候および合
併症、眼障害または眼損傷を治療および／または予防する上でも有用である：角
膜下出血、硝子体出血、網膜出血、フローター、網膜剥離、光恐怖症、眼痛、視
野暗点（実性および虚性）、屈折の誤差、正視眼、非正視、遠視（遠視）、近視
（近視）、乱視、屈折不同症、不等像視症、老眼、出血、再発性出血、交感性眼
炎、炎症、腫張、眼の赤味、眼の刺激、角膜の潰瘍形成および瘢痕、虹彩毛様体
炎、眼球の穿孔、眼瞼変形、眼球突出、眼の運動性損傷、瞼腫張、結膜浮腫、部
分的または総体的失明を含む視覚の消失、視神経炎、熱、倦怠感、血栓性静脈炎
、海綿静脈洞血栓症、汎眼球炎、髄膜および脳の感染、乳頭浮腫、重症の大脳徴
候（頭痛、意識のレベルの減少、および痙攣）、脳神経麻痺、流涙症（慢性また
は持続性流涙）、粘液または膿のおびただしい還流、小胞性結膜下過形成、角膜
血管形成、結膜、角膜および瞼の瘢痕形成、パンヌス、前房蓄膿、兎眼、小フリ
クテン、ルベオーシス虹彩炎、両耳側半盲、および同側性半盲。Ｔｈｅ Ｍｅｒ
ｃｋ Ｍａｎｕａｌ、１６版、２１７：２３６２−２３６３（１９９２年）参照
。

【００７３】 誘導体を、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか
、または記憶作用を増強する上で有用な１つまたはそれ以上の因子（類）の有効
量と組合せて投与し得る。

【００７４】 好ましい実施態様では、誘導体と組合せられるべき因子（類）は、自己免疫、
炎症および免疫学的に依存した障害を治療するための免疫抑制剤；外傷または手
術から生じる創傷を治療するための創傷治癒剤；異常に上昇した眼内圧を治療す
るための抗緑内障薬；神経変性障害を治療するか、または軸索副産物を刺激する
ための神経栄養性因子および成長因子；斑状変性を治療するために出血または新
生血管形成を限定するか、または予防する上で有効な化合物；および眼組織に対
する酸化的損傷を治療するための抗酸化剤から構成される群から選択される。

【００７５】 本発明の医薬組成物 本発明は、 （ｉ）動物において、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を
治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量の誘導体；および、 （ｉｉ）医薬上許容し得る担体 を含むことを特徴とする医薬組成物にも関する。

【００７６】 視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記
憶作用を増強するために有用な１つまたはそれ以上の因子（類）の有効量と組合
せて、誘導体を、投与することができる。

【００７７】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】 ＦＫＢＰ１２についてのアフィニティー 本発明の方法に使用される化合物および医薬組成物は、ＦＫ５０６結合タンパ
ク質、特にＦＫＢＰ１２にアフィニティーを示す。ＦＫＢＰのプロリルペプチジ
ル・シス−トランス異性体活性の阻害は、このアフィニティーの指標として測定
され得る。

【００７８】 Ｋ_ｉ試験方法 本発明の方法に使用される化合物および医薬組成物のペプチジル−プロリル・
イソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害は、文献（Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｎａｔｕ
ｒｅ、３４１巻：７５８−７６０頁（１９８９年）；Ｈｏｌｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１５巻：９９２３−９９３８頁）に記述される公知方法に
よって評価できる。これらの値は、見かけのＫ_ｉとして得られる。

【００７９】 モデル基質N−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロア
ニリド中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化を、キモトリプシン
結合アッセイで、分光光度計で監視し、それは、基質のトランス形態からパラ−
ニトロアニリドを放出する。異なる濃度の阻害剤によって引き起こされるこの反
応の阻害を測定し、そしてデータを、阻害剤濃度の機能として第一の桁の速度定
数での変化として分析して、見かけのＫ_ｉ値を得る。

【００８０】 プラスチック製キュベットに、９５０ｍＬの氷冷アッセイ用緩衝液（２５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ ＮａＣｌ）、１０ｍＬのＦＫＢＰ（１
０ｍＭトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレ
イトール中２．５ｍＭ）、２５ｍＬのキモトリプシン（１ｍＭ ＨＣｌ中５０ｍ
ｇ／ｍｌ）およびジメチルスルホキシド中の様々な濃度での１０ｍＬの試験化合
物を添加する。５ｍＬの基質（スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
パラ−ニトロアニリド、トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＭ ＬｉＣｌ中
５ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって、反応を開始させる。

【００８１】 時間に対する３９０ｎｍでの吸光度を、分光光度計を用いて９０秒間監視し、
そして速度定数を、時間データファイルに対する吸光度から測定する。

【００８２】 投与の経路 視覚消失を有効に治療するか、または視覚再生を促進するために、本発明の方
法に使用される化合物および医薬組成物は、標的とされる領域に容易に影響を及
ぼすに違いない。

【００８３】 これらの目的について、化合物が［皮膚に局所で］投与されるのが好ましい。

【００８４】 ［皮膚に対する局所使用については、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の
以下の： 鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチ
レン・ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水との混合物に懸濁ま
たは溶解させた化合物を含む適切な軟膏中で処方できる。一方、化合物を、例え
ば１つまたはそれ以上の以下の：鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソ
ルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチル
ドデカノール、ベンジルアルコールおよび水との混合物に懸濁または溶解させた
有効化合物を含む適切なローションまたはクリーム中に処方できる。］ 製薬業界で知られる投与の他の経路は、本発明にも意図される。

【００８５】 投与 約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇの桁の有効成分化合物での投与レベルが
、上記症状を治療する上で有用であり、好ましいレベルは、約０．１ｍｇから約
１，０００ｍｇである。任意の特定患者についての特定の用量レベルは、使用さ
れる特定化合物の活性；患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食事；投与
の回数；排出の速度；薬剤の組合せ；治療されるべき特定疾患の重篤度；および
投与の形態を含めた多様な因子によって変化する。特に、生体外投与−影響の結
果は、患者投与のための適切な用量で有用な指針を提供する。動物モデルでの研
究も助けになる。適切な用量レベルを決定するための考慮は、当業界でよく知ら
れている。

【００８６】 化合物を、視覚消失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を
促進するための他の剤と投与できる。このような他の剤の特定の用量レベルは、
先に規定される因子および薬剤組合せの効力に左右される。

【００８７】 以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示するもので、そしてここに
本発明を限定するものと解釈されるべきでない。全ての高分子の分子量は、平均
分子量である。全てのパーセンテージは、特に指示がない限り、最終送出システ
ムまたは製造された処方の重量パーセントに基づき、そして全ての総量は、１０
０重量％に等しい。

【００８８】 実施例 本発明の化合物は、樹立された化学的形質転換を利用する種々の合成配列によ
って、製造される。本発明の化合物の一般的経路は、模式図Ｉに記述される。Ｎ
−グリオキシプロリン誘導体は、模式図Ｉに示される通り、Ｌ−プロリンメチル
エステルを、塩化メチルオキサリルと反応させることによって製造され得る。生
じるオキサメートを、種々の炭素求核基と反応させて、本発明に使用される化合
物を得ることができる。

【００８９】模式図Ｉ

【化８】 実施例１（化合物１３７） （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキシレートの合成。

【００９０】 ａ．（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリ
ジンカルボキシレート 乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩（３．０８ｇ；１８
．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２
ｇ；３８．７４ｍｍｏｌ；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で
形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中の塩化メチルオキ
サリル（３．２０ｇ；２６．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。生じた混合液を
、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で
洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５
０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．５２ｇ（
８８％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミド
回転異性体の混合物；付与したトランス回転異性体についてのデータ。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．
６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計
）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。

【００９１】 ｂ．メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）
−２−ピロリジンカルボキシレートの合成 ３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２
−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３
５ｇ；１０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩
化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理し
た。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化
アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を
水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗残渣を
、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製し
て、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各
３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３
（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ
、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。

【００９２】 ｃ．（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−
ピロリジンカルボン酸（１３７）の合成 メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ Ｌｉ
ＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で
、そして一夜室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水
で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機抽出物をブライ
ンで洗浄し、そして濃縮して、１．７３ｇ（８７％）のスノーホワイトの固形物
を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ）：δ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（
ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、
１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。

【００９３】模式図ＩＩ

【化９】 実施例２ （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキサミド（化合物３４）の合成 イソブチルクロロホルメート（２０ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）を、攪拌しながら
−１０℃で、５０ｍＬ塩化メチレン中に（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３
，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（４．８９ｇ；２０ｍｍ
ｏｌ）（実施例１から）を含む溶液に添加した。５分後、アンモニアを、滴加し
た（２０ｍｍｏｌ、１０ｍＬの２Ｍエチルアルコール溶液）。反応液を、−１０
℃で３０分間攪拌した後、室温まで加温した。混合液を、水で希釈し、そして２
００ｍＬ塩化メチレンに抽出させた。有機層を、濃縮して、そしてさらにシリカ
ゲルで精製して、４．０ｇの生成物を白色固形物として得た（収量８１．８％）
。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．
２８（ｓ、６Ｈ、各々）；１．６３−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．９５−２．２
２（ｍ、３Ｈ）；２．４６（ｍ、１Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ、２Ｈ）；４
．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８）；５．５１−５．５３（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）；
６．８０（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。

【００９４】 実施例３ （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロ
リジンカルボニトリルの合成（化合物２９） ０℃で１０ｍＬアセトニトリル中に０．４６５ｍＬのＤＭＦ（６ｍｍｏｌ）を
含む溶液に、０．４８ｍＬ（５．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを添加した。白
色沈殿物がすぐに形成し、そしてガス排出によって達成された。完了した時、２
．５ｍＬアセトニトリル中の１．２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（１，２
−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミド（実
施例２から）の溶液を添加した。混合液が均質になったとき、０．９ｍＬ（１１
ｍｍｏｌ）ピリジンを添加した。５分後、混合液を水で希釈し、そして２００ｍ
Ｌ酢酸メチルに抽出させた。有機層を、濃縮して、そしてさらにシリカゲルで精
製して、０．３ｇの生成物を白色固形物として得た（収量７２％）。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ、３Ｈ
）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．８０（ｍ、２Ｈ）；２．０３−２．２３（ｍ、
４Ｈ）；３．５５（ｍ、２Ｈ）；４．７３（ｍ、１Ｈ）。

【００９５】 実施例４ （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロ
リジンテトラゾール（化合物３０）の合成 ３ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペ
ンチル）−２−ピロリジンカルボニトリル（２２２ｍｇ；１ｍｍｏｌ）（実施例
３から）、ＮａＮ_３（８１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（７０ｍｇ
、１．３ｍｍｏｌ）の混合液を、１６時間、１３０℃で攪拌した。混合液を濃縮
し、そしてシリカゲルによって精製して、２００ｍｇの生成物を、白色固形物と
して得た（収量７５．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（ｔ、
３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ、６Ｈ）；１．６８（ｍ、２Ｈ）；２．０５
−２．３６（ｍ、３Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．
７５（ｍ、１Ｈ）；５．４０（ｍ、１Ｈ）。

【００９６】 したがって、本発明が記述される場合、同じ方法が、多くの方法で変化される
ことは明らかである。このような変法は、本発明の概念および範囲から逸脱する
と考えられるべきではなく、そしてそのような修飾の全ては、以下の請求項の範
囲内に含まれることが意図される。

【００９７】 実施例５ ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキシペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１）の合成 メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロ
リジンカルボキシレート 乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリン・メチルエステル塩酸塩（３．０８ｇ；１
８．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９
２ｇ；３８．７４ｍｍｏｌ；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下
で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中の塩化メチルオ
キサリル（３．２０ｇ；２６．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。生じた混合液
を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を水で
洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５
０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．５２ｇ（
８８％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミド
回転異性体の混合物；付与したトランス回転異性体についてのデータ。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．
６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計
）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。

【００９８】 メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート ３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２
−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３
５ｇ；１０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩
化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理し
た。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化
アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を
水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗材料を
、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製し
て、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各
３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３
（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ
、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。

【００９９】 （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロ
リジンカルボン酸の合成 メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ Ｌｉ
ＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で
、そして一夜室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水
で希釈し、そして１００ｍｌの塩化メチレンに抽出させた。有機抽出物をブライ
ンで洗浄し、そして乾燥させて、１．７３ｇ（８７％）の透明感のある固形物を
得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
：ｄ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄ
ｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１
Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８．６、４．１）。

【０１００】 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１） 塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−
ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（６００ｍｇ；２．４９ｍｍｏ
ｌ）、３−フェニル−１−プロパノール（５０８ｍｇ；３．７３ｍｍｏｌ）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（８２２ｍｇ；３．９８ｍｍｏｌ）、カンファー
スルホン酸（１９０ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン
（１００ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素雰囲気下で一夜攪拌した。反
応混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして真空で濃縮し
、そして粗材料を、フラッシュカラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製
して、７２０ｍｇ（８０％）の実施例１を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）：ｄ ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；１．２３
（ｓ、３Ｈ）；１．７０（ｄｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、５Ｈ）；２．２２（ｍ
、１Ｈ）；２．６４（ｍ、２Ｈ）；３．４７（ｍ、２Ｈ）；４．１４（ｍ、２Ｈ
）；４．５１（ｄ、１Ｈ）；７．１６（ｍ、３Ｈ）；７．２６（ｍ、２Ｈ）。

【０１０１】 図１。ＧＰＩ１０４６は、網膜虚血に続く変性に対して網膜神経節細胞を保護
する。

【０１０２】 網膜細胞節細胞を、それらの外側膝状帯核にフルオロ金の両側注入によって成
体ラットで逆行して標識した。正常なラットの網膜での標識神経節細胞は、暗い
バックグランドに対して白い輪郭として現れる（図１Ａ）。完全な網膜虚血は、
眼内圧が動脈血圧を超えるまで各眼の網膜硝子体洞に正常な生理食塩水溶液を灌
流することによって生じた。虚血エピソードの２８日後、網膜神経節細胞の強力
な変性が、フルオロ金標識した細胞の密度での非常な減少によって立証された（
図１Ｂ）。虚血エピソードの１時間前にＧＰＩ１０４６（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下
）、および次の４日間１０ｍｇ／ｋｇ／日での投与で、大きな比率の傷つきやす
い神経節細胞集団の注目すべき保護を生じた（図１Ｃ）。

【０１０３】 図２。ＧＰＩ１０４６は、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を
防止する。

【０１０４】 同じ網膜虚血事例から得られる視神経の実験は、ＧＰＩ１０４６が、虚血変性
からの視神経要素の劇的な保護を生じることを示す。エポン埋設視神経切片のト
ルイジン青染色は、正常なラットの視神経でのミエリン鞘（白色円形）および視
神経軸索（黒色中心）の詳細が示される。１時間の網膜虚血エピソードの２８日
後に試験されたベヒクル処置事例から得られる視神経が、視神経軸索の密度が減
少されていること、および莫大な変性ミエリン形態（明るい白抜き円形）の外観
によって特徴づけられる。ＧＰＩ１０４６での処理は、視神経軸索の大半を変性
から保護し、そして変性するミエリン形態の密度も劇的に減少した。

【０１０５】 図３。ＧＰＩ１０４６は、視神経断端の後、網膜神経節細胞の死に対して中程
度の保護を供する。

【０１０６】 眼洞からの視神経５ｍｍの完全断端は、網膜神経節細胞のひどい変性を生じ、
それにより損傷の９０日後に正常な神経節細胞集団の＞８７％の消失が表される
（表１）。少量の予備のフルオロ金で予め標識された神経節細胞は、変性細胞の
残骸を消化し、そしてフルオロ金標識を摂取する小型膠細胞の集団の中でベヒク
ル処置事例（大型白色形態）で表される（図３Ａ）。１４日間のＧＰＩ１０４６
での処置は、横切の９０日後（表１）に生存した網膜神経節の密度において少量
であって、際立った増加を生じないが、しかし横切の最初の２８日間、ＧＰＩ１
０４６での処置は、傷つきやすい神経節細胞集団の１２．６％の中程度であるが
際立った保護を生じた（表１、図３Ｂ）。

【０１０７】 図４。ＧＰＩ１０４６処置期間は、横切の後、視神経軸索の変性の過程に明ら
かに影響を及ぼす。

【０１０８】 同じ事例から得られる視神経の近位断端での視神経軸索密度の実験は、ＧＰＩ
１０４６処置によって与えられるいっそう劇的な保護を表した。横切の９０日後
、いくつかの神経節細胞軸索が、視神経内に残り（図４Ｂ）、それにより正常な
集団のわずか５．６％が表した。軸索の消失は、網膜神経節細胞の死と、小型の
生存神経節細胞集団の〜７０％の網膜自身への軸索の退縮または「瀕死からの帰
還」との両方に反映する（表１）。視神経横切後の最初の１４日間のＧＰＩ１０
４６での処置は、視神経軸索の少ないがしかし際立った５．３％保護を生じた（
図４Ｄ、表１）が、しかし、２８日間の同じ用量のＧＰＩ１０４６での処置は、
予備の網膜神経節細胞の膨大な大半（８１．４％）についての視神経軸索の保護
を生じた（図４Ｃ、表１）。

【０１０９】 図５。ＧＰＩ１０４６処置は、神経節細胞体より視神経軸索で大きな影響を生
じる。

【０１１０】 この概要図は、図３の神経節細胞保護から得られるデータおよび視神経軸索保
護の高画質顕微鏡写真（図５ＡおよびＢ、上部パネル）を示す。ＧＰＩ１０４６
での２８日処置は、大型、および特に中程度および小型の内径の視神経軸索の密
度における明らかな増加を生じた（図５ＣおよびＤ、下部パネル）。

【０１１１】 図６。視神経断端後の２８日間のＧＰＩ１０４６処置は、近位の断端でのミエ
リン変性を防止する。

【０１１２】 ミエリン基本のタンパク質免疫組織化学は、正常な視神経でのミエリン化軸索
の束（より暗く標識される「アイランド」）を標識する（図６Ａ、上部左側）。
断端の９０日後、ミエリンの強力な変性は、ベヒクル処置事例で、束の組織化の
消失および膨大で濃密な変性ミエリン形態の外観によって特徴づけられることは
明らかである（図６Ｂ、上部右側）。視神経断端後の最初の１４日間のＧＰＩ１
０４６での処置は、ミエリン変性（図６Ｃ、上部左パネル）のパターンを変えず
、そしてミエリン密度において不明瞭な１．６％の定量的回復を生じた（表１）
。視神経横切後の最初の２８日を通してのＧＰＩ１０４６処置過程を延長するこ
とで、視神経の近位の断端でのミエリン基本のタンパク質についての束染色パタ
ーンの劇的な保存を生じ、そして変性ミエリン形態（図６Ｄ、下部右側パネル）
の密度を減少させ、それにより、ミエリン密度の’７０％の回復が示された（表
１）。

【０１１３】 図７。ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学は、オリゴ樹状神経膠（繊維状突起を有す
る大きな暗い細胞）、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞
、およびさらにいくつかの視神経軸索を標識する。

【０１１４】 図８。視神経断端後の２８日間のＧＰＩ１０４６処置は、遠位の断端でのミエ
リン変性を防止する。

【０１１５】 視神経の完全な横切は、遠位のセグメント（神経節細胞体から切断された軸索
断片）の変性、およびそれらのミエリン鞘の変性に至る。横切の９０日後（図８
Ｂ）、ミエリン基本のタンパク質の免疫組織化学は、束組織（正常な視神経に存
在する、図８Ａ）のほぼ総体的な消失、および膨大な密集した変性ミエリン形態
の存在を表す。定量では、断端遠位の断端の断面領域が、３１％まで収縮し、そ
しておよそ１／２のそのミエリンを消失することが表される（表１）。横切後の
最初の１４日間のＧＰＩ１０４６での処置は、遠位の断端の収縮に対して保護し
なかったが、しかし変性ミエリン形態の密度が、高いままであるにもかかわらず
、ミエリンの密度をわずかに増加した（図８Ｃ、表１）。最初の２８日を通して
のＧＰＩ１０４６処置は、ミエリン標識の束のパターンの劇的な保護を生じ、変
性ミエリン形態の密度を減少させ、切断神経の遠位の断端の断面の収縮を予防し
、そして正常レベルの〜９９％でミエリンレベルを維持した（図８Ｄ、表１）。

【０１１６】 図９。ストレプトゾトシンで誘導された糖尿病の発生の８週後始まるＧＰＩ１
０４６処置での２８日処置は、内および外網膜での新生血管形成の範囲を減少さ
せ、そして内核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）にある神経単位を変
性から保護した。

【０１１７】 クレシル紫で染色した正接の網膜切片標本のネガ像は、３つの毛様体層中の細
胞質を表す（図９Ａ）。ベヒクルのみを投与されたストレプトゾトシン処置動物
の網膜（図９Ｂ）は、ＯＮＬおよびＩＮＬからの細胞の消失、外側網状層（ＯＮ
ＬおよびＩＮＬの間の暗い領域）の厚みが減少したこと、およびＩＮＬ、ＯＰＬ
、ＯＮＬおよび光受容体層（ＰＲ、ＯＮＬ上の灰色のあいまいな領域）での網膜
血管（大きな黒い円形の輪郭）のサイズおよび密度における劇的な増加を示した
。ＧＰＩ１０４６処置は、ＰＲ、ＯＮＬ、ＯＰＬおよびＩＮＬでの新生血管形成
を減少させた（すなわち、血管の増殖を防止した）。ＧＰＩ１０４６は、ＯＮＬ
での神経単位の消失に対する保護をするように思われなかったが、ストレプトゾ
トシン／ベヒクルで処置した対照と比べてＩＮＬおよびＧＣＬの両方での神経単
位の消失を減少させるようであった。

【０１１８】 実施例６ 生体内の網膜神経節細胞および視神経軸索試験 網膜の神経節細胞および視神経軸索での変性減少または予防の範囲は、視神経
に対する機構的損傷を刺激する手術的な視神経断絶を利用して視覚消失モデルで
測定された。網膜神経節細胞の神経単位の保護および視神経軸索密度における数
種のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの効果は、１４日および２８日の
ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド処置と比較して実験的に測定された。
網膜神経節細胞および視神経軸索におけるニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガ
ンドでの処置の効果を相互に関連させた。

【０１１９】 手術手段 成体雄スプレーグドーリーのラット（３月齢、２２５−２５０グラム）を、ケ
タミン（８７ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）混合液で麻酔し
た。網膜の神経節細胞を、ＬＧＮｄ（βの後４．５ミリメーター、３．５ミリメ
ーター外側、硬膜下４．６ミリメーター）の錯体で蛍光性の逆に輸送されたマー
カー、フルオロ金（ＦＧ、生理食塩水中の０．５マイクロリットルの２．５％溶
液）の両側定位注入によって予備標識した。４日後、ＦＧ標識ラットは、眼窩の
４−５ミリメーター後の微細手術の両側の眼窩内視神経断面についての二次手術
を受けた。

【０１２０】 実験動物を、群当たり６匹のラット（１２の眼）の６つの実験群に分けた。１
つの群は、１４日間、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド（ＰＥＧヘヒク
ル（２０パーセントのプロピレングリコール、２０パーセントのエタノール、お
よび６０パーセントの生理食塩水）中皮下、１日当たりｋｇ当たり１０ミリグラ
ム）を受けた。第二の群は、２８日間、同じニューロイムノフィリンＦＫＢＰリ
ガンド用量を受けた。各処置群は、対応の偽／手術、およびベヒクルのみで対応
の１４または２８日投与を受ける断絶対照群を示した。

【０１２１】 全ての動物を、視神経断絶の９０日後に犠牲にし、そしてホルマリンを心膜に
灌流させた。全ての眼および視神経断端を取出した。視神経脈管構造が損傷を受
けるか、またはＦＧ標識が網膜に不在な症例は、その研究から排除した。

【０１２２】 網膜の神経節細胞の計数 網膜を眼から取り出し、そして全固定分析について準備した。各群について、
濃厚で集約的なＦＧ標識を示す５つの眼を、２０倍の対物レンズを用いて定量分
析のために選択した。デジタル画像が、中心網膜（視神経の頭に対して直径３−
４ミリメーター）中の５つのフィールドから得た。ＦＧで標識された大型（＞１
８μｍ）、中程度（１２−１６μｍ）および小型（＜１０μｍ）の神経節細胞お
よび微細膠は、症例当たり４００μｍフィールドまで５つの４００μｍ、群当た
り５例で計測した。

【０１２３】 視神経の実験 近位および遠位の視神経断端を、同定し、測定し、そして３０％ショ糖の生理
食塩水に移した。５つの神経の近位の断端を、遮断し、そしてチャックに固定し
、そして１０ミクロンの断片を低温槽上で切断し、組当たり１０個の内の１個の
断片を保存した。眼窩の１−２ｍｍ後の領域を含む断片を、ＲＴ９７ニューロフ
ィラメント免疫組織化学について反応させた。視神経軸索密度の分析を、６３倍
の油浸漬レンズ、デージ８１カメラ、およびシンプルイメージアナリシスプログ
ラムを用いて行った。ＲＴ９７陽性の視神経軸索は、神経当たり２００μｍフィ
ールドによって３つの２００μｍで計数した。神経の領域は、１０倍で各症例に
ついても測定した。

【０１２４】 表IおよびIIにグラフで描かれる通り、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガ
ンドでの処置の１４日の過程は、視神経断絶の２８日後に観察される網膜神経節
細胞の中程度の神経保護を供した。しかし、断絶後９０日まで、わずか５％の神
経節細胞集団は、生育可能なままであった。

【０１２５】 神経断絶の９０日後、視神経の近位の断端で残存する軸索の数は、ベヒクル単
独またはニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの１４日過程の処置を受け
る動物の群でおよそ半分の数の生存する神経節細胞が現れた。これらの結果は、
断絶神経節細胞の軸索の半分以上が、視神経頭部に沿って引っ込むこと、そして
視神経断絶後の最初の１４日の間のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを
用いた処置が、この引っ込みを阻止するのに十分でないことを示す。

【０１２６】 表ＩおよびＩＩにグラフで描かれる通り、２８日の過程の処置の間のニューロ
イムノフィリンＦＫＢＰリガンドを用いたさらに長期化した処置が、網膜の神経
節細胞の神経保護における中程度の増加を生じた。およそ１２％の傷つきやすい
網膜の神経節細胞集団を保護した。

【０１２７】

【表９】

【表１０】 同様の比率（〜５０％）の予備の視神経軸索密度も観察された。これらの結果
は、断絶の２８日後までのニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの処置の
期間を延長することが、網膜の神経節細胞の基本的に全体の生存集団について損
傷を受けた軸索の後退を完全に阻止するという驚くべき結果を示す。

【０１２８】 別の結果は、表ＩＩＩおよびＩＶに規定される。

【０１２９】

【表１１】

【表１２】 実施例７ 患者は、斑状変性に罹っている。上に確認される通りの誘導体単独、または１
つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医
薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、およ
び／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。

【０１３０】 実施例８ 患者は、緑内障に罹っており、それにより、視神経円板と神経線維に対する損
傷を結びつける。上に確認される通りの誘導体単独、または１つまたはそれ以上
のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者
に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再
生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。

【０１３１】 実施例９ 患者は、手術を必要とする白内障に罹っている。手術に続いて、上に確認され
る通りの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ
、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失におけ
る減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こ
ることが予想される。

【０１３２】 実施例１０ 患者は、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、または網膜動脈または静脈遮断に
関連する網膜血液供給の損傷または遮断に罹っている。上に確認される通りの誘
導体単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同
じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視
覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予
想される。

【０１３３】 実施例１１ 患者は、網膜剥離に罹っている。上に確認される通りの誘導体単独、または１
つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医
薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、およ
び／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。

【０１３４】 実施例１２ 患者は、硝子体または結膜に関連した炎症によって引き起こされる組織損傷に
罹っている。上に確認される通りの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のネ
オプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投
与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の
促進が、治療に続いて起こることが予想される。

【０１３５】 実施例１３ 患者は、慢性または急性の紫外線に対する照射によって引き起こされる光受容
体損傷に罹っている。上に確認される通りの誘導体単独、または１つまたはそれ
以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、
患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視
覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。

【０１３６】 実施例１４ 患者は、視神経炎に罹っている。上に確認される通りの誘導体単独、または１
つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医
薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、およ
び／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。

【０１３７】 実施例１５ 患者は、「ドライアイ」障害に関連した組織損傷に罹っている。上に確認され
る通りの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ
、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失におけ
る減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こ
ることが予想される。

【０１３８】 実施例１６ 視神経横切に続いて網膜神経節細胞の軸索を変性から保護する上で様々の一連
のイムノフィリンリガンドから得られるそれぞれの化合物の効力は、表Ｖに規定
される。

【０１３９】

【表１３】

【表１４】 実施例１７ ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６は、視神経横切に
続いて、網膜神経節細胞の生存を増強し、そして軸索の瀕死から帰還を阻止する
。

【０１４０】 哺乳類の視神経の横切は、短期間の不全型再生を生じるが、しかし軸化神経単
位の大半は死滅し、そして多くの残存する神経節細胞から得られる軸索は、視神
経頭部を越えてしだいに死滅する。本実施例は、視神経断絶に続くＧＰＩ−１０
４６の神経保護効果を試験するための設計された。

【０１４１】 成体雄スプレーグドーリーのラットにおける網膜の神経節細胞を、ＬＧＮｄで
のフルオロ金注入によって逆に標識し、そして４日後、視神経を、眼球の５ｍｍ
後で切断した。動物の群は、２８日間、ＧＰＩ−１０４６の１０ｍｇ／ｋｇ／日
皮下またはベヒクルのいずれかを受けた。全実験動物および対照を、切断の９０
日後に犠牲にした。

【０１４２】 ９０日までに、わずか〜１０％のＦＧ標識神経節細胞集団が生存したが、しか
しこれらの神経単位の半分未満が、ＲＴ９７ニューロフィラメントの免疫組織化
学で検出される通り、視神経頭部の後に伸びた軸索を維持した。ＧＰＩ−１０４
６処置は、中程度の細胞質の神経保護を生じ、それにより２５％の神経節細胞集
団が生き残り、そして切断神経の近位の断端での実質的に全ての保護神経単位の
軸索を保護した。これらの結果は、ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧ
ＰＩ−１０４６を用いた処置が、ＣＮＳ管に対する損傷に続く病原性過程におけ
る基本的改変を生じたことを示す。

【０１４３】 これらの結果は、小型分子ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−
１０４６が、培養中に軸索副産物、増強末梢神経再生、および部分的求心路遮断
の続くＣＮＳ内で生じる刺激を増強することも示す。

【０１４４】 実施例１８ ニューロイムノフィリンリガンドは、ストレプトゾトシン誘導糖尿病に関連し
た末梢感覚神経障害からの回復を促進する。

【０１４５】 末梢神経障害は、糖尿病患者の３０−４０％程度である２型糖尿病の一般的糖
尿病合併症である。神経成長因子（ＮＧＦ）のような神経栄養因子は、末梢神経
系（ＰＮＳ）の発達中および成人の神経単位の生存を促進することが知られてお
り、そして糖尿病性末梢神経障害のための処置とも評価された。小型分子ＧＰＩ
−１０４６のようなニューロイムノフィリンＦＫＢＰ−１２の選択的リガンドの
内のいくつかは、中枢および末梢神経系での修復および再生を促進することも示
されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４巻、２０
１９−２０２４頁、１９９７年）。

【０１４６】 この実施例で、ＧＰＩ−１０４６の強力な治療的効果を、ストレプトゾトシン
誘導糖尿病性ラットにおける感覚機能を改善するその能力について評価した。そ
の手段は、ストレプトゾトシン（６５ｍｇ／ｋｇ静脈内）の単回注射を付与され
た雄のウイスラーラットを用いることに関与する。血中ショ糖濃度は、最初の３
週間、毎週測定し、そして実験の最後の週に測定された。動物を、従来のホット
プレートおよび尾部振り装置試験手段を用いて感覚神経障害の徴候について毎週
評価した。６週後、ＧＰＩ−１０４６またはベヒクルのいずれかを用いた処置を
開始した。

【０１４７】 結果は、ホットプレートおよび尾部振り装置を用いた行動試験が、１０ｍｇ／
ｋｇ皮下でＧＰＩ−１０４６を用いて６週間処置した病巣動物での潜伏における
改善を示すことを実証した。結果は、ＧＰＩ−１０４６が、糖尿病性感覚神経障
害の行動的後遺症を好転すること、そして糖尿病性末梢神経傷害に罹っている患
者についてのある程度の解放を供し得ることも示した。

【０１４８】 モーリスの水迷路／加齢および記憶試験手段 老齢の齧歯類は、修飾Ｔ−迷路での二者選択の空間の区別、円形プラットホー
ム手法における空間の区別、能動的回避、放射状迷路手法、および水槽における
空間の誘導を含めた様々の行動手段における行動に際立った個別の差異を示す。

【０１４９】 これらの手法の全てにおいて、加齢のラットまたはマウスの比率は、膨大な大
半の若い対照動物と同様に働く一方で、他の動物は、若い動物に比べて記憶機能
における重症の損傷を示す。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒおよび同僚らは、空間誘導
に明らかな損傷を示すラットの比率が年齢にしたがって増加し、若い対照に対し
てモーリス・水迷路手法の空間取得における損傷を示す全ての１２月齢の８％、
１８月齢の４５％、２４月齢の５３％、および全ての３０月齢のラットの９０％
で増加することを示した（Ｆｉｓｃｈｅｒら、１９９１ｂ）。

【０１５０】 特に、加齢の間の齧歯類の空間学習および記憶減退は、多くの研究者らによっ
てヒト老人性痴呆の魅力的な相関関係のある動物モデルとして受け入れられてき
た。海馬におけるコリン作動性機能は、齧歯類における空間学習の構成要素とし
て集約的に研究され、そして減少する海馬のコリン作動性機能は、学習および記
憶損傷の発達と平行して注目された。さらに、ドーパミン作動性およびノルアド
レナリン作動性、セロトニン作動性およびグルタミン酸システムのような他の神
経伝達物質系は、空間学習に寄与し、そして加齢で減少することが示された。

【０１５１】 さらに、海馬の長期潜伏（ＬＴＰ）誘導、シータ周波数における減少、海馬場
所単位の実験依存性形成性の消失、および海馬タンパク質キナーゼＣにおける減
少の加齢関係の欠損についての報告は、単独の隠れた病理学が、齧歯類において
年齢関連の行動的損傷の原因として確認し得るこのはないという概念で貫かれて
いる。しかし、老齢の齧歯類における記憶機能を改善するために行われた種々の
実験的治療のアプローチ法は、コリン作動性仮説にある程度傾く傾向にあった。

【０１５２】 モーリスの水迷路は、実験動物における空間的記憶形成および維持を評価する
のに広く使用される。試験は、水槽に隠された回避プラットホームを配置するた
めに、空間的視覚形成を利用する動物の能力による。水槽自体が、出来る限り特
定の視覚特性を欠いており、したがって、それは、常に形状では円形であり、側
面は、平滑を保ち、そして均質で単調な色であり、そして水は、毒性のない水彩
色素または乳状分散で不透明にされていることが重要である。これは、動物が、
遠方の視覚的刺激の使用によってのみ、または実験者によって特に供される迷路
内の刺激を使用することによって、誘導することを確実にするものである。

【０１５３】 槽は、その動物を活発に泳がせるレベルまで満たされている。正常のマウスお
よびラットは、試験の水泳部分に酷く嫌って反応し、そしてそれからその動物が
、加熱した休息ケージに取除かれる回避プラットホームに登り、そして留まる。

【０１５４】 プラットホームが見ることができる（すなわち、表面より上）場合、槽に置か
れた動物は、プラットホームに戻り、それに登ることをすばやく学習する。見え
るプラットホームを有する試験は、実験動物が盲目でないことも確認し、そして
その作業を行うのに十分な動機および体力を示し、そしてそれは、老齢の齧歯類
に関する実験で重要であり得る。プラットホームが見えない（すなわち、表面の
直ぐ下に隠れている）場合、正常な動物は、試験槽中での方向について試験室で
の遠方の視覚的刺激を使用することを学習し、そして槽に置かれたときに、プラ
ットホームのおよその位置にすばやく戻り、プラットホームが発見されるまでそ
の領域で円を描く。

【０１５５】 動物の経路、速度、水泳時間を、後にコンピュータ分析のために天井のカメラ
で後を追う。いくつかの成功した試験の過程の間に、したがって、空間の学習は
、見えないプラットホームに回避するまで槽内での配置から泳いだ距離、または
経過時間の一片として定義され得る。

【０１５６】 その試験は、空間の記憶：ａ）１つの視覚的刺激を直接的に回避プラットホー
ムに繋げる動物の能力が、皮質の機能に左右される（すなわち、ボールが回避プ
ラットホームを越えて吊るされ、そして動物は、この刺激に従って、プラットホ
ームを見つけることを学習する）、刺激された作業の獲得；ｂ）遠方の視覚的刺
激の組合せに基づいて隠された回避プラットホームの配置を学習する動物の能力
が、海馬の機能に依存する（すなわち、動物が、戸および天井ランプで紙製櫓の
ディスペンサーを視覚的に整列することによって槽でにそれの位置を三角測量す
ることを学習する）、空間的作業の獲得；ｃ）皮質機能で優先的に依存する（す
なわち、動物は、数週間じゅうプラットホームの空間的配置を記憶しなければな
らない）首尾よく獲得した空間の作業の保留時間；ｄ）動物が、新たな空間的な
プラットホームの配置を再獲得しなければならない（すなわち、プラットホーム
を、水泳試験の間に新たな位置に動かし、そして動物が、それの先の研究攻略法
を放棄し、そして新たな方法を獲得なければならない）、海馬依存性の逆行作業
の内のいくつかの態様を評価するのに適合し得る。

【０１５７】 モーリスの水迷路手段のこれらの異なる修飾は、同じ組の実験動物に次から次
へと使用し、そしてそれらの空間的記憶性能および正常な加齢に伴うその低下の
完全な特徴付けとして付与され得る。さらに、このような一連の連続記憶試験は
、空間的記憶の獲得および保持に関連する特定の脳システムの機能的無欠性につ
いてある点で解明する（たとえば、海馬のコリン作動性病巣を有するラットは、
数週間前に獲得したプラットホームの位置を記憶し得るが、プラットホームが移
動された後に古いプラットホームの位置を保存する）。

【０１５８】 実施例１９ 老齢の齧歯類での空間的学習および記憶における長期ＧＰＩ−１０４６投与の
効果。

【０１５９】 この実施例は、老齢の齧歯類での空間的学習および記憶における全身に利用で
きるＦＫＢＰ−リガンドＧＰＩ−１０４６を用いた長期的処置の効果を示す。

【０１６０】 その手段は、４回試行／日、３−４日の見えるプラットホーム訓練フェーズの
間中よく知られ、そして従来のモーリス水迷路に慣れた３月齢（若い）および１
８−１９月齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｎ−Ｎｉａ（老齢）マウスを用いることに関
わる。連続の空間獲得試験は、以下の通りに行われた。全てのマウスに、５日間
、４回試行／日（ブロック）を付与した。最大水泳時間は、９０秒であった。老
齢のマウスは、ブロック４または５の獲得フェーズ間のそれらの行動が、「若い
」マウスの平均の上の＞１Ｓ．Ｄ．である場合「損傷を受けた老齢」に、そして
それらの行動が、「若い」マウスの平均の上の＜０．５Ｓ．Ｄ．である場合「損
傷を受けていない老齢」に割当てられた。その後、老齢の群は、実質的に類似の
「ＧＰＩ−１０４６」および「ベヒクル」群に分けられた。

【０１６１】 １０ｍｇ／ｋｇのＧＰＩ−１０４６を用いた毎日の処置は、獲得訓練の終わり
の３日後に開始され、そして保持試験じゅう継続した。保持試験は、獲得フェー
ズと同じ方法を用いた投与の３週後に始まった。水泳距離（ｃｍ）は、分析にお
ける因子としてグループおよびブロック（１−５）を含み、反復測定としてブロ
ックを処理する７×５ＡＮＯＶＡで分析された。

【０１６２】 結果は、計画の対照が、獲得フェーズの終わりに「若い」および「損傷を受け
た老齢−ベヒクルおよびＧＰＩ−１０４６」処置群の間の有為の差異があること
を表したことを示した。それぞれＦ_１．５８＝２６．７５、Ｐ＝０．０００１、
およびＦ_１．５８＝１７．７０、Ｐ＝０．０００１である。一方、２つの「損傷
を受けた老齢」群の間に有為な差異はなかった、Ｆ_１．５８＝０．６７、Ｐ＝０
．４２。しかし、保持試験の間に、「損傷を受けた老齢−ベヒクル」処置動物は
、「損傷を受けた老齢−ＧＰＩ−１０４６」および「若い」動物より明らかに乏
しくしか行動しなかった、それぞれ、Ｆ_１．６９＝８．１１、Ｐ＝０．００６、
およびＦ_１．６９＝２５．４５、Ｐ＝０．０００１。保持フェーズの間に「若い
」および「損傷を受けた老齢」−ＧＰＩ−１０４６処置群の間にもはやなんら実
質的に有為な差異はなかったＦ_１．６９＝３．０９、Ｐ＝０．０８。要約すると
、ＧＰＩ−１０４６を用いた全身処置は、年齢関連の空間的記憶の損傷を伴うマ
ウスの空間的記憶性能を明らかに増強した。

【０１６３】 したがって、本発明が記述される場合、同じ方法が、多くの方法で変化される
ことは明らかである。このような変法は、本発明の概念および範囲から逸脱する
と考えられるべきではなく、そしてそのような修飾の全ては、以下の請求項の範
囲内に含まれることが意図される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１のＡ、ＢおよびＣは、ＧＰＩ１０４６が、網膜虚血に続く変性に対する網
膜の神経節細胞を保護することを示す。

【図２】 図２は、ＧＰＩ１０４６が、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性
を防止することを示す。

【図３】 図３は、ＧＰＩ１０４６が、視神経横切の後、網膜神経節細胞死に対する中程
度の保護を提供することを示す。

【図４】 図４は、ＧＰＩ１０４６処置期間が、横切の後、視神経軸索の変性の過程に明
らかに影響を及ぼすことを示す。

【図５】 図５は、ＧＰＩ１０４６処置期間が、神経節細胞体より視神経軸索に大きな影
響を生じることを示す。

【図６】 図６は、視神経横切後２８日間のＧＰＩ１０４６処置が、近位断端でのミエリ
ン変性を防止することを示す。

【図７】 図７は、ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学が、希突起神経膠細胞（線維状突起を有
する大型の暗い細胞）、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細
胞、およびいくつかの視神経軸索を標識することを示す。

【図８】 図８は、視神経横切後２８日間のＧＰＩ１０４６処置が、遠位断端でのミエリ
ンの変性を防止することを示す。

【図９】 図９は、ストレプトゾトシン誘導糖尿病の発生の８週間後に始めるＧＰＩ１０
４６処置での２８日間処置が、内側および外側網膜での新生血管形成の範囲を減
少させ、そして外側核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）中の神経単位
を変性から保護することを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ザウアー、 ハンスヨルグ アメリカ合衆国 20901 メリーランド州 シルバー スプリング ローレイン ア ヴェニュー 10617 (72)発明者 ハミルトン、 グレゴリー エス． アメリカ合衆国 21228 メリーランド州 ケイトンズヴィル フレデリック ロー ド 6501 (72)発明者 シュタイナー、 ジョゼフ ピー． アメリカ合衆国 21048 メリーランド州 フィンクスバーグ ルイーズヴィル ロ ード 4150 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA33 ZB08 4C086 AA01 AA02 BC07 BC62 CB03 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZB08

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 動物に、Ｎ−複素環式環の２の炭素に付着したカルボン酸ま
   たはそのカルボン酸アイソスター部分を含有する有効量のＮ−複素環式環化合物
   を投与することを特徴とする、動物において視覚障害を治療するか、視覚を改善
   するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強する方法。
2. 【請求項２】 Ｎ−複素環式環化合物が、免疫抑制性または非免疫抑制性で
   ある請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 Ｎ−複素環式環化合物が、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに親和
   性を示す請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 ＦＫＢＰ型イムノフィリンが、ＦＫＢＰ−１２である請求項
   ３に記載の方法。
5. 【請求項５】 視覚障害が、視覚損傷；眼窩障害；涙器の障害；眼瞼の障害
   ；結膜の障害；角膜の障害；白内障；眼球血管膜の障害；網膜の障害；視神経ま
   たは視覚路の障害；遊離ラジカルで誘導される眼障害および疾病；免疫学的に依
   存した眼障害および疾病；眼の損傷；および眼疾病、眼障害または眼損傷の徴候
   および合併症から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 あらゆる眼科の障害、疾病、または損傷の不在下での動物に
   おける自然に発生する視覚を改善するためのものである請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 Ｎ−複素環式環化合物が、式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである； Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖
   アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環から構成される
   群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ_１−Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０ア
   ルケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである；および Ｒ_２は、カルボン酸またはカルボン酸アイソスターである） を示す化合物、または医薬上許容し得る塩、エステル、またはその溶媒和物であ
   る請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 Ｒ_２は、いずれかの化学的に安定な酸化状態にある任意の組
   合せのＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、またはＮを含有する炭素環または複素環であり、該環構
   造の原子の内のいずれかが、都合により、１つまたはそれ以上の位置でＲ^３に置
   換されており、Ｒ^３が、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニ
   ル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、ア
   リールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアル
   キル、スルフィドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６ 直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアル
   キニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、およびＣＯ_２Ｒ^４（式中
   、Ｒ^４は、水素またはＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルで
   ある）である請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 Ｒ_２が、以下の： 【化２】 から構成される群から選択され、該環構造Ｒ_２の原子が、１つまたはそれ以上の
   位置で、Ｒ^３に都合により置換されうり、 Ｒ^３が、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ
   、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル
   オキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィ
   ドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐
   鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリー
   ル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、およびＣＯ_２Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、水素
   またはＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）である請
   求項７に記載の方法。
10. 【請求項１０】 Ｒ_２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−
    ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項７に記載の方法。
11. 【請求項１１】 Ｎ−複素環式環化合物が、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオ
    キソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ヒドロキシメチル・ピロリジン；（２
    Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジン
    テトラゾール；（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル
    ）−２−ピロリジンカルボニトリル；（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，
    ３−ジメチルペンチル）−２−アミノカルボニルピペリジン；および表Ｉ、ＩＩ
    、およびＩＩＩの化合物１−２５、２７、２８、３１−３３、および３５−１３
    ６から構成される群から選択される請求項７に記載の方法。
12. 【請求項１２】 ａ）動物における視覚障害を治療するか、視覚を改善する
    か、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するためのＮ−複素環式カル
    ボン酸またはカルボン酸アイソスターの有効量；および ｂ）医薬上許容し得る担体 を含有することを特徴とする、動物において視覚障害を治療するか、視覚を改善
    するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するための医薬組成物。
13. 【請求項１３】 Ｎ−複素環式カルボン酸または化合物アイソスターが、免
    疫抑制性または非免疫抑制性である請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 Ｎ−複素環式環化合物が、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに親
    和性を示す請求項１２に記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 ＦＫＢＰ型イムノフィリンが、ＦＫＢＰ−１２である請求
    項１４に記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 視覚障害が、視覚損傷；眼窩障害；涙器の障害；眼瞼の障
    害；結膜の障害；角膜の障害；白内障；眼球血管膜の障害；網膜の障害；視神経
    または視覚路の障害；遊離ラジカルで誘導される眼障害および疾病；免疫学的に
    依存した眼障害および疾病；眼の損傷；および眼疾病、眼障害または眼損傷の徴
    候および合併症から構成される群から選択される請求項１２に記載の医薬組成物
    。
17. 【請求項１７】 あらゆる眼科の障害、疾病、または損傷の不在下での動物
    における自然に発生する視覚を改善するためのものである請求項１２に記載の医
    薬組成物。
18. 【請求項１８】 複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターが、式
    （Ｉ）： 【化３】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである； Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_９ 直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素
    環から構成される群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ_１−Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０ア
    ルケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである；および Ｒ_２は、カルボン酸またはカルボン酸アイソスターである； 該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、
    または複素環が、都合により、Ｒ^３から構成される群から選択される１つまたは
    それ以上の置換基で置換されており、ここで Ｒ^３が、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ
    、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル
    オキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィ
    ドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐
    鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリー
    ル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、およびＣＯ_２Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、水素
    またはＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである）である）
    を示す化合物、または医薬上許容し得る塩、エステル、またはその溶媒和物を包
    含する請求項１２に記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】 Ｒ_２が、いずれかの化学的に安定な酸化状態にある任意の
    組合せのＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、またはＮを含有する炭素環または複素環であり、該環
    構造の原子の内のいずれかが、都合により、１つまたはそれ以上の位置でＲ^３に
    置換されている請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】 Ｒ_２が、以下の： 【化４】 から構成される群から選択され、該環構造の原子が、１つまたはそれ以上の位置
    で、Ｒ^３に都合により置換され得る請求項１８に記載の医薬組成物。
21. 【請求項２１】 Ｒ_２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−
    ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨ
    ＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項１８に記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター化
    合物が、化合物１−１３８から構成される群から選択される請求項１８に記載の
    医薬組成物。