JP2002522493A

JP2002522493A - 視覚および記憶障害のためのピロリジン誘導体

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Publication number: JP2002522493A
Application number: JP2000564627A
Authority: JP
Inventors: ダグラスティー．ロス、; ハンスヨルグザウアー、; グレゴリーエス．ハミルトン、; ジョゼフピー．シュタイナー、
Original assignee: ジーピーアイニルホールディングスインコーポレイテッド
Priority date: 1998-08-14
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2002-07-23
Also published as: EP1107752A1; US6218423B1; MXPA01001644A; WO2000009124A1; AU5477799A; CA2340702A1; US20010034362A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ピロリジン誘導体を使用して、動物における視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、損傷を受けた記憶を治療するか、または記憶作用を増強するための医薬組成物および方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）１．発明の分野本発明は、視覚損失を治療し、視覚変性を防止し、そして低分子量の小型分子
誘導体を用いて視覚再生（「ネオプシス」）を促進する医薬組成物および方法に
関する。

【０００２】２．関連技術の説明視覚系は、眼、副眼器および視覚路から構成される。視覚系の機能不全は、永
久的または一過性の視覚機能障害、すなわち、眼の１つまたはそれ以上の機能に
おける正常からの逸脱に至る可能性がある。視覚機能障害は、様々な方法で現れ
、そして広範な視覚機能不全および撹乱が含まれる。制限なしに、これらの機能
不全および撹乱としては、視覚の部分的または総体的損失、近接および遠隔の対
象についての視覚的鋭さの修正の必要、視野の損失、複視（二重視）を伴わない
機能障害を受ける眼球の運動性、明暗に対する適合が制限されること、調節が減
少すること、変形視歪み、両眼視力が損失すること、調節の不全麻痺、虹彩麻痺
、内反、外反、流涙症、兎眼、および瘢痕が挙げられる。眼科医の机上資料、第
１６版、６：４７（１９８８年）参照。視覚系は、様々の眼科学上の障害、疾患
、損傷、および合併症によって有害に影響を及ぼされる可能性があり、制限なし
に、遺伝的障害、［非遺伝的障害］加齢または変性疾患に関連する障害；外部の
力から生じる眼、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する
障害；環境因子から生じる障害；広範な疾患から生じる障害；および上記の内の
いずれかの組合せが挙げられる。

【０００３】視覚系は、多数の構成要素から構成される複雑な系である。視覚機能障害には
、環境の厳密な特性によって、全視覚系、いずれか１つの構成要素、または構成
要素の任意の組み合わせが関与しうる。眼は、チン小帯に浮遊され、そして毛様
体によって焦点を合わされるレンズから構成される。毛様体は、後眼房を満たす
眼房水も分泌し、瞳孔から前眼房に通過し、その後シュレム管を介して一次的に
還流する。虹彩は、その中心開口部である瞳孔のサイズを調整することによって
眼に入る光の量を調節する。視覚像は、網膜上に焦点を合わされ、中心窩は、最
も鮮明な視覚の鋭さの網膜領域である。結膜は、眼瞼および眼球を結ぶ粘性膜で
あり、そして結膜縁で急に終わり、結膜のエッジは、結膜に重なる。角膜は、眼
の繊維性被覆物の透明な前房部分である。それは、光の反射では重要であり、そ
して結膜上皮と多くの点で異なる上皮で覆われている。

【０００４】網膜は、眼の最も内側の光感受性部分であり、２つの型の光受容体である、明
るい光で色視覚に起因する錐状体、および薄暗い光での視覚に必須であるが色を
認めない杆状体を含む。光が、錐状体、レンズ系および硝子体液を通過した後、
光は、内側から網膜に入る。つまり、光は、最終的に網膜の外側付近であって、
最外層の色素上皮層のすぐ内側に配置される光受容体の層に達する前に、神経節
細胞および神経繊維、内および外網状層、内および外核層、および内および外境
界膜を通過する。色素上皮層の細胞は、眼の外側に配置される液体および物質に
対する解剖学上の防壁として作用し、それにより「血液−網膜」防壁を形成し、
そして栄養、酸素、ビタミンＡのような機能的に有用な物質の源、および光受容
体細胞に対する分解産物の貧食作用を供する。色素と上皮および光受容体層との
間に解剖学上の関係はなく、それによりある種の病理学上の状況でその層の切離
しを許す。

【０００５】杆状体または錐状体が、光によって励起されるときに、シグナルは、網膜それ
自体にある連続的神経を介して視神経繊維に、そして最終的に小脳皮質に伝達さ
れる。杆状体および錐状体の両方は、光に曝されて分解し、そしてその過程で、
目から導入する神経線維を励起する分子を含む。杆状体にある分子は、ロドプシ
ンである。集約的にヨードプシンと称される杆状体にある３つの光感受性分子は
、ロドプシンのものとほんの僅かに異なる組成物を有し、それぞれ、赤、青また
は緑の光によって最大限に励起される。

【０００６】杆状体も錐状体もいずれも、強力な作用を生じない。むしろ、杆状体または錐
状体細胞の外側の光感受性セグメントで発生される光誘導膜過分極は、電気緊張
性伝導と称される工程である電圧自身の直接伝導によって、内側セグメントを介
して外側セグメントからシナプス体まで伝達される。シナプス体では、強力な膜
は、未知の伝達物質分子の放出を制御する。低い光では、杆状体および錐状体細
胞膜が脱分極され、そして伝達物質放出の速度は、最大である。光誘導高分極は
、伝達物質の分子の放出において際立った減少を引き起す。

【０００７】杆状体および錐状体細胞によって放出される伝達物質は、双極性神経および水
平細胞でシグナルを誘導する。これらの細胞の両方でのシグナルは、電気緊張性
伝導によっても伝達されるが、強力な作用によるものではない。

【０００８】杆状体双極性神経は、５０個の杆状体細胞と同程度に多くの細胞と接触する一
方で、小型および拡散双極性細胞は、１つまたは数個の錐状体細胞に接触する。
その接触している杆状体および錐状体が、光に曝されるときに、脱極性双極性細
胞が刺激される。伝達物質分子の放出は、脱分極する双極性細胞を阻害する。し
たがって、暗所では、杆状体および錐状体が、多量の伝達物質の分子を分泌して
いるときに、脱分極性双極性細胞が阻害される。明所では、杆状体および錐状体
から伝達物質の分子の放出における減少は、双極性細胞の阻害を減じ、それによ
り励起させる。この手段で、陽性および陰性のシグナルの両方は、異なる双極性
細胞を介して、杆状体および錐状体から、無軸索および神経節細胞に伝達されう
る。

【０００９】それらの名称が示唆するとおり、水平細胞は、それらが杆状体、錐状体、他の
水平細胞または細胞型の組合せと連接しうる網膜で水平に投影する。光受容体信
号の収束におけるある程度の機構は、仮定されているが、水平細胞の機能は、不
明確である。

【００１０】全ての型の双極性細胞は、２つの一次型のものである神経節細胞に接触する。
Ａ型神経節細胞は、杆状体双極性細胞に優先的に接触する一方で、Ｂ型神経節細
胞は、小型および拡散双極性細胞と優先的に接触する。Ａ型神経節細胞は、対照
、光の強度、および運動の率に敏感であるようである一方で、Ｂ型神経節細胞は
、色彩視覚および視覚の鋭さにいっそう関与しているようである。

【００１１】水平細胞のように、無軸索細胞は、数種から多くの他の細胞、この場合には双
極性細胞、神経節細胞、および他の無軸索細胞に水平に連接する。無軸索細胞の
機能も不明である。

【００１２】神経節細胞の軸索は、軸索がさらに視神経円板で収束する線維に収束し、それ
らが視神経として眼を出る、眼の神経線維層にシグナルを運ぶ。神経節細胞は、
潜在的作用の形態で、視神経線維を通してそれらのシグナルを脳に伝達する。こ
れらの細胞は、刺激されない場合でさえ、秒当たり約５の平均ベースライン速度
で、連続神経インパルスを伝達する。視覚シグナルを、神経細胞刺激のこのベー
スラインレベルにおく。それは、ベースライン速度より上に増加するインパルス
の数を示す励起シグナル、またはベースライン速度より下に減少するインパルス
の数を示す阻害シグナルのいずれかである。

【００１３】中枢神経系の一部として、眼は、ある程度の点で脳の伸長である。そうゆうも
のとして、それは、再生について制限された容量を示す。この制限された再生容
量は、さらに、視覚を改善し、視覚系の機能不全を解決し、および／または眼科
学上の障害を治療または予防する挑戦手段を複雑にする。網膜の光性損傷、網膜
の虚血誘導眼損傷、年齢関連の筋肉変性、遊離ラジカル誘導された眼疾患のよう
な眼の多くの障害、並びに莫大な他の障害は、全体的に治療できないと考えられ
ている。他の眼科学上の障害、例えば、生来の視覚損失を起す障害は、成功の程
度を変化させつつ眼科学装置および／または手術の使用によってのみ修正される
。

【００１４】免疫抑制剤ＦＫ５０６、ラパマイシン、およびシクロスポリンは、強力なＴ細
胞特異的免疫抑制剤としてよく知られており、そして自己免疫、移殖または移殖
片拒絶、炎症、アレルギー反応、他の自己免疫または免疫依存性疾患、および感
染性疾病に対して効果的である。シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン
、ブスピロン、スピペロン、および／またはそれらの誘導体の使用は、これらの
型のある種の眼科学上の障害を治療する上で効果的であることが開示された。い
くつかの眼科学上の障害または視覚の問題は、自己免疫および免疫学的依存した
活性に関連していることが知られている。したがって、免疫調節化合物は、それ
らの型の眼科学上の障害または眼科の問題を治療するための効力を示すことが予
想される。

【００１５】眼科学上の疾病の治療におけるＦＫ５０６、ラパマイシン、および関連の剤の
効果は、いくつかの米国特許（Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許番号第５，５３２，２
４８号；Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉら、米国特許番号第５，５１４，６８６号；Ｌｕｌ
ｙら、米国特許番号第５，４５７，１１１号；Ｒｕｓｓｏら、米国特許番号第５
，４４１，９３７号；Ｋｕｌｋａｒｎｉ、米国特許番号第５，３８７，５８９号
；Ａｓａｋｕｒａら、米国特許番号第５，３６８，８６５号；Ｇｏｕｌｅｔら、
米国特許番号第５，２５８，３８９号；Ａｒｍｉｓｔｅａｄら、米国特許番号第
５，１９２，７７３号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許番号第５，１８９，０４２号
；およびＦｅｈｒ、米国特許番号第５，０１１，８４４号）で開示される。これ
らの特許では、ＦＫ５０６またはラパマイシン関連化合物が主張され、そしてＦ
Ｋ５０６およびラパマイシンの既知免疫抑制性効果に関連して眼科学上の障害を
治療する上でのＦＫ５０６またはラパマイシン関連化合物の既知用途が開示され
ている。これらの特許で開示される化合物は、比較的大きい。さらに、引用され
た特許は、ＦＫ５０６およびラパマイシンの効力がよく知られている自己免疫ま
たは関連疾病、または免疫学的に依存した疾病を治療することに制限された免疫
調節化合物に関する。

【００１６】他の米国特許には、眼科学上の疾病（Ｓｈａｒｐｅら、米国特許番号第５，７
０３，０８８号；Ｓｈａｒｐｅら、米国特許番号第５，６９３，６４５号；Ｓｕ
ｌｌｉｖａｎ、米国特許番号第５，６８８，７６５号；Ｓｕｌｌｉｖａｎ、米国
特許番号第５，６２０，９２１号；Ｓｈａｒｐｅら、米国特許番号第５，５７４
，０４１号；Ｅｂｅｒｌｅ、米国特許番号第５，２８４，８２６号；Ｓｈａｒｐ
ｅら、米国特許番号第５，２４４，９０２号；Ｃｈｉｏｕら、米国特許番号第５
，１９８，４５４号および５，１９４，４３４号；およびＫａｓｗａｎ、米国特
許番号第４，８３９，３４２号）の治療に使用するためのシクロスポリン、スピ
ペロン、ブスピロン、それらの誘導体、および他の免疫抑制性化合物の用途が開
示されている。こられの特許も、自己免疫疾病を治療するのに有用な化合物に関
連し、そして眼の炎症および他の免疫学的に依存した眼科学上の疾病を治療する
上でシクロスポリン、スピペロン、ブスピロン、それらの誘導体および他の免疫
抑制性化合物の既知用途を引用する。

【００１７】先行技術に開示される免疫抑制性化合物は、定義により免疫系を抑制し、そし
て他の特性副作用も示す。したがって、非免疫抑制剤、小型分子化合物、および
組成物、および視覚を改善し、視覚損傷または視覚系の機能不全を防止、治療お
よび／または修復し；そして眼科学上の障害を防止し、治療し、および／または
解決する上で有用であるこのような化合物の使用のための方法の必要がある。

【００１８】傷の治癒（外傷または手術からのいずれか）を許すかまたは促進し；眼内圧（
しばしば緑内障から生じる）を制御し；網膜神経に対する損傷または外傷、網膜
の神経節細胞に対する損傷または外傷、および斑状変性を含めた神経変性眼障害
を制御し；軸索副産物を刺激し；遊離ラジカルによって起される酸化的損傷を防
止または減少させ；そして損傷を受けた酸素および栄養供給を治療し、並びに血
流が低いことから生じる損傷を受けた排泄産物を除去するための使用法を開示す
る非免疫抑制性化合物について多数の特許もある。これらの非免疫抑制性物質は
、２つの一般的カテゴリー：タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、ホルモン、
および成長因子のような自然発生の分子；および合成分子の内の１つに入る。

【００１９】自然発生の非免疫抑制性分子の群の中で、数種のホルモン、成長因子、および
信号発生分子は、このような分子の自然発生量に対する補足としての用途につい
て、並びに特定分子が、成熟個体で自然に生じない特異的細胞を標的とすること
について特許されている。これらの特許では、一般に、眼の疾病の症状を減じる
か、または防止するか、または視覚損失の進行を抑えるかまたは逆行させるため
に使用する方法が主張される。

【００２０】特に、Ｌｏｕｉｓら、米国特許番号第５，７３６，５１６号および第５，６４
１，７４９号では、緑内障、または他の変性または外傷性の網膜疾病または損傷
から起される網膜神経（すなわち、光受容体）および網膜神経節細胞の変性を止
めるかまたは逆行させる神経膠セルライン由来の神経親和性因子（ＧＤＮＦ）の
用途が開示されている。Ｏ‘Ｂｒｉｅｎら、米国特許番号第５，７１４，４５９
号および第５，７００，９０９号では、軸索副産物を刺激し、そして髄鞘形成を
増加するための糖タンパク質、サポシン、およびその誘導体の用途が開示されて
いる。網膜神経の変性を止めるか、または逆行させるために、ＬａＶａｉｌらの
米国特許番号第５，６６７，９６８号では、脳由来の神経親和性因子、毛様体神
経親和性因子、ニューロトロフィン−３またはニューロトロフィン−４、酸性ま
たは塩基性線維芽細胞成長因子、インターロイキン、腫瘍壊死因子−α、インシ
ュリン様成長因子−２および他の成長因子を含めた種々の神経親和性タンパク質
の用途が開示されている。Ｗｏｎｇらの米国特許番号第５，６３２，９８４号で
は、出血を減少させ、そして新生血管形成を制限することによる、斑状変性の症
状を治療するためのインターフェロン、特にインターフェロンα−２ａの用途に
ついて開示されている。最後に、Ｗａｌｌａｃｅらの米国特許番号第５，４４１
，９３７号では、毛様体神経節および副交感神経の神経細胞の機能性を維持する
肺由来の神経親和性因子（ＮＴＦ）の用途が開示されている。

【００２１】特定のセルラインから由来する因子の主要な特徴は、特定のセルラインまたは
組織に対するそれらの局在性である。これらの分子を用いた全身性治療は、これ
らの分子をコードする遺伝子が不活性であるセルラインで、意図されず、そして
潜在的に危険な影響の実質的危機に陥る。同様に、ホルモンおよび成長因子は、
しばしば、多くのセルラインで多数の遺伝子を活性化する。さらに、これらの分
子の非局所用途は、不適切で、そして潜在的に危険な応答を刺激する実質的危機
に陥る。

【００２２】合成分子のカテゴリー内で、特許された化合物のほとんどは、免疫抑制性であ
り、そして上述のとおり、炎症、自己免疫、およびアレルギー反応での使用法が
開示される。数種の他のものは、非免疫抑制性であり、そして細胞変性を治療す
る能力が開示されており、そしていくつかの場合には、細胞再生を、最もしばし
ば、それらの抗酸化剤特性に関して促進する。

【００２３】特に、Ｔｓｏらの米国特許番号第５，５２７，５３３号では、遊離ラジカルの
存在から生じる光受容体損傷を防止または減少させるためのカロチノイド抗酸化
剤であるアスタキサンチンの用途が開示されている。同様に、Ｂａｂｃｏｃｋら
の米国特許番号第５，２５２，３１９号では、酸化的損傷に対する耐性を増加さ
せることによって、眼疾病および損傷を治療するための抗酸化剤アミノステロイ
ドの用途が開示されている。Ｆｒｅｅｍａｎの米国特許番号第５，４６８，７５
２号では、異常に増加した眼内圧を減少させる抗ウイルス性ホスホニルメトキシ
アルキルサイトシンの用途が開示されている。

【００２４】ＨａｍｉｌｔｏｎおよびＳｔｅｉｎｅｒは、米国特許番号第５，６１４，５４
７号で、イムノフィリンＦＫＢＰ１２に結合し、そして神経成長を刺激するが、
免疫抑制効果を欠く新規ピロリジンカルボキシレート化合物ことを開示する。予
想外に、これらの非免疫抑制剤化合物が、視覚での改善を促進し、そして眼科学
上の障害を解決することが知見された。けれども、それらの新規の小型分子構造
および非免疫抑制特性は、それらをＦＫ５０６および先行技術に見られる関連免
疫抑制化合物から分化させる。

【００２５】さらに、これらの化合物を、それらの新規小型分子構造およびそれらの一般的
な全身効果の欠如によって視覚障害を治療するのに使用される非免疫抑制化合物
から分化させうる。自然発生するホルモン、成長因子、サイトカイン、および信
号発生分子は、一般に、多機能性であり、そして分化セルラインで多くの遺伝子
を活性化する。本発明の化合物は、活性化せず、それにより全身用途の予想外で
、そして潜在的に危険な副作用を回避する。同様に、本発明の化合物も、セルラ
イン特異的分子を他のセルラインに導入する潜在的な予想外の副作用を回避する
のは、それらが自然に生じないことであった。

【００２６】（発明の要約）本発明は、有効量のピロリジン誘導体を動物に投与することを特徴とする、動
物において視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、
または記憶作用を増強する方法に関する。

【００２７】本発明は、さらに、（ｉ）動物において、視覚障害を治療するか、視覚を改善
するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量のピ
ロリジン誘導体；および（ｉｉ）医薬上許容しうる担体を含むことを特徴とする医薬組成物に関する。

【００２８】（発明の詳細な説明）（定義）「眼」は、ヒトおよび他の動物における視覚の起因である解剖学的構造に該当
し、制限なしに、以下の解剖学的構造：レンズ、硝子体、毛様体、後眼房、前眼
房、瞳孔、角膜、虹彩、シュレム管、チン小帯、縁、結膜、コロイド、網膜、網
膜の中枢血管、視神経、黄斑および強膜を包含する。

【００２９】「ＧＰＩ１０４６」は、式

【化１９】で表される関連ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド３−（３−ピリジル）
−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル
）−２−ピロリジンカルボキシレートに該当する。

【００３０】「ＧＰＩ１２３４」は、式

【化２０】で表される関連ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドに該当する。

【００３１】「ＧＰＩ１３１２」は、式

【化２１】で表される関連ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドに該当する。

【００３２】「ＧＰＩ１３８９」は、式

【化２２】で表される関連ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドに該当する。

【００３３】「ＧＰＩ１５１１」は、式

【化２３】で表される関連ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドに該当する。

【００３４】「ＧＰＩ１５７２」は、式

【化２４】で表される関連ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドに該当する。

【００３５】「ＧＰＩ１６０５」は、式

【化２５】で表される関連ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドに該当する。

【００３６】「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物に該当する。「立体異性体」
は、原子が、空間で配列される方法でのみ異なる異性体である。「エナンチオマ
ー」は、互いに重ね合せ可能でない鏡掌像である一対の立体異性体である。「ジ
アステレオマー」は、互いに鏡掌像でない立体異性体である。「ラセミ混合物」
は、等量部の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物
」は、等量部でない個々のエナンチオマーまたは立体異性体を含む混合物である
。

【００３７】「記憶作用を増強する」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは
印象をそれによって記録、保持または回復する知能を改善または増大することに
該当する。

【００３８】「記憶損傷」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは印象の精神
的記録、保持または回復を減少させたことに該当する。記憶損傷は、短期および
長期の情報保持、空間関係、記憶（リハーサル）攻略法、および言葉の回復およ
び生成を示す施設に影響を及ぼしうる。記憶損傷の共通の原因は、年齢、重篤な
頭部の外傷、脳の酸素欠乏症または虚血、アルコール性栄養疾病、および薬剤中
毒である。記憶損傷の例としては、制限なしに、良性忘却、健忘症、およびコル
サコフの健忘精神病、痴呆および学習障害のような記憶欠乏が現れる任意の障害
が挙げられる。

【００３９】「ネオプシック因子」または「ネオプシックス」は、視覚損失を治療するか、
視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する上で有用な化合物に該当する
。

【００４０】「ネオプシス」は、視覚損失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視
覚再生を促進する過程に該当する。

【００４１】「眼科学上の」は、制限なしに、眼についてまたは関するあらゆるものに該当
し、そして制限なしに、「眼の」、「眼科の」、「眼科学上の」および他のこの
ような語句と相互変換的に使用される。

【００４２】「医薬上許容しうる塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の製薬学上の活
性を保有し、そして生物学的に、そうでなければ所望されないもののいずれでも
ない目的の化合物の塩、エステル、または溶媒和物に該当する。塩、エステル、
または溶媒和物は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸
、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、酪酸、クエン酸、樟脳酸、カンファスルホン酸
、シクロペンタンプロピオン酸、ジクルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘ
プタン酸、ヘキサン酸、塩化水素酸、塩化臭素酸、塩化ヨウ素酸、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ナフチレート、２−
ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、硫酸、チオシアン酸、トシレー
ト、およびウンデカノエートのような無機酸で形成できる。塩基性塩、エステル
、または溶媒和物としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のよ
うなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ希土類
金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコサミンのような有
機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸を有する塩
が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およ
び塩化ブチル、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物；ジメ
チル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；デシル
、ラウリル、ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化物およびヨウ化物のような
長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよび臭化フェネチルなどのようなアラルキルハロ
ゲン化物のような剤で４つに分けることができる。水または油溶性または分散性
生成物は、それにより得られる。

【００４３】「視覚変性を防止する」は、視覚に影響を及ぼす変性疾患を有すると新たに診
断されたか、または視覚に影響を及ぼす新たに変性疾患を発生する危険にある患
者における変性を防止する能力、そして視覚に影響を及ぼす変性疾患にすでに罹
っているか、またはその徴候を示す患者における視覚の別の変性を防止するため
の能力に該当する。

【００４４】「視覚再生を促進する」は、任意の眼科学上の障害、疾患または損傷の存在ま
たは不在のいずれかの下で、視覚を改善または増強する手段で、視覚系の１つま
たはそれ以上の構成要素を維持すること、誘導すること、刺激すること、回復を
促進すること、または再活性化することに該当する。

【００４５】「治療」は、（ｉ）疾患および／または症状が、その疾患および／または症状
に罹りやすくなりうるが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じるこ
とを防止する、（ｉｉ）疾患および／または症状を阻害する、すなわちその発生を抑えるか、
または（ｉｉｉ）疾患および／または症状を解放する、すなわちその疾患および／ま
たは症状の抑制を引き起すことに該当する。

【００４６】「視覚」は、像を加工する、ヒトまたは他の動物の能力に該当し、そして制限
なしに、「視力」、「見ること」、および他のこのような語句と相互交換的に使
用される。

【００４７】「視覚障害」は、視覚に影響を及ぼすかまたは関与する任意の障害に該当し、
そして制限なしに、視覚損傷、軌道障害、涙器の障害、眼瞼の障害、結膜の障害
、角膜の障害、白内障、眼球血管膜の障害、網膜の障害、視神経または視覚路の
障害、遊離ラジカル誘導眼障害および疾患、免疫学的に依存した眼障害および疾
患、眼の損傷、および眼疾患、眼障害または眼損傷の徴候および合併症が挙げら
れる。

【００４８】「視覚損傷」は、視覚での任意の機能不全に該当し、そして制限なしに、視覚
（例えば、両眼の、中央の、末梢の、暗順応の）、遠近の対象についての視力、
視野、眼の運動性、色の認知、明所および暗所に対する適合、順応、屈折、およ
びる涙液分泌における撹乱または減少が挙げられる。眼科医の机上資料（ＰＤＲ
）、第１６版、６：４７（１９８８年）参照。

【００４９】（本発明の方法）本発明は、動物に、有効量のピロリジン誘導体を投与することを特徴とする、
動物における視覚障害を治療する、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、
または記憶作用を増強する方法に関する。

【００５０】発明の方法は、それに制限されないが、視覚障害、疾患、損傷、および合併症
、遺伝的障害、加齢または変性視覚疾患に関連した障害；外部の力から生じる眼
、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する視覚障害；環境
因子から生じる視覚障害；広範な疾患から生じる視覚障害；および上記の内のい
ずれかの組合せを含めた種々の眼の障害を治療するために特に有用である。

【００５１】特に、本発明の組成物および方法は、視覚を改善するか、または制限されない
生来および一過性の視覚損傷を含めた視覚系の視覚（眼の）損傷または機能不全
を修正、治療または防止するために有用である。本発明は、眼科学上の疾患およ
び障害を防止および治療し、損傷を受け、傷ついた眼を治療し、そして像を見る
かまたは加工するための視覚欠乏、視覚消失または減少許容量を生じる疾患、障
害および損傷、そして同じものから生じる徴候および合併症を防止および治療す
るのにも有用である。本発明の組成物および方法によって治療または防止されう
る眼の疾患および障害は、上記疾患または障害の原因に関して制限されない。し
たがって、上記組成物および方法は、あらゆる他の影響と同様に、その疾患また
は障害が遺伝的または環境因子によって引き起されるかの場合に使用しうる。本
発明の組成物および方法は、特に、制限なしに眼の問題または視覚消失または以
下の全てに関連した欠乏：加齢、細胞または生理学上の変性、中枢神経系または
神経学上の障害、血管欠損、筋肉欠損、有害な環境条件または物質にされること
のために有用である。

【００５２】本発明の組成物および方法は、制限なしに、視覚損傷を修正、治療または改善
する上で特に有用である。程度を変化させる上での視覚損傷は、眼の１つまたは
それ以上の機能における正常から偏差の存在下で起こし、（１）離れておよび近
傍に目的物についての視力；（２）視野；および（３）複視なしの眼の運動性が
挙げられる。眼科医の机上資料（ＰＤＲ）、第１６版、６：４７（１９８８年）
参照。視覚は、３つ全ての調和した機能なしには不完全である。同上。

【００５３】上記組成物および使用の方法は、制限なしに、色の認知、明所および暗所に対
する適合、順応、変視症、および両眼視力が含まれる他の眼の機能を修正、治療
または改善する上でも有用である。上記組成物および使用の方法は、虹彩麻痺、
内反、外反、流涙症、兎眼、瘢痕、硝子体混濁、非反応性瞳孔、角膜または他の
媒体の光瘢痕撹乱、および眼窩の生来の変形を含めた眼の撹乱を治療、修正、ま
たは防止する上で特に有用である。

【００５４】本発明の組成物および使用の方法は、視覚を改善し、そして視覚消失を治療す
る上で非常に有用でもある。僅かな消失から完全な消失までの範囲にある視覚消
失は、上記組成物および使用の方法を用いて治療または予防しうる。視覚は、本
発明の組成物および使用の方法を用いて、眼の障害、疾患および損傷を治療する
ことによって改善される。しかし、組成物および使用の方法を用いた視覚におけ
る改善は、あまり制限されず、そしてこのような任意の障害、疾患または損傷の
不在下で生じうる。

【００５５】本発明の組成物および方法は、以下の制限されない例示の疾患および障害、お
よび徴候およびそこから生じる合併症の治療または予防にも有用である。

【００５６】視覚障害としては、それに制限されないが、以下の：遠近の対象物についての視力、視野および眼の運動性の低下のような、視覚損
傷；眼窩蜂巣炎、眼窩骨膜蜂巣炎、海綿静脈洞、および眼球突出（脱出）のような
眼窩障害；涙管閉鎖症、先天性涙管閉鎖症、および涙嚢炎（急性または慢性）のような涙
器の障害；瞼の浮腫、眼瞼炎、下垂症、ベル麻痺、眼瞼痙攣、麦粒腫（ものもらい）、外
麦粒腫、内麦粒腫（瞼板腺麦粒腫）、霰粒腫、内反（眼瞼の内転）、外反（眼瞼
の外転）、腫瘍（良性および悪性）、眼瞼黄板症、基底細胞癌、扁平上皮癌、瞼
板腺癌、および黒色腫のような眼瞼の障害；瞼裂斑、テリジェウム、および他の新生物、急性結膜炎、慢性結膜炎、成人淋
菌結膜炎、新生児結膜炎、トラコーマ（顆粒性結膜炎またはエジプト眼炎）、封
入体性結膜炎（封入体性膿漏眼またはプール結膜炎）、新生児封入体性結膜炎、
成人封入体性結膜炎、春季カタル、乾性角結膜炎（乾性角膜炎またはドライアイ
症候群）、上強膜炎、強膜炎、瘢痕性類天疱瘡（眼性の瘢痕性類天疱瘡または良
性粘膜類天疱瘡）および結膜下出血のような結膜の障害；表在性点状角膜炎、角膜潰瘍、無痛潰瘍、再発性角膜びらん、角膜上皮基底膜
ジストロフィー、角膜上皮細胞ジストロフィー、単純ヘルペス角膜炎（単純ヘル
ペス角結膜炎）、樹状角膜炎、円板状角膜炎、眼科帯状ヘルペス、フリクテン性
角結膜炎（フリクテン性または湿疹性結膜炎）、角膜実質炎（実質の角膜炎）、
辺縁潰瘍性角膜炎（周縁性表皮剥離または辺縁性リューマチ様潰瘍形成）、角膜
軟化症（乾性角膜炎）、乾燥眼、円錐角膜、水泡性角膜症のような角膜の障害；発達または先天性白内障、若年性または成人白内障、核白内障、後嚢下白内障
を含めた白内障；ブドウ膜炎（眼球血管膜または網膜の炎症）、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ
膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、プラニティ
ス部（ｐａｒｓｐｌａｎｉｔｉｓ）、トキソプラスマ症、サイトメガロウイル
ス（ＣＭＶ）、急性網膜壊死、トキソカラ症、バードショット脈絡膜炎、ヒスト
プラスマ症（推定眼ヒストプラスマ症候群）、ベーチェット症候群、交感性眼炎
、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイドーシス、細網肉腫、大細胞
型リンパ腫、梅毒、結核、若年性関節リウマチ、眼内炎、および脈絡膜の悪性黒
色腫のような眼球血管膜の障害；脈管網膜症（例えば、動脈硬化性網膜症および高血圧性網膜症）中心および分
岐網膜動脈閉塞、中心および分岐網膜静脈閉塞、糖尿病網膜症（例えば、増殖性
網膜症および非増殖性網膜症）、高齢者の黄斑変性（年齢関連の黄斑変性または
老人性黄斑変性）、新生血管黄斑変性、網膜剥離、色素性網膜炎、網膜の光性損
傷、網膜虚血誘導眼損傷、および緑内障（例えば、原発性緑内障、慢性解放隅角
緑内障、急性または慢性閉塞隅角先天性（乳児）緑内障、二次的緑内障、および
絶対緑内障）のような網膜の障害；乳頭浮腫（うっ血乳頭）、乳頭炎（視神経炎）、球後視神経炎、虚血性視神経
障害、中毒性弱視、視覚萎縮、高い視覚路病巣、眼の運動性の障害（例えば、第
三の脳神経麻痺、第四の脳神経麻痺、第六の脳神経麻痺、核間性眼筋麻痺、およ
び凝視麻痺）のような視神経または視覚路の障害；遊離ラジカル誘導される眼障害および疾患；およびグレーブス眼症、円錐角膜、上皮角膜ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、
モーレン潰瘍、強膜炎、およびサルコイドーシスのような免疫学的に依存した眼
障害および疾患が挙げられる（メルクマニュアル、１６版、２１７：２３６５−
２３９７（１９９２年）および眼の本、Ｃａｓｓｅｌ、ＢｉｌｌｉｇおよびＲａ
ｎｄａｌｌ、ザジョンズホプキンスユニバーシティープレス、（１９９８年）参
照）。

【００５７】本発明の組成物および方法は、以下の制限されない眼の損傷、および徴候およ
びそれから生じる合併症：結膜および角膜の異物損傷、角膜剥離、眼内異物損傷
、裂傷、瞼裂傷、挫傷、瞼挫傷（眼瞼皮下出血）、眼球に対する外傷、虹彩の裂
傷、白内障、偏位水晶体レンズ、緑内障、硝子体出血、眼窩床陥没、網膜出血ま
たは剥離、および眼球の破裂、前眼房出血（外傷性前房出血）、火傷、眼瞼火傷
、化学的火傷、角膜および結膜の化学的火傷、および紫外線火傷（日焼け）を治
療する上でも有用である。メルクマニュアル、１６版、２１７：２３６４−２３
６５（１９９２年）参照。

【００５８】本発明の組成物および方法は、以下の制限なしの例示の眼疾患の徴候および合
併症、眼障害または眼損傷を治療および／または予防する上でも有用である：角
膜下出血、硝子体出血、網膜出血、フローター、網膜剥離、光恐怖症、眼痛、視
野暗点（実性および虚性）、屈折の誤差、正視眼、非正視、遠視（遠視）、近視
（近視）、乱視、屈折不同症、不等像視症、老眼、出血、再発性出血、交感性眼
炎、炎症、腫張、眼の赤味、眼の刺激、角膜の潰瘍形成および瘢痕、虹彩毛様体
炎、眼球の穿孔、眼瞼変形、眼球突出、眼の運動性損傷、瞼腫張、結膜浮腫、部
分的または総体的失明を含む視覚の消失、視神経炎、熱、倦怠感、血栓性静脈炎
、海綿静脈洞血栓症、汎眼球炎、髄膜および脳の感染、乳頭浮腫、重症の大脳徴
候（頭痛、意識のレベルの減少、および痙攣）、脳神経麻痺、流涙症（慢性また
は持続性流涙）、粘液または膿のおびただしい還流、小胞性結膜下過形成、角膜
血管形成、結膜、角膜および瞼の瘢痕形成、パンヌス、前房蓄膿、兎眼、小フリ
クテン、ルベオーシス虹彩炎、両耳側半盲、および同側性半盲。メルクマニュア
ル、１６版、２１７：２３６２−２３６３（１９９２年）参照。

【００５９】ピロリジン誘導体を、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を
治療するか、または記憶作用を増強する上で有用な１つまたはそれ以上の因子（
類）の有効量と組合せて投与しうる。

【００６０】好ましい実施形態では、ピロリジン誘導体と組合せられるべき因子（類）は、
自己免疫、炎症および免疫学的に依存した障害を治療するための免疫抑制剤；外
傷または手術から生じる創傷を治療するための創傷治癒剤；異常に上昇した眼内
圧を治療するための抗緑内障薬；神経変性障害を治療するか、または軸索副産物
を刺激するための神経栄養性因子および成長因子；斑状変性を治療するために出
血または新生血管形成を制限するか、または予防する上で有効な化合物；および
眼組織に対する酸化的損傷を治療するための抗酸化剤から構成される群から選択
される。

【００６１】本発明の医薬組成物本発明は、（ｉ）動物において、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、
記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量のピロリジン
誘導体；および（ｉｉ）医薬上許容しうる担体を含むことを特徴とする医薬組成物にも関する。

【００６２】視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記
憶作用を増強するために有用な１つまたはそれ以上の因子（類）の有効量と組合
せて、ピロリジン誘導体を、投与することができる。

【００６３】ピロリジン誘導体本発明の方法および医薬組成物で使用されるピロリジン誘導体は、ＦＫＢＰ１
２のようなＦＫＢＰ型イムノフィリンについての親和性を有する低分子量の小型
分子の化合物である。ピロリジン誘導体が、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに結合す
る場合、プロリル−ペプチジルシス−トランス異性体活性、またはロタマーゼ、
結合タンパク質の活性を阻害することが分かった。予想外に、これらの化合物は
、成功裏に視覚焼失を治療し、視覚再生を促進することも分かった。その化合物
は、すべての際立った免疫抑制活性を欠く。

【００６４】有用な化合物の例は、以下に規定される。

【００６５】式Ｉピロリジン誘導体は、式Ｉ

【化２６】（式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖
アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、または
Ａｒ_１であり、ここで該Ｒ_１は、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニ
ル、ヒドロキシ、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまた
はそれ以上の置換基で置換される；Ａｒ_１およびＡｒ_２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−
インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に
選択され、ここで、Ａｒ_１は、未置換であるか、または水素、ハロ、ヒドロキシ
、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニ
ルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独
立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置換されている；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＨ_２である；Ｙは、Ｏ、ＮＲ_２、であり、ここでＲ_２は、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルで
ある；およびＺは、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分
岐鎖アルケニルであり、ここで該Ｚは、Ａｒ_１、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、お
よびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキ
ルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選
択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置換されている；またはＺは、断
片

【化２７】（式中、Ｒ_３は、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ_１で置
換されたＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルである；Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または
分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される
群から選択される；およびＲ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または
分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アル
ケニルから構成される群から選択される）である）で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
ありうる。

【００６６】式Ｉの好ましい実施形態では、ＺおよびＲ_１は、親油性である。

【００６７】式Ｉのさらに好ましい実施形態では、化合物は、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ
メチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ
ート；３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニ
ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキシレート；３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−
ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ
）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ
ルボキシレート；３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ
ート；３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニ
ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキシレート；３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，
３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
；（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ
チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−
１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボ
キシレート；（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシ
レート；（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エ
ニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピ
ロリジンカルボキシレート；（１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリ
ジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロ
ヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロ
ヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−
フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−
チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−
チアゾリル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニ
ル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；１，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−ロイシンエチルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−イソロイシンエチルエステル；および医薬上許容しうる塩、エステル、およびその溶媒和物から構成される群から選
択される。

【００６８】式ＩＩピロリジン誘導体は、式ＩＩ

【化２８】（式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖
アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、または
Ａｒ_１であり、ここで該Ｒ_１は、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニ
ル、ヒドロキシ、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまた
はそれ以上の置換基で置換される；Ａｒ_１およびＡｒ_２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−
インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に
選択され、ここで上記Ａｒ_１は、未置換であるか、または水素、ハロ、ヒドロキ
シ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２ −Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケ
ニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から
独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置換されている；Ｚは、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分
岐鎖アルケニルであり、ここで該Ｚは、Ａｒ_１、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、お
よびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキ
ルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選
択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置換されている；またはＺは、断
片

【化２９】（式中、Ｒ_３は、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ_１で置
換されたＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルである；Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または
分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される
群から選択される；およびＲ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または
分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アル
ケニルから構成される群から選択される）である）で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
もありうる。

【００６９】式ＩＩの好ましい実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキ
ル、２−シクロヘキシル、４−シクロヘキシル、２−フラニル、２−チエニル、
２−チアゾリル、および４−ヒドロキシブチルから構成される群から選択される
。

【００７０】式ＩＩの別の好ましい実施形態では、ＺおよびＲ_１は、親油性である。

【００７１】式ＩＩＩピロリジン誘導体は、式ＩＩＩ

【化３０】（式中、Ｚ’は、断片

【化３１】（式中、Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたは未置換Ａｒ_１であり、こ
こでアルキルは、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ _１で置換されている；、Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または
分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される
群から選択される；Ｒ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または
分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アル
ケニルから構成される群から選択される；およびＡｒ_１は、式ＩＩで定義されるとおりである）である）で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和
物でもありうる。

【００７２】式ＩＩＩの好ましい実施形態では、Ｚ’は、親油性である。

【００７３】式ＩＶさらに、ピロリジン誘導体は、式ＩＶ

【化３２】（式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖
アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＡｒ_１であり、ここで該アルキル
またはアルケニルは、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは
Ａｒ_２で置換される；Ａｒ_１およびＡｒ_２は、２−フリル、２−チエニル、およびフェニルから構成
される群から独立に選択される；Ｘは、酸素および硫黄から構成される群から選択される；Ｙは、酸素である；Ｚは、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分
岐鎖アルケニルであり、ここで該Ｚは、２−フリル、２−チエニル、、Ｃ_３−Ｃ _６シクロアルキル、ピリジル、およびフェニルから構成される群から独立に選択
される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置換され、そして各々、水素および
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以
上の置換基（類）を有する）で表される化合物でありうる。

【００７４】式ＩＶの好ましい実施形態では、ＺおよびＲ_１が、親油性である。

【００７５】式ＩＶの別の好ましい実施形態では、化合物が、３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３
−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２
Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン
カルボキシレート；２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３
，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレー
ト；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２
−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１
，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエ
チル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル
−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−
１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−チエニル］グリ
オキシル）ピロリジンカルボキシレート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシ
ル−２−ピロリジンカルボキシレート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキ
シル−２−ピロリジンカルボキシレート；および医薬上許容しうる塩、エステル、およびその溶媒和物から構成される群から選
択される。

【００７６】式ＩＶのさらに好ましい実施形態では、化合物は、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエ
チル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；および医薬上許容しうる塩、エステル、およびその溶媒和物から構成される群から選
択される。

【００７７】式ＩＶの最も好ましい実施形態では、化合物は、３−（３−ピリジル）−１−
プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート、または医薬上許容しうる塩、エステル、または
その溶媒和物である。

【００７８】式Ｖさらに、ピロリジン誘導体は、式Ｖ

【化３３】（式中、Ｖは、Ｃ、Ｎ、またはＳである；ＡおよびＢは、それらがそれぞれ付着されるＶおよび炭素原子と一緒になって
、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲから構成される群
から選択される１つまたはそれ以上の異種原子（類）を含む５−７員飽和または
不飽和複素環式環を形成する；Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡ
ｒ_１のいずれかである；ここでＲは、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキ
ル、カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ _１ −Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオ
キシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノ
、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ_２から構成される群から独
立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置換されているかのいずれ
かである；Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖
アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニルまたはＡ
ｒ_１であり、ここで該Ｒ_１は、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ _２ −Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル
、ヒドロキシ、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまたは
それ以上の置換基で置換される；Ａｒ_１およびＡｒ_２は、独立に脂肪族または芳香族の単環、二環または三環の
炭素または複素環式環である；ここで環は、未置換であるか、または１つまたは
それ以上の置換基で置換され、ここで個々の環サイズは、５−８員である；ここ
で該複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから構成される群から独立に選択される１
−６個の異種原子（類）を含む；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＨ_２である；Ｙは、Ｏ、ＮＲ_２であり、ここでＲ_２は、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであ
る；およびＺは、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分
岐鎖アルケニルであり、ここで該Ｚは、Ａｒ_１、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、お
よびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキ
ルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選
択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置換されている；またはＺは、断
片

【化３４】（式中、Ｒ_３は、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ_１で置
換されたＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルである；Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または
分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される
群から選択される；およびＲ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または
分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アル
ケニルから構成される群から選択される）である）で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
ありうる。

【００７９】式Ｉ−Ｖで表される化合物の全ては、不斉中心を保持し、そしてそれゆえ、立
体異性体の混合物として、または個々のＲ−およびＳ−立体異性体として生成す
ることができる。個々の立体異性体は、光に活性な出発物質を使用することによ
って、合成のいくつかの適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を解
離することによって、または式Ｉ−Ｖで表される化合物を解離することによって
得ることができる。式Ｉ−Ｖで表される化合物は、個々の立体異性体、並びに立
体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ）を包含することが分かる。好ましく
は、Ｓ−立体異性体は、本発明の医薬組成物および方法に使用される。

【００８０】ピロリジン誘導体の合成式ＩからＶの化合物は、確立された化学的形質転換を利用する種々の合成配列
によって製造しうる。本発明の化合物に対する一般的経路は、模式図Ｉによって
記述される。Ｎ−グリオキシルプロリン誘導体は、模式図Ｉに示されるとおり、
Ｌ−プロリンメチルエステルを塩化メチルオキサリルと反応させることによって
製造されうる。生じたオキサメートを、種々の炭素求核種と反応させて、中間体
化合物を得ることができる。その後、これらの中間体を様々のアルコール、アミ
ド、または保護アミノ酸残基と反応させて、本発明のプロピルエステルおよびア
ミドが得られる。

【００８１】

【化３５】置換アルコールは、有機合成の当業者に知られる多数の方法によって製造しう
る。模式図ＩＩに記述されるとおり、アルキルまたはアリールアルデヒドは、メ
チル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートと反応させることによって、
フェニルプロパノールに均質化させて、種々のトランス−シンナメートを供する
ことができる。これらの後者は、過剰の水素化アルミニウムリチウムと反応させ
るか、または続いて、触媒水素化による二重結合の還元、および適切な還元剤に
よる飽和エステルの還元によって飽和アルコールに還元されうる。代替的に、ト
ランス−シンナメートは、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用することによ
って（Ｅ）−アリル性アルコールに還元されうる。

【００８２】

【化３６】長鎖アルコールは、ベンジル性およびそれ以上のアルデヒドの均質化によって
製造されうる。代替的に、これらのアルデヒドは、対応のフェニル酢酸およびそ
れ以上の酸、およびフェネチルおよびそれ以上のアルコールの変換によって製造
されうる。

【００８３】ＦＫＢＰ１２についての親和性本発明の方法および医薬組成物に使用される化合物は、ＦＫ５０６結合タンパ
ク質、特にＦＫＢＰ１２に親和性を示す。ＦＫＢＰのプロリルペプチジルシス−
トランス異性体活性の阻害は、この親和性の指標として測定されうる。

【００８４】Ｋ_ｉ試験方法本発明の方法に使用される化合物および医薬組成物のペプチジル−プロリルイ
ソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害は、文献（Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｎａｔｕｒ
ｅ、３４１巻：７５８−７６０頁（１９８９年）；Ｈｏｌｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５巻：９９２３−９９３８頁）に記述される公知方法によ
って評価できる。これらの値は、見かけのＫ_ｉとして得られ、そして表Ａ中のそ
れぞれの化合物として表される。

【００８５】モデル基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロア
ニリド中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化を、キモトリプシン
結合アッセイで、分光光度計で監視し、それは、基質のトランス形態からパラ−
ニトロアニリドを放出する。別の異なる濃度の阻害剤によって引き起されるこの
反応の阻害を測定し、そしてデータを、阻害剤濃度の機能として第一の桁の速度
定数での変化として分析して、見かけのＫ_ｉ値を得る。

【００８６】プラスチック製キューベットに、９５０ｍＬの氷冷アッセイ用緩衝液（２５ｍ
ＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭＮａＣｌ）、１０ｍＬのＦＫＢＰ（
１０ｍＭトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭジチオス
レイトール中２．５ｍＭ）、２５ｍＬのキモトリプシン（１ｍＭＨＣｌ中５０
ｍｇ／ｍｌ）およびジメチルスルホキシド中様々な濃度での１０ｍＬの試験化合
物を添加する。５ｍＬの基質（スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
パラ−ニトロアニリド、トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＭＬｉＣｌ中
５ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって、反応を開始させる。

【００８７】時間に対する３９０ｎｍでの吸光度を、分光光度計を用いて９０秒間監視し、
そして速度定数を、時間データファイルに対する吸光度から測定する。

【００８８】インビトロ試験結果−式Ｉ−Ｖ表Ａ

【化３７】

【表１】

【表２】（投与の経路）視覚消失を有効に治療するか、または視覚再生を促進するために、本発明の方
法に使用される化合物および医薬組成物は、標的とされる領域を容易に影響を及
ぼすに違いない。

【００８９】製薬業界で知られる投与の他の経路は、本発明にも意図される。

【００９０】（投与）約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇの桁の有効成分化合物での投与レベルが
、上記症状を治療する上で有用であり、好ましいレベルは、約０．１ｍｇから約
１，０００ｍｇである。任意の特定患者についての特定の用量レベルは、使用さ
れる特定化合物の活性；患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食事；投与
の回数；排出の速度；薬剤の組合せ；治療されるべき特定疾患の重篤度；および
投与の形態を含めた多様な因子によって変化する。一般的に、インビトロ投与−
影響の結果は、患者投与のための適切な用量で有用な指針を提供する。動物モデ
ルでの研究も助けになる。適切な用量レベルを決定するための考慮は、当業界で
よく知られている。

【００９１】化合物を、視覚消失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を
促進するための他の剤と投与できる。このような他の剤の特定の用量レベルは、
先に規定される因子および薬剤組合せの効力に左右される。

【００９２】（実施例）以下の実施例は、本発明を示し、そしてそれに制限されることを意図しない。
特に指示がない限り、全ての含有率は、最終組成物の１００重量％に基づく。

【００９３】（実施例１）３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオ
キソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１）の合成メチル（２Ｓ）−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジン
カルボキシレート乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリン塩化メチルエステルヒドロ（３．０８ｇ；
１８．６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．
９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気
下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中の塩化メチル
オキサリル（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合
液を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、
水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中
の５０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．５２
ｇ（８８％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのア
ミドロタマーの混合物；付与したトランスロタマーについてのデータ。^１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ１．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３
．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総
計）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。

【００９４】メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−
ピロリジンカルボキシレート３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２
−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３
５ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩
化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理し
た。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化
アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を
水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗残渣を
、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製し
て、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、
各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２
３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄ
ｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。

【００９５】（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリ
ジンカルボン酸の合成メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１ＮＬｉ
ＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で
、そして一晩室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水
で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機抽出物をブライ
ンで洗浄し、そして乾燥させて、１．７３ｇ（８７％）の雪のように白い固形物
を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（
ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、
１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。

【００９６】３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオ
キソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１）塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−
ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（６００ｍｇ；２．４９ミリモ
ル）、３−フェニル−１−プロパノール（５０８ｍｇ；３．７３ミリモル）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（８２２ｍｇ；３．９８ミリモル）、カンファー
スルホン酸（１９０ｍｇ；０．８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン
（１００ｍｇ；０．８ミリモル）の混合液を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反
応混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして真空で濃縮し
、そして粗材料を、フラッシュカラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製
して、７２０ｍｇ（８０％）の実施例１を無色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；１．２３
（ｓ、３Ｈ）；１．７０（ｄｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、５Ｈ）；２．２２（ｍ
、１Ｈ）；２．６４（ｍ、２Ｈ）；３．４７（ｍ、２Ｈ）；４．１４（ｍ、２Ｈ
）；４．５１（ｄ、１Ｈ）；７．１６（ｍ、３Ｈ）；７．２６（ｍ、２Ｈ）。

【００９７】（実施例２）実施例１の方法を利用して、以下の例示の化合物を製造した。

【００９８】化合物２：３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ
ート、８０％。^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８６（ｔ
、３Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．５４−２．１０
（ｍ、５Ｈ）；２．１０−２．３７（ｍ、１Ｈ）；３．５２−３．５５（ｍ、２
Ｈ）；４．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８、８．９）；４．７８−４．８３（ｍ
、２Ｈ）；６．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９）；７
．１３−７．５０（ｍ、５Ｈ）。

【００９９】化合物３：３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）
−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カ
ルボキシレート、６１％。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８４（ｔ、３
Ｈ）；１．１５（ｓ、３Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．７１（ｄｍ、２Ｈ）
；１．９８（ｍ、５Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．６３（ｍ、２Ｈ）；３．
５１（ｔ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；４．１４（
ｍ、２Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；６．３６（ｓ、２Ｈ）。

【０１００】化合物４：３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ
）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−
２−ピロリジン−カルボキシレート、６６％。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ
０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．
５０−２．１１（ｍ、５Ｈ）；２．１１−２．４０（ｍ、１Ｈ）；３．５５（ｍ
、２Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．８８（ｓ、６Ｈ）；４．５６（ｄｄ、１
Ｈ）；４．８１（ｍ、２Ｈ）；６．２２（ｍ、１Ｈ）；６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１６）；６．６３（ｓ、２Ｈ）。

【０１０１】化合物５：３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）
−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カ
ルボキシレート、８２％。^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ０
．８６（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．６０
−２．１０（ｍ、５Ｈ）；３．３６−３．７９（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝３．８、８．６）；４．６１−４．８９（ｍ、２Ｈ）；５．９６（ｓ
、２Ｈ）；６．１０（ｍ、１Ｈ）；６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、１５．
８）；６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０）；６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３
、８．０）；６．９３（ｓ、１Ｈ）。

【０１０２】化合物６：３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ
）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−
２−ピロリジンカルボキシレート、８２％。^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ_３）：ｄ０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３
Ｈ）；１．６０−２．１０（ｍ、５Ｈ）；２．１０−２．３９（ｍ、１Ｈ）；３
．３６−３．７９（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８、８．６）
；４．６１−４．８９（ｍ、２Ｈ）；５．９６（ｓ、２Ｈ）；６．１０（ｍ、１
Ｈ）；６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、１５．８）；６．７５（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．０）；６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３、８．０）；６．９３（ｓ、
１Ｈ）。

【０１０３】化合物８：３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１
−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキ
シレート、９２％。^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８６（
ｔ、３Ｈ）；１．１３−１．４０（ｍ＋２一重線、９Ｈ総計）；１．５０−１．
８７（ｍ、８Ｈ）；１．８７−２．４４（ｍ、６Ｈ）；３．３４−３．８２（ｍ
、２Ｈ）；４．４０−４．７６（ｍ、３Ｈ）；５．３５−５．６０（ｍ、１Ｈ）
；５．６０−５．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５、１６）。

【０１０４】化合物９：（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，
３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
、９０％。^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８５（ｔ、３Ｈ
）；１．２０（ｓ、３Ｈ）；１．２３（ｓ、３Ｈ）；１．４９−２．３９（ｍ、
７Ｈ）；２．４６−２．８６（ｍ、２Ｈ）；３．２５−３．８０（ｍ、２Ｈ）；
４．４２−４．８２（ｍ、１Ｈ）；５．８２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、６．７
）；７．０５−７．２１（ｍ、３Ｈ）；７．２１−７．４６（ｍ、７Ｈ）。

【０１０５】化合物１０：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−
２−［２−フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ１．６６−２．４１（ｍ、６Ｈ）
；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．７５（ｍ、２Ｈ）；４．２１（ｍ、
２Ｈ）；４．６１（ｍ、１Ｈ）；６．５８（ｍ、１Ｈ）；７．１６−７．２９（
ｍ、５Ｈ）；７．７３（ｍ、２Ｈ）。

【０１０６】化合物１１：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−
２−［２−チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、８１％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ１．８８−２．４１（ｍ、６Ｈ）
；２．７２（ｄｍ、２Ｈ）；３．７２（ｍ、２Ｈ）；４．０５（ｍ、１Ｈ）；４
．２２（ｍ、１Ｈ）；４．６４（ｍ、１Ｈ）；７．１３−７．２９（ｍ、６Ｈ）
；７．７５（ｄｍ、１Ｈ）；８．０５（ｍ、１Ｈ）。

【０１０７】化合物１３：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−
２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。^１ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ１．９７−２．３２（ｍ、６Ｈ）；２．７
４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．５７（ｍ、２Ｈ）；４．２４（ｍ、２Ｈ）；
４．６７（ｍ、１Ｈ）；６．９５−７．２８（ｍ、５Ｈ）；７．５１−７．６４
（ｍ、３Ｈ）；８．０３−８．０９（ｍ、２Ｈ）。

【０１０８】化合物１４：３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１
−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボ
キシレート、９９％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８７
（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．６９（ｍ、
２Ｈ）；１．９６（ｍ、５Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．６８（ｍ、２Ｈ）
；３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；４．
１７（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｄ、１Ｈ）；６．７２（ｍ、３Ｈ）。

【０１０９】化合物１５：３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−
エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−
ピロリジン−カルボキシレート、９９％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ_３）：ｄ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ
）；１．６７（ｍ、２Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｍ、２Ｈ）；２
．２６（ｍ、１Ｈ）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．８０
（ｓ、３Ｈ）；４．５４（ｍ、１Ｈ）；４．８１（ｍ、２Ｈ）；６．２９（ｄｔ
、１Ｈ、Ｊ＝１５．９）；６．９８（ｓ、１Ｈ）。

【０１１０】化合物１６：２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）
−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カ
ルボキシレート、９７％。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．
８４（ｔ、３Ｈ）；１．１５（ｓ、３Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．７１（
ｄｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、５Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．６３（ｍ、
２Ｈ）；３．５１（ｔ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）
；４．１４（ｍ、２Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；６．３６（ｓ２Ｈ）。

【０１１１】化合物１７：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ
メチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８０
％。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ０．８５（ｔ、３Ｈ）；１
．２３、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．６３−１．８９（ｍ、２Ｈ）；１．９０
−２．３０（ｍ、４Ｈ）；２．３０−２．５０（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｔ、２
Ｈ）；３．５３（ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｍ、１Ｈ）；
７．２２（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｄｄ、１Ｈ）；８．４５。

【０１１２】化合物１８：３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ
メチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８８
％。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１
．２２、１．２７（ｓ、各３Ｈ）；１．６８−２．３２（ｍ、８Ｈ）；２．８８
（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；４．２０（ｍ、２Ｈ）；４
．５１（ｍ、１Ｈ）；７．０９−７．１９（ｍ、２Ｈ）；７．５９（ｍ、１Ｈ）
；８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９）。

【０１１３】化合物１９：３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ
メチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９１
％。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ６．９２−６．８０（ｍ、
４Ｈ）；６．２８（ｍ、１Ｈ）；５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７）；４．１２
（ｍ、１Ｈ）；４．０８（ｓ、３Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．３０（ｍ、
２Ｈ）；２．３３（ｍ、１Ｈ）；１．８５−１．２２（ｍ、７Ｈ）；１．２５（
ｓ、３Ｈ）；１，２３（ｓ、３Ｈ）；０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）。

【０１１４】化合物２０：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル
−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ１．０９−１．３３（ｍ、５Ｈ）；
１．６２−２．３３（ｍ、１２Ｈ）；２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．
１５（ｄｍ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、２Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５３
、４．８４（ｄ、１Ｈ総計）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．２９（ｍ、２Ｈ）。

【０１１５】化合物２１：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９２％。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．２９（ｓ，９Ｈ）；１．９４
−２．０３（ｍ、５Ｈ）；２．２１（ｍ、１Ｈ）；２．６９（ｍ、２Ｈ）；３．
５０−３．５２（ｍ、２Ｈ）；４．１６（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｍ、１Ｈ）；
７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．３０（ｍ、２Ｈ）。

【０１１６】化合物２２：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル
−エチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９７
％。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ０．８８（ｍ、２Ｈ）；１
．１６（ｍ、４Ｈ）；１．４３−１．５１（ｍ、２Ｈ）；１．６７（ｍ、５Ｈ）
；１．９４−２．０１（ｍ、６Ｈ）；２．６６−２．８７（ｍ、４Ｈ）；３．６
２−３．７７（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｍ、２Ｈ）；４．８６（ｍ、１Ｈ）；７
．１７−７．３２（ｍ、５Ｈ）。

【０１１７】化合物２３：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロ
ヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
、７０％。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ０．８７（ｍ、２
Ｈ）；１．１６（ｍ、４Ｈ）；１．４９（ｍ、２Ｈ）；１．６８（ｍ、４Ｈ）；
１．９５−２．３２（ｍ、７Ｈ）；２．７１（ｍ、２Ｈ）；２．８５（ｍ、２Ｈ
）；３．６３−３．７８（ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；５．３０（ｍ、
１Ｈ）；７．２３（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｍ、１Ｈ）；８．４６（ｍ、２Ｈ）
。

【０１１８】化合物２４：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８
３％。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．２９（ｓ、９Ｈ）；
１．９５−２．０４（ｍ、５Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ
、Ｊ＝７．５）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；４．１８（ｍ、２Ｈ）；４．５２（ｍ
、１Ｈ）；７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｍ、１Ｈ）；８．４６
（ｍ、２Ｈ）。

【０１１９】化合物２５：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ
チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％
。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．
２１、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．６８−２．０４（ｍ、５Ｈ）；２．３１（
ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｍ、２Ｈ）；４．０８（ｍ、３
Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；７．１８−７．３１（ｍ、１０Ｈ）。

【０１２０】化合物２６：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロ
−ヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８
８％。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．２４−１．２８（ｍ
、５Ｈ）；１．８８−２．３５（ｍ、１１Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．
５）；３．００−３．３３（ｄｍ、１Ｈ）；３．６９（ｍ、２Ｈ）；４．１９（
ｍ、２Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ）；７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）；７．５
３（ｍ、１Ｈ）；８．４７（ｍ、２Ｈ）。

【０１２１】化合物２７：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−チエ
ニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート、４９％。^１ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．８１−２．３９（ｍ、６Ｈ）；２．７２（ｄ
ｍ、２Ｈ）；３．７３（ｍ、２Ｈ）；４．２１（ｍ、２Ｈ）；４．９５（ｍ、１
Ｈ）；７．１９（ｍ、２Ｈ）；７．６１（ｍ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、１Ｈ）；
８．０４（ｄ、１Ｈ）；８．４６（ｍ、２Ｈ）。

【０１２２】化合物２８：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ
チル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．２７（ｓ、９Ｈ）；１．９
６（ｍ、２Ｈ）；２．４４（ｍ、４Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｍ
、１Ｈ）；４．０８（ｍ、４Ｈ）；４．５３（ｄｄ、１Ｈ）；７．２４（ｍ、１
０Ｈ）。

【０１２３】化合物２９：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシル
グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．３２（ｍ、６Ｈ）；１．５４−２．４１（ｍ、
１０Ｈ）；３．２０（ｄｍ、１Ｈ）；３．６９（ｍ、２Ｈ）；４．１２（ｍ、４
Ｈ）；４．５２（ｄ、１Ｈ）；７．２８（ｍ、１０Ｈ）。

【０１２４】化合物３０：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル
）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、７５％。^１ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ２．０４（ｍ、３Ｈ）；２．２６（ｍ、２Ｈ）；
２．４８（ｍ、１Ｈ）；３．７０（ｍ、２Ｈ）；３．８２−４．１８（ｍ、３Ｈ
総計）；４．６４（ｍ、１Ｈ）；７．２５（ｍ、１１Ｈ）；７．７６（ｄｄ、１
Ｈ）；８．０３（ｍ、１Ｈ）。

【０１２５】（実施例３）メチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメートについて例示
されるアクリル酸エステルの合成のための一般的手段テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシベンズアル
デヒド（５．０ｇ；２５．４８ミリモル）およびメチル（トリフェニル−ホスホ
ラニリデン）アセテート（１０．０ｇ；２９．９１ミリモル）の溶液を、一晩還
流した。冷却後、反応混合液を、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして２×
２００ｍＬの水で洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサ
ン中の２５％酢酸エチルで抽出させながらシリカゲルカラムでクロマトグラフィ
ーにかけて、５．６３ｇ（８８％）のシンナメートを、白色結晶性固形物として
得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ３．７８（ｓ、３Ｈ）；
３．８５（ｓ、６Ｈ）；６．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）；６．７２（ｓ、２Ｈ
）；７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）。

【０１２６】（実施例４）（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロパノールについて例示されるアク
リル酸エステルからの飽和アルコールの合成のための一般的手段テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）−
トランス−シンナメート（１．８１ｇ；７．１７ミリモル）の溶液を、アルゴン
雰囲気下で攪拌しながらＴＨＦ（３５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（
１４ミリモル）の溶液に滴下手段で添加した。添加が完了した後、混合液を、４
時間、７５℃に加熱した。冷却後、１５ｍＬの２ＮＮａＯＨ、続いて５０ｍＬ
の水を注意深く添加することによって、それを急冷した。生じた混合液を、セラ
イトを通して濾過して、固形物を除去し、そして濾過ケークを、酢酸エチルで洗
浄した。合せた有機分画を、水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮し、そして、酢
酸エチルで抽出させるシリカゲルカラムで精製して、０．８６ｇ（５３％）のア
ルコールを、透明な油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）：ｄ１．２３（ｂｒ、２Ｈ）；１．８７（ｍ、２Ｈ）；２．６１（ｔ、２Ｈ
、Ｊ＝７．１）；３．６６（ｔ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ
、６Ｈ）；６．４０（ｓ、２Ｈ）。

【０１２７】（実施例５）（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロプ−２−（Ｅ）−エノールについ
て例示されるアクリル酸エステルからのトランス−アリル酸アルコールの合成の
ための一般的手段トルエン（２５ｍＬ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−
シンナメート（１．３５ｇ；５．３５ミリモル）の溶液を、−１０℃に冷却し、
そしてトルエン中の塩化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ溶液の１１．２５
ｍＬ、１１．２５ミリモル）の溶液で処理した。反応混合液を、３時間、０℃で
攪拌し、そしてその後３ｍＬのメタノール、続いてｐＨが１になるまで１ＮＨ
Ｃｌで急冷した。反応混合液を、酢酸エチルに抽出し、そして有機層を、水で洗
浄し、乾燥させ、そして濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルで抽出させる
シリカゲルカラムで精製して、０．９６ｇ（８０％）の濃厚油状物を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．８７（
ｓ、６Ｈ）；４．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６）；６．２９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝
１５．８、５．７）；６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．８）；６．６１（ｓ、２
Ｈ）。

【０１２８】図１。ＧＰＩ１０４６は、網膜虚血に続く変性に対して網膜神経節細胞を保護す
る。

【０１２９】網膜細胞節細胞を、それらの外側膝状帯核にフルオロ金の両側注入によって成
体ラットで逆行して標識した。正常なラットの網膜での標識神経節細胞は、暗い
バックグランドに対して白い輪郭として現れる（図１Ａ）。完全な網膜虚血は、
眼内圧が動脈血圧を超えるまで各眼の網膜硝子体洞に正常な生理食塩水溶液を灌
流することによって生じた。虚血エピソードの２８日後、網膜神経節細胞の強力
な変性が、フルオロ金標識した細胞の密度での非常な減少によって立証された（
図１Ｂ）。虚血エピソードの１時間前にＧＰＩ１０４６（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下
）、および次の４日間１０ｍｇ／ｋｇ／日での投与で、大きな比率の傷つきやす
い神経節細胞集団の注目すべき保護を生じた（図１Ｃ）。

【０１３０】図２。ＧＰＩ１０４６は、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防
止する。

【０１３１】同じ網膜虚血事例から得られる視神経の実験は、ＧＰＩ１０４６が、虚血変性
からの視神経要素の劇的な保護を生じることを示す。エポン埋設視神経切片のト
ルイジン青染色は、正常なラットの視神経でのミエリン鞘（白色円形）および視
神経軸索（黒色中心）の詳細が示される。１時間の網膜虚血エピソードの２８日
後に試験されたベヒクル処置事例から得られる視神経が、視神経軸索の密度が減
少されていること、および莫大な変性ミエリン図（明るい白抜き円形）の概観に
よって特徴づけられる。ＧＰＩ１０４６での処理は、視神経軸索の大半が変性か
ら保護し、そして変性するミエリン形態の密度も劇的に減少した。

【０１３２】図３。ＧＰＩ１０４６は、視神経断端の後、網膜神経節細胞の死に対して中程度
の保護を供する。

【０１３３】眼洞からの視神経５ｍｍの完全断端は、網膜神経節細胞のひどい変性を生じ、
それにより損傷の９０日後に正常な神経節細胞集団の＞８７％の消失が表される
（表１）。標識された神経節細胞当たり少量の予備のフルオロ金は、変性細胞の
残骸を消化し、そしてフルオロ金標識を摂取する小型膠細胞の集団の中でベヒク
ル処置事例（大型白色形態）で表される（図３Ａ）。１４日間のＧＰＩ１０４６
での処置は、断端の９０日後（表１）に生存した網膜神経節の密度において少量
であるって、際立った増加を生じないが、しかし断端の最初の２８日間、ＧＰＩ
１０４６での処置は、傷つきやすい神経節細胞集団の１２．６％の中程度である
が際立った保護を生じた（表１、図３Ｂ）。

【０１３４】図４。ＧＰＩ１０４６処置期間は、断端の後、視神経軸索の変性の過程を明らか
に影響を及ぼす。

【０１３５】同じ事例から得られる視神経の近位断端での視神経軸索密度の実験は、ＧＰＩ
１０４６処置によって与えられるいっそう劇的な保護を表す。断端の９０日後、
いくつかの神経節細胞軸索が、視神経内に残り（図４Ｂ）、それにより正常な集
団のわずか５．６％が表した。軸索の消失は、網膜神経節細胞の死と、小型の生
存神経節細胞集団の〜７０％の網膜自身への軸索の再生または「瀕死からの帰還
」との両方に反映する（表１）。視神経断端後の最初の１４日間ＧＰＩ１０４６
での処置は、視神経軸索の少ないがしかし際立った５．３％保護を生じた（図４
Ｄ、表１）が、しかし、２８日間の同じ用量のＧＰＩ１０４６での処置は、予備
の網膜神経節細胞の膨大な大半（８１．４％）についての視神経軸索の保護を生
じた（図４Ｃ、表１）。

【０１３６】図５。ＧＰＩ１０４６処置は、神経節細胞体より視神経軸索で大きな影響を生じ
る。

【０１３７】この要約図は、図３の神経節細胞保護から得られるデータおよび視神経軸索保
護の高画質顕微鏡写真（図５ＡおよびＢ、上部パネル）を示す。ＧＰＩ１０４６
での２８日処置は、大型、および特に中程度および小型の内径の視神経軸索の密
度における明らかな増加を生じた（図５ＣおよびＤ、下部パネル）。

【０１３８】図６。視神経断端後の２８日間のＧＰＩ１０４６処置は、遠位の断端でのミエリ
ン変性を防止する。

【０１３９】ミエリン基本のタンパク質免疫組織化学は、正常な視神経でのミエリン化軸索
の束を標識する（図６Ａ、上部左側）。断端の９０日後、ミエリンの強力な変性
は、ベヒクル処置事例で、束の組織化の喪失および膨大で濃密な変性ミエリン形
態によって特徴づけられることは明らかである（図６Ｂ、上部右側）。視神経断
端後の最初の１４日間のＧＰＩ１０４６での処置は、ミエリン変性（図６Ｃ、上
部左パネル）のパターンを変えず、そしてミエリン密度において不明瞭な１．６
％の定量的回復を生じた（表１）。視神経断端後の最初の２８日を通してのＧＰ
Ｉ１０４６処置過程を延長することで、視神経の近位の断端でのミエリン基本の
タンパク質についての束染色パターンの劇的な保護を生じ、そして変性ミエリン
形態（図６Ｄ、下部右側パネル）の密度を減少させ、それにより、ミエリン密度
の’７０％の回復が示された（表１）。

【０１４０】図７。ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学は、オリゴ樹状神経膠（繊維状突起を有する
大きな暗い細胞）、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、
およびさらにいくつかの視神経軸索を標識する。

【０１４１】図８。視神経断端後の２８日間のＧＰＩ１０４６処置は、遠位の断端でのミエリ
ン変性を防止する。

【０１４２】視神経の完全な断端は、遠位のセグメント（神経節細胞体から切断された軸索
断片）の変性、およびそれらのミエリン鞘の変性に至る。断端の９０日後（図８
Ｂ）、ミエリン基本のタンパク質の免疫組織化学は、束組織（正常な視神経に存
在する、図８Ａ）のほぼ総体的な消失、および膨大な密集した変性ミエリン形態
の存在を表す。定量では、断端遠位の断端の断面領域が、３１％まで収縮し、そ
しておよそ１／２のそのミエリンを消失することが表される（表１）。断端後の
最初の１４日間のＧＰＩ１０４６での処置は、遠位の断端の収縮に対して保護し
なかったが、しかし変性ミエリン形態の密度が、高いままであるにもかかわらず
、ミエリンの密度をわずかに増加した（図８Ｃ、表１）。最初の２８日を通して
のＧＰＩ１０４６処置は、ミエリン標識の束のパターンの劇的な保護を生じ、変
性ミエリン形態の密度を減少させ、切断神経の遠位の断端の断面の収縮を予防し
、そして正常レベルの〜９９％でミエリンレベルを維持した（図８Ｄ、表１）。

【０１４３】図９。ストレプトゾトシンで誘導された糖尿病の発生の８週後始まるＧＰＩ１０
４６処置での２８日処置は、内および外網膜での新生血管形成の範囲を減少させ
、そして内核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）にある神経単位を変性
から保護した。

【０１４４】クレシル紫で染色した正接の網膜切片標本のネガ像は、３つの毛様体層中の細
胞質を表す。ベヒクルのみを投与されたストレプトゾトシン処置動物の網膜（図
９Ｂ）は、ＯＮＬおよびＩＮＬからの細胞の消失、外側網状層（ＯＮＬおよびＩ
ＮＬの間の暗い領域）の厚みが減少したこと、およびＩＮＬ、ＯＰＬ、ＯＮＬお
よび光受容体層（ＰＲ、ＯＮＬ上の灰色のあいまいな領域）での網膜血管（大き
な黒い円形の輪郭）のサイズおよび密度における劇的な増加を示した。ＧＰＩ１
０４６処置は、ＰＲ、ＯＮＬ、ＯＰＬおよびＩＮＬでの新生血管形成を減少させ
た（すなわち、血管の増殖を防止した）。ＧＰＩ１０４６は、ＯＮＬでの神経単
位の損失に対する保護をするように思われなかったが、ストレプトゾトシン／ベ
ヒクルで処置した対照と比べてＩＮＬおよびＧＣＬの両方での神経単位の損失を
減少させるようであった。

【０１４５】（実施例６）インビボの網膜神経節細胞および視神経軸索試験網膜の神経節細胞および視神経軸索での変性減少または予防の範囲は、視神経
に対する機構的損傷を刺激する手術的な視神経断絶を利用して視覚消失モデルで
測定された。網膜神経節細胞の神経単位の保護および視神経軸索密度における数
種のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの効果は、１４日および２８日の
ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド処置と比較して実験的に測定された。
網膜神経節細胞および視神経軸索におけるニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガ
ンドでの処置の効果を修正した。

【０１４６】手術手段成体雄スプラージダウレイのラット（３月齢、２２５−２５０グラム）を、ケ
タミン（８７ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）混合液で麻酔し
た。網膜の神経節細胞を、ＬＧＮｄ（βの後４．５ミリメーター、３．５ミリメ
ーター外側、硬膜下４．６ミリメーター）の錯体で蛍光性の逆に輸送されたマー
カー、フルオロ金（ＦＧ、生理食塩水中の０．５マイクロリットルの２．５％溶
液）の両側定位注入によって予備標識した。４日後、ＦＧ標識ラットは、眼窩の
４−５ミリメーター後の微細手術の両側の眼窩内視神経断絶についての二次手術
を受けた。

【０１４７】実験動物を、群当たり６匹のラット（１２の眼）の６つの実験群に分けた。１
つの群は、１４日間、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド（ＰＥＧベヒク
ル（２０パーセントのプロピレングリコール、２０パーセントのエタノール、お
よび６０パーセントの生理食塩水）中皮下、１日当たりｋｇ当たり１０ミリグラ
ム）を受けた。第二の群は、２８日間、同じニューロイムノフィリンＦＫＢＰリ
ガンド用量を受けた。各処置群は、対応の偽／手術、およびベヒクルのみで対応
の１４または２８日投与を受ける断絶対照群を示した。

【０１４８】全ての動物を、視神経断絶の９０日後に犠牲にし、そしてホルマリンを心膜に
灌流させた。全ての眼および視神経断端を取出した。視神経脈管構造が損傷を受
けるか、またはＦＧ標識が網膜に不在な症例は、その研究から排除した。

【０１４９】網膜の神経節細胞の計数網膜を眼から取り出し、そして全固定分析について準備した。各群について、
濃厚で集約的なＦＧ標識を示す５つの眼を、２０倍の対物レンズを用いて定量分
析のために選択した。デジタル画像が、中心網膜（視神経の頭に対して直径３−
４ミリメーター）中の５つのフィールドから得た。ＦＧで標識された大型（＞１
８μｍ）、中程度（１２−１６μｍ）および小型（＜１０μｍ）の神経節細胞お
よび微細膠は、症例当たり４００μｍフィールドまで５つの４００μｍ、群当た
り５例で計測した。

【０１５０】視神経の実験近位および遠位の視神経断端を、同定し、測定し、そして３０％ショ糖の生理
食塩水に移した。５つの神経の近位の断端を、遮断し、そしてチャックに固定し
、そして１０ミクロンの断片を低温槽上で切断し、組当たり１０個の内の１個の
断片を保存した。眼窩の１−２ｍｍ後の領域を含む断片を、ＲＴ９７ニューロフ
ィラメント免疫組織化学について反応させた。視神経軸索密度の分析を、６３倍
の油浸漬レンズ、ダジ８１カメラ、およびシンプルイメージアナリシスプログラ
ムを用いて行った。ＲＴ９７陽性の視神経軸索は、神経当たり２００μｍフィー
ルドによって３つの２００μｍで計数した。神経の領域は、１０倍で各症例につ
いても測定した。

【０１５１】表ＩおよびＩＩに図で描かれるとおり、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガ
ンドでの処置の１４日の過程は、視神経断絶の２８日後に観察される網膜神経節
細胞の中程度の神経保護を供した。しかし、断絶後９０日まで、わずか５％の神
経節細胞集団は、生育可能なままであった。

【０１５２】神経断絶の９０日後、視神経の近位の断端で残存する軸索の数は、ベヒクル単
独またはニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの１４日過程の処置を受け
る動物の群でおよそ半分の数の生存する神経節細胞が現れた。これらの結果は、
断絶神経節細胞の軸索の半分以上が、視神経頭部に沿って引っ込むこと、そして
視神経断絶後の最初の１４日の間のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを
用いた処置が、この引っ込みを阻止するのに十分でないことを示す。

【０１５３】表ＩおよびＩＩに図で描かれるとおり、２８日の過程の処置の間のニューロイ
ムノフィリンＦＫＢＰリガンドを用いたさらに長期化した処置が、網膜の神経節
細胞の神経保護における中程度の増加を生じた。およそ１２％の傷つきやすい網
膜の神経節細胞集団を保護した。同様の比率（〜５０％）の予備の視神経軸索密
度も観察された。これらの結果は、断絶の２８日後までのニューロイムノフィリ
ンＦＫＢＰリガンドでの処置の期間を延長する驚くべき結果が、網膜の神経節細
胞の基本的に全体の生存集団について損傷を受けた軸索の後退を完全に阻止する
ことを示す。

【０１５４】別の結果は、表ＩＩＩおよびＩＶに規定される。

【０１５５】表１

【表３】 ^＊有為なｐ＜．００１^１４００μｍ×４００μｍサンプルのグリッド野中のフルオロ金標識した網膜
神経節細胞（ＲＧＣ）の平均密度＋ＳＥＭ^２目的の２００μｍ×２００μｍ領域中のＲＴ９７ニューロフィラメント抗体
で標識した視神経（ＯＮ）の平均密度＋ＳＥＭ^＊０．６３０ｍｍ^２平均断面領域であると測定された正常なラットの視神経で
の１２０，０００ＲＧＣ軸索を推定する正常な視神経中の２００μｍ×２００μ
ｍ領域について概算^３視神経直径に調節した^４ＯＮ領域によって軸索密度を増大することによって計算した^５視神経断片の領域被覆率の２０×分析から測定した表II

【表４】表III

【表５】表IV

【表６】（実施例７）患者は、斑状変性に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または
１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有
する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止
、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。

【０１５６】（実施例８）患者は、緑内障に罹っており、それにより、視神経円板と神経線維に対する損
傷を結びつける。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以
上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を
、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または
視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。

【０１５７】（実施例９）患者は、手術を必要とする白内障に罹っている。手術に続いて、上に確認され
るとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との
組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失
における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続い
て起こることが予想される。

【０１５８】（実施例１０）患者は、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、または網膜動脈または静脈遮断に
関連する網膜血液供給の損傷または遮断に罹っている。上に確認されるとおりの
誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、ま
たは同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減
少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こるこ
とが予想される。

【０１５９】（実施例１１）患者は、網膜剥離に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または
１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する
医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、お
よび／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。

【０１６０】（実施例１２）患者は、硝子体または結膜に関連した炎症によって引き起される組織損傷に罹
っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のネ
オプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投
与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の
促進が、治療に続いて起こることが予想される。

【０１６１】（実施例１３）患者は、慢性または急性の紫外線に対する照射によって引き起される光受容体
損傷に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ
以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、
患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視
覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。

【０１６２】（実施例１４）患者は、視神経炎に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または
１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する
医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、お
よび／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。

【０１６３】（実施例１５）患者は、「ドライアイ」障害に関連した組織損傷に罹っている。上に確認され
るとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との
組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失
における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続い
て起こることが予想される。

【０１６４】（実施例１６）視神経断端に続いて網膜神経節細胞の軸索を変性から保護する上で様々の一連
のイムノフィリンリガンドから得られるそれぞれの化合物の効力は、表Ｖに規定
される。

【０１６５】表Ｖ視神経断端に続いて網膜神経節細胞の軸索を変性から保護する上での様々の一連
のイムノフィリンリガンドから得られるそれぞれの化合物の効力

【表７】表Ｖ（続き）

【表８】表Ｖ（続き）

【表９】（実施例１７）ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６は、視神経断端に続
いて、網膜神経節細胞の生存を増強し、そして軸索の枯れを阻止する哺乳類の視神経の断端は、短期間の不全型再生を生じるが、しかし軸化神経単
位の大半は死滅し、そして多くの残存する神経節細胞から得られる軸索は、視神
経頭部に沿って枯れる。本実施例は、視神経断絶に続くＧＰＩ−１０４６の神経
保護効果を試験するための設計された。

【０１６６】成体雄スプラージダウレイのラットにおける網膜の神経節細胞を、ＬＧＮｄで
のフルオロ金注入によって逆に標識し、そして４日後、視神経を、眼球の５ｍｍ
後で切断した。動物の群は、ＧＰＩ−１０４６の１０ｍｇ／ｋｇ／日皮下または
２８日間ベヒクルのいずれかを受けた。全実験動物および対照を、切断の９０日
後に犠牲にした。

【０１６７】９０日までに、わずか〜１０％のＦＧ標識神経節細胞集団が生存したが、しか
しこれらの神経単位の半分未満が、ＲＴ９７ニューロフィラメントの免疫組織化
学で検出されるとおり、視神経頭部の後に伸びた軸索を維持した。ＧＰＩ−１０
４６処置は、２５％の神経節細胞集団を節約する中程度の細胞質の神経保護を生
じ、そして切断神経の近位の断端での実質的に全ての保護神経単位の軸索を保護
した。これらの結果は、ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０
４６を用いた処置が、ＣＮＳ管に対する損傷に続く病原性過程における基本的改
変を生じたことを示す。

【０１６８】これらの結果は、小型分子ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ
１０４６が、培養中に軸索副産物、増強末梢神経再生、および部分的求心路遮断
の続くＣＮＳ内で生じる刺激を増強することも示す。

【０１６９】（実施例１８）ニューロイムノフィリンリガンドは、ストレプトゾトシン誘導糖尿病に関連した
末梢感覚神経障害から回復を促進する末梢神経傷害は、ある程度の３０−４０％の糖尿病患者で２型糖尿病の一般的
糖尿病合併症である。神経成長因子（ＮＧＦ）のような神経栄養因子は、末梢神
経系（ＰＮＳ）の発達中および成人の神経単位の生存を促進することが知られて
おり、そして糖尿病性末梢神経傷害のための処置とも評価された。小型分子ＧＰ
Ｉ−１０４６のようなニューロイムノフィリンＦＫＢＰ−１２の選択的リガンド
の内のいくつかは、中枢および末梢神経系での修復および再生を促進することも
示されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ‘ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４巻、２
０１９−２０２４頁、１９９７年）。

【０１７０】この実施例で、ＧＰＩ−１０４６の強力な治療的効果を、ストレプトゾトシン
誘導糖尿病性ラットにおける感覚機能を改善するその能力について評価した。そ
の手段は、ストレプトゾトシン（６５ｍｇ／ｋｇ静脈内）の単回注射を付与され
た雄のウイスラーラットを用いることに関する。血中ショ糖濃度は、最初の３週
間、毎週測定し、そして実験の最後の週に測定された。動物を、従来のホットプ
レートおよび尾部振り装置試験手段を用いて感覚神経傷害の徴候について毎週評
価した。６週後、ＧＰＩ−１０４６またはベヒクルのいずれかを用いた処置を開
始した。

【０１７１】結果は、ホットプレートおよび尾部振り装置を用いた行動試験が、１０ｍｇ／
ｋｇ皮下でＧＰＩ−１０４６を用いて６週間処置した病巣動物での潜伏における
改善を示すことを示した。結果は、ＧＰＩ−１０４６が、糖尿病性感覚神経障害
の行動的後遺症を好転すること、そして糖尿病性末梢神経傷害に罹っている患者
についてのある程度の解放を供しうることも示した。

【０１７２】モーリスの水迷路／加齢および記憶試験手段年をとったげっ歯類は、修飾Ｔ−迷路での二者選択の空間の区別、円形プラッ
トホーム手法における空間の区別、能動的回避、放射状迷路手法、および水槽に
おける空間の誘導を含めた様々の行動方法における行動に際立った個別の差異を
示す。

【０１７３】これらの手法の全てで、加齢のラットまたはマウスの比率は、膨大な大半の若
い対照動物と同様に働く一方で、他の動物は、若い動物に比べて記憶機能におけ
る重症の損傷を示す。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒおよび同僚らは、空間誘導に明ら
かな損傷を示すラットの比率が年齢にしたがって増加し、若い対照に対してモー
リス水迷路手法の空間取得における損傷を示す全ての１２月齢の８％、１８月齢
の４５％、２４月齢の５３％、および９０％全ての３０月齢のラットで増加する
ことを示した（Ｆｉｓｃｈｅｒら、１９９１ｂ）。

【０１７４】特に、加齢の間のげっ歯類の空間学習および記憶減退は、多くの研究者らによ
ってヒト老人性痴呆の魅力的な相関関係のある動物モデルとして受け入れられて
きた。海馬におけるコリン作動性機能は、げっ歯類における空間学習の構成要素
として集約的に研究され、そして減少する海馬のコリン作動性機能は、学習およ
び記憶損傷の発達と平行して注目された。さらに、他の神経伝達物質系は、空間
学習に寄与し、そしてドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性、セロト
ニン作動性およびグルタミン酸システムのような加齢で減少することが示された
。

【０１７５】さらに、海馬の長期潜伏（ＬＴＰ）誘導、シータ周波数における減少、海馬場
所単位の実験依存性形成性の消失、および海馬タンパク質キナーゼＣにおける減
少の加齢関係の欠乏における報告は、一重下線付き病理学が、げっ歯類において
年齢関連の行動的損傷の原因として確認しうることはないという概念で貫かれて
いる。しかし、老齢のげっ歯類における記憶機能を改善するために行われた種々
の実験的治療のアプローチ法は、コリン作動性仮説にある程度傾く傾向にあった
。

【０１７６】モーリスの水迷路は、実験動物における空間的記憶形成および維持を評価する
のに広く使用される。試験は、水槽に隠された回避プラットホームを配置するた
めに、空間的視覚形成を利用する動物の能力による。水槽自体が、出来る限り特
定の視覚特性を欠いており、したがって、それは、常に形状では円形であり、側
面は、平滑を保ち、そして均質で単調な色であり、そして水は、毒性のない水彩
色素または乳状分散で不透明にされていることが重要である。これは、動物が、
遠方の視覚的刺激の使用によってのみ、または実験者によって特に供される迷路
内の刺激を使用することによって、誘導することを確信するものである。

【０１７７】槽は、その動物を活発に泳がせるレベルまで満たされている。正常のマウスお
よびラットは、試験の水泳部分に酷く嫌って反応し、そして回避プラットホーム
に登り、そして留まり、そしてそれからその動物が、加熱した休息ケージに取除
かれる。

【０１７８】プラットホームが見ることができる（すなわち、表面より上）場合、槽に置か
れた動物は、プラットホームに戻り、それに登ることをすばやく学習する。見え
るプラットホームを有する試験は、実験動物が盲目でないことも確認し、そして
そのタスクを行うのに十分な動機および体力を示し、そしてそれは、老齢のげっ
歯類に関する実験で重要でありうる。プラットホームが見えない（すなわち、表
面の直ぐ下に隠れている）場合、正常な動物は、試験槽中での方向について試験
室での遠方の視覚的刺激を使用することを学習し、そして槽に置かれたときに、
プラットホームのおよその位置にすばやく戻り、プラットホームが発見されるま
でその領域で円を描く。

【０１７９】動物の経路、速度、水泳時間は、後にコンピュータ分析のために天井のカメラ
で後を追う。いくつかの成功した試験の過程の間に、したがって、空間の学習は
、見えないプラットホームに回避するまで槽内での配置から泳いだ距離、または
経過時間の一片として定義されうる。

【０１８０】その試験は、空間の記憶：ａ）１つの視覚的刺激を直接的に回避プラットホー
ムに繋げる動物の能力が、皮質の機能に左右される（すなわち、ボールが回避プ
ラットホームを越えて吊るされ、そして動物は、この刺激に従って、プラットホ
ームを見つけることを学習する）、合図されたタスクの獲得；ｂ）遠方の視覚的
刺激の組合せに基づいて隠された回避プラットホームの配置を学習する動物の能
力が、海馬の機能に依存する（すなわち、動物が、戸および天井ランプで紙製櫓
のディスペンサーを視覚的に整列することによってタンク内のそれの位置を三角
測量することを学習する）、空間的タスクの獲得；ｃ）皮質機能で優先的に依存
する（すなわち、動物は、数週間プラットホームの空間的配置を記憶しなければ
ならない）成功裏に獲得した空間のタスクの保留時間；ｄ）動物が、新たな空間
的なプラットホームの配置を必要としなければならない（すなわち、プラットホ
ームを、水泳試験の間の新たな位置に動かし、そして動物が、それの先の研究攻
略法を避け、そして新たな方法を獲得なければならない）、海馬依存性の逆行タ
スクの内のいくつかの態様を評価するのに適合しうる。

【０１８１】モーリスの水迷路手段のこれらの異なる修飾は、同じ組の実験動物に次から次
へと使用し、そしてそれらの空間的記憶性能および正常な加齢に伴うその低下の
完全な特徴付けとして付与されうる。さらに、このような一連の連続記憶試験は
、空間的記憶の獲得および保持に関連する特定の脳システムの機能的無欠性につ
いてある点で解明する（たとえば、海馬のコリン作動性病巣を有するラットは、
数週間前に獲得したプラットホームの位置を記憶しうるが、プラットホームが移
動された後に古いプラットホームの位置を保存する）。

【０１８２】（実施例１９）老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における長期ＧＰＩ−１０４６投与の
効果この実施例は、老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における全身に利用
できるＦＫＢＰ−リガンドＧＰＩ−１０４６を用いた長期的処置の効果を示す。

【０１８３】その手段は、４回試行／日、３−４日の見えるプラットホーム訓練フェーズの
間よく知られ、そして従来のモーリス水迷路に慣れた３月齢（若い）および１８
−１９月齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｎ−Ｎｉａ（老齢）マウスを用いることに関わ
る。連続の空間獲得試験は、以下のとおりに行われた。全てのマウスに、５日間
、４回試行／日（ブロック）を付与した。最大水泳時間は、９０秒であった。老
齢のマウスは、ブロック４または５の獲得フェーズ間のそれらの行動が、「若い
」マウスの平均の上の＞１Ｓ．Ｄ．である場合「損傷を受けた老齢」に、そして
それらの行動が、「若い」マウスの平均の上の＜０．５Ｓ．Ｄ．である場合「損
傷を受けていない老齢」に割当てられた。その後、老齢の群は、実質的に類似の
「ＧＰＩ−１０４６」および「ベヒクル」群に分けられた。

【０１８４】１０ｍｇ／ｋｇのＧＰＩ−１０４６を用いた毎日の処置は、獲得訓練の終わり
の３日後に開始され、そして保持試験を継続した。保持試験は、獲得フェーズと
同じ方法を用いた投与の３週後に始まった。水泳距離（ｃｍ）は、分析における
因子としてグループおよびブロック（１−５）を含み、反復測定としてブロック
を処理する７×５ＡＮＯＶＡで分析された。

【０１８５】結果は、計画の対照が、獲得フェーズの終わりに「若い」および「損傷を受け
た老齢−ベヒクルおよびＧＰＩ−１０４６」処置群の間の有為の差異があること
を表したことを示した。それぞれＦ_１．５８＝２６．７５、Ｐ＝０．０００１、
Ｆ_１．５８＝１７．７０、Ｐ＝０．０００１である。一方、２つの「損傷を受け
た老齢」群の間に有為な差異はなかった、Ｆ_１．５８＝０．６７、Ｐ＝０．４２
。しかし、保持試験の間に、「損傷を受けた老齢」処置動物は、「損傷を受けた
老齢−ＧＰＩ−１０４６」および「若い」動物より明らかに乏しくしか行動しな
かった、それぞれ、Ｆ_１．６９＝８．１１、Ｐ＝０．００６、およびＦ_１．６９＝２５．４５、Ｐ＝０．０００１。保持フェーズの間に「若い」および「損傷を
受けた老齢」−ＧＰＩ−１０４６処置群の間にもはやなんら実質的に有為な差異
はなかったＦ_１．６９＝３．０９、Ｐ＝０．０８。要約すると、ＧＰＩ−１０４
６を用いた全身処置は、年齢関連の空間的記憶の損傷を伴うマウスの空間的記憶
性能を明らかに増強した。

【０１８６】したがって、本発明が記述される場合、同じ方法が、多くの方法で変化される
ことは明らかである。このような変法は、本発明の概念および範囲から逸脱する
と考えられるべきではなく、そしてそのような修飾の全ては、以下の特許請求の
範囲内に含まれることが意図される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１のＡ、ＢおよびＣは、ＧＰＩ１０４６が、網膜虚血に続く変性に対する網
膜の神経節細胞を保護することを示す。

【図２】ＧＰＩ１０４６が、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防止す
ることを示す。

【図３】ＧＰＩ１０４６が、視神経横断の後、網膜神経節細胞死に対する中程度の保護
を提供することを示す。

【図４】ＧＰＩ１０４６処置期間が、横断の後、視神経軸索の変性の過程に明らかに影
響を及ぼすことを示す。

【図５】ＧＰＩ１０４６処置期間が、神経節細胞体より視神経軸索に大きな影響を生じ
ることを示す。

【図６】視神経横断後２８日間のＧＰＩ１０４６処置が、近位断端でのミエリン変性を
防止することを示す。

【図７】ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学が、希突起神経膠細胞（線維状突起を有する大型
の暗い細胞）、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、およ
びいくつかの視神経軸索を標識することを示す。

【図８】視神経横断後２８日間のＧＰＩ１０４６処置が、遠位断端でのミエリンの変性
を防止することを示す。

【図９】ストレプトゾトシン誘導糖尿病の発生の８週間後に始めるＧＰＩ１０４６処置
での２８日間処置が、内側および外側網膜での新生血管形成の範囲を減少させ、
そして外側核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）中の神経を変性から保
護することを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 9/14 Ａ６１Ｐ 9/14 25/28 25/28 27/02 27/02 27/06 27/06 27/12 27/12 37/06 37/06 39/06 39/06 43/00 １０５ 43/00 １０５Ｃ０７Ｄ 207/16 // Ｃ０７Ｄ 207/16 211/60 211/60 401/06 401/06 401/12 401/12 405/06 405/06 405/12 405/12 409/06 409/06 417/06 417/06 417/12 417/12 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ザウアー、ハンスヨルグアメリカ合衆国 20901 メリーランド州シルバースプリングローレインアヴェニュー 10617 (72)発明者ハミルトン、グレゴリーエス．アメリカ合衆国 21228 メリーランド州ケイトンズヴィルフレデリックロード 6501 (72)発明者シュタイナー、ジョゼフピー．アメリカ合衆国 21048 メリーランド州フィンクスバーグルイーズヴィルロード 4150 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC04 CC08 DD31 DD32 DD33 DD38 EE01 FF01 4C063 AA01 AA03 BB04 BB08 CC12 CC75 CC81 CC92 DD03 DD12 EE01 4C069 AA15 AA17 BB02 BB22 BC18 BD02 BD05 BD08 4C084 AA02 AA19 AA27 BA01 BA08 BA14 BA23 BA32 CA59 DA01 MA02 MA58 NA14 ZA022 ZA151 ZA331 ZA362 ZB022 ZB052 ZB082 ZB212 ZC022 ZC522 4C086 AA01 AA02 BC07 BC17 BC82 GA02 GA04 GA10 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA58 NA14 ZA02 ZA15 ZA33 ZA36 ZB02 ZB05 ZB08 ZB21 ZC02 ZC52

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】動物に、有効量のピロリジン誘導体を投与することを特徴と
する、動物における視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、年齢関連の記憶
損傷を治療するか、または記憶作用を増強する方法。
【請求項２】前記ピロリジン誘導体が、免疫抑制性または非免疫抑制性で
ある請求項１に記載の方法。
【請求項３】ピロリジン誘導体が、ＦＫＢＰ型イムノフィリンについての
親和性を示す請求項１に記載の方法。
【請求項４】ＦＫＢＰ型イムノフィリンが、ＦＫＢＰ−１２である請求項
３に記載の方法。
【請求項５】視覚障害が、視覚損傷；眼窩障害；涙器の障害；眼瞼の障害
；結膜の障害；角膜の障害；白内障；眼球血管膜の障害；網膜の障害；視神経ま
たは視覚路の障害；遊離ラジカルで誘導される眼障害および疾病；免疫学的に依
存した眼障害および疾病；眼の損傷；および眼疾病、眼障害または眼損傷の徴候
および合併症から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】あらゆる眼科の障害、疾病、または損傷の不在下での動物に
おける自然に発生する視覚を改善するためのものである請求項１に記載の方法。
【請求項７】ピロリジン誘導体が、式Ｉ【化１】（式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖
アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、または
Ａｒ_１であり、ここで該Ｒ_１は、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニ
ル、ヒドロキシ、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまた
はそれ以上の置換基類で置換される；Ａｒ_１およびＡｒ_２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−
インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に
選択され、ここで、Ａｒ_１は、未置換であるか、または水素、ハロ、ヒドロキシ
、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニ
ルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独
立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置換されている；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＨ_２である；Ｙは、Ｏ、ＮＲ_２、または直接結合である；およびＺは、Ａｒ_１、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖
または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルＺは、Ａｒ _１、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換された
Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケ
ニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）
で置換されている；またはＺは、断片【化２】（式中、Ｒ_３は、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ_１で置
換されたＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルである；Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または
分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される
群から選択される；およびＲ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または
分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アル
ケニルから構成される群から選択される）である）で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
ある請求項１に記載の方法。
【請求項８】ＺおよびＲ_１は、親油性である請求項７に記載の方法。
【請求項９】化合物が、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ
メチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ
ート；３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニ
ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキシレート；３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−
ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ
）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ
ルボキシレート；３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ
ート；３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニ
ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキシレート；３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，
３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
；（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ
チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−
１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボ
キシレート；（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシ
レート；（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エ
ニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピ
ロリジンカルボキシレート；（１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリ
ジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロ
ヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロ
ヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−
フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−
チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−
チアゾリル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニ
ル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；１，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−ロイシンエチルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−イソロイシンエチルエステル；および医薬上許容しうる塩、エステル、およびその溶媒和物から構成される群から選
択される請求項７に記載の方法。
【請求項１０】ピロリジン誘導体は、式ＩＩ【化３】（式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖
アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、または
Ａｒ_１であり、ここで該Ｒ_１は、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニ
ル、ヒドロキシ、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまた
はそれ以上の置換基で置換される；Ａｒ_１およびＡｒ_２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−
インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に
選択され、ここで、Ａｒ_１は、未置換であるか、または水素、ハロ、ヒドロキシ
、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニ
ルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独
立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置換されている；Ｚは、Ａｒ_１、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖
または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルＺは、Ａｒ _１、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換された
Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケ
ニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）
で置換されている；またはＺは、断片【化４】（式中、Ｒ_３は、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ_１で置
換されたＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルである；Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または
分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される
群から選択される；およびＲ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または
分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アル
ケニルから構成される群から選択される）である）で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
ある請求項１に記載の方法。
【請求項１１】Ｒ_１が、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、２−シク
ロヘキシル、４−シクロヘキシル、２−フラニル、２−チエニル、２−チアゾリ
ル、および４−ヒドロキシブチルから構成される群から選択される請求項１０に
記載の方法。
【請求項１２】ＺおよびＲ_１が、親油性である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】ピロリジン誘導体は、式ＩＩＩ【化５】（式中、Ｚ’は、断片【化６】（式中、Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたは未置換Ａｒ_１であり、こ
こでアルキルは、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ _１で置換されている；、Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または
分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される
群から選択される；Ｒ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または
分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アル
ケニルから構成される群から選択される；およびＡｒ_１は、請求項１０で定義されるとおりである）である）で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和
物または水和物である請求項１に記載の方法。
【請求項１４】Ｚ’が、親油性である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】ピロリジン誘導体は、式ＩＶ【化７】（式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖
アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＡｒ_１であり、ここで該アルキル
またはアルケニルは、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは
Ａｒ_２で置換される；Ａｒ_１およびＡｒ_２は、２−フリル、２−チエニル、およびフェニルから構成
される群から独立に選択される；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、またはＨである；Ｙは、酸素である；Ｚは、Ａｒ_１、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖
または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルＺは、２−
フリル、２−チエニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ピリジル、およびフェニル
から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置
換され、そして各々、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルコキシから構成される群から独
立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）を有する）で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
ある請求項１に記載の方法。
【請求項１６】ＺおよびＲ_１が、親油性である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】化合物が、３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３
−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２
Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン
カルボキシレート；２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３
，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレー
ト；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２
−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１
，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエ
チル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル
−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−
１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−チエニル］グリ
オキシル）ピロリジンカルボキシレート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシ
ル−２−ピロリジンカルボキシレート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキ
シル−２−ピロリジンカルボキシレート；および医薬上許容しうる塩、エステル、およびその溶媒和物から構成される群から選
択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】化合物が、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエ
チル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；および医薬上許容しうる塩、エステル、およびその溶媒和物から構成される群から選
択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】化合物が、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）
−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカル
ボキシレート、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物であ
る請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】ピロリジン誘導体が、Ｎ−グリオキシルプロリルエステル
である請求項１に記載の方法。
【請求項２１】ピロリジン誘導体が、式Ｖ【化８】（式中、Ｖは、Ｃ、Ｎ、またはＳである；ＡおよびＢは、それらがそれぞれ付着されるＶおよび炭素原子と一緒になって
、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲから構成される群
から選択される１つまたはそれ以上の異種原子（類）を含む５−７員飽和または
飽和複素環式環を形成する；Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡ
ｒ_１のいずれかである；ここでＲは、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキ
ル、カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ _１ −Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオ
キシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノ
、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ_２から構成される群から独
立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置換されているかのいずれ
かである；Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖
アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニルまたはＡ
ｒ_１であり、ここで該Ｒ_１は、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ _２ −Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル
、ヒドロキシ、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまたは
それ以上の置換基で置換される；Ａｒ_１およびＡｒ_２は、独立に脂肪族または芳香族の単環、二環または三環の
炭素または複素環式環である；ここで環は、未置換であるか、または１つまたは
それ以上の置換基（類）で置換され、ここで個々の環サイズは、５−８員である
；ここで該複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから構成される群から独立に選択さ
れる１−６個の異種原子（類）を含む；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＨ_２である；Ｙは、Ｏ、ＮＲ_２、または直接結合である；Ｚは、Ａｒ_１、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖
または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ａｒ_１、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されたＣ _１ −Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニ
ルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で
置換されている；またはＺは、断片【化９】（式中、Ｒ_３は、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ_１で置
換されたＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルである；Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または
分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される
群から選択される；およびＲ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または
分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アル
ケニルから構成される群から選択される）である）で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
ある請求項１に記載の方法。
【請求項２２】動物における視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、
記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強する上で有用な１つまたはそれ以
上の因子（類）の有効量と組合せて、ピロリジン誘導体が、前記動物に投与され
る請求項１に記載の方法。
【請求項２３】１つまたはそれ以上の因子（類）が、自己免疫、炎症、お
よび免疫学に依存した障害を治療するための免疫抑制剤；外傷または手術から生
じる創傷を治療するための創傷治癒剤；異常に上昇した眼内圧を治療するための
抗緑内障薬；神経変性障害を治療するか、または軸索副産物を刺激するための神
経栄養性因子および成長因子；斑状変性を治療するために出血または新生血管形
成を制限するか、または予防する上で有効な化合物；および眼組織に対する酸化
的損傷を治療するための抗酸化剤から構成される群から選択される請求項２２に
記載の方法。
【請求項２４】（ｉ）動物において、視覚障害を治療するか、視覚を改善
するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量のピ
ロリジン誘導体；および（ｉｉ）医薬上許容しうる担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２５】ピロリジン誘導体が、免疫抑制性または非免疫抑制性であ
る請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】ピロリジン誘導体が、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに親和性
を示す請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】ＦＫＢＰ型イムノフィリンが、ＦＫＢＰ−１２である請求
項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】視覚障害が、視覚損傷；眼窩障害；涙器の障害；眼瞼の障
害；結膜の障害；角膜の障害；白内障；眼球血管膜の障害；網膜の障害；視神経
または視覚路の障害；遊離ラジカルで誘導される眼障害および疾病；免疫学的に
依存した眼障害および疾病；眼の損傷；および眼疾病、眼障害または眼損傷の徴
候および合併症から構成される群から選択される請求項２４に記載の医薬組成物
。
【請求項２９】ピロリジン誘導体が、式Ｉ【化１０】（式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖
アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、または
Ａｒ_１であり、ここで該Ｒ_１は、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニ
ル、ヒドロキシ、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまた
はそれ以上の置換基類で置換される；Ａｒ_１およびＡｒ_２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−
インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に
選択され、ここで、Ａｒ_１は、未置換であるか、または水素、ハロ、ヒドロキシ
、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニ
ルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独
立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置換されている；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＨ_２である；Ｙは、Ｏ、ＮＲ_２、または直接結合である；Ｚは、Ａｒ_１、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖
または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルＺは、Ａｒ _１、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換された
Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケ
ニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）
で置換されている；またはＺは、断片【化１１】（式中、Ｒ_３は、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ_１で置
換されたＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルである；Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または
分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される
群から選択される；およびＲ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または
分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アル
ケニルから構成される群から選択される）である）で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
ある請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３０】ＺおよびＲ_１は、親油性である請求項２９に記載の医薬組
成物。
【請求項３１】化合物が、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ
メチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ
ート；３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニ
ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキシレート；３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−
ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ
）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ
ルボキシレート；３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ
ート；３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニ
ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキシレート；３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，
３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
；（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ
チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−
１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボ
キシレート；（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシ
レート；（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エ
ニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピ
ロリジンカルボキシレート；（１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリ
ジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロ
ヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロ
ヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−
フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−
チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−
チアゾリル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニ
ル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；１，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−ロイシンエチルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル；１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン
］−Ｌ−イソロイシンエチルエステル；および医薬上許容しうる塩、エステル、およびその溶媒和物から構成される群から選択される請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】ピロリジン誘導体は、式ＩＩ【化１２】（式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖
アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、または
Ａｒ_１であり、ここで該Ｒ_１は、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニ
ル、ヒドロキシ、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまた
はそれ以上の置換基で置換される；Ａｒ_１およびＡｒ_２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−
インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に
選択され、ここで、Ａｒ_１は、未置換であるか、または水素、ハロ、ヒドロキシ
、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニ
ルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独
立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置換されている；Ｚは、Ａｒ_１、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖
または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルＺは、Ａｒ _１、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換された
Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケ
ニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）
で置換されている；またはＺは、断片【化１３】（式中、Ｒ_３は、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ_１で置
換されたＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルである；Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または
分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される
群から選択される；およびＲ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または
分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アル
ケニルから構成される群から選択される）である）で表される化合物または医薬上許容しうる塩である請求項２４に記載の医薬組成
物。
【請求項３３】Ｒ_１が、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、２−シク
ロヘキシル、４−シクロヘキシル、２−フラニル、２−チエニル、２−チアゾリ
ル、および４−ヒドロキシブチルから構成される群から選択される請求項３２に
記載の医薬組成物。
【請求項３４】ＺおよびＲ_１が、親油性である請求項３２に記載の医薬組
成物。
【請求項３５】ピロリジン誘導体は、式ＩＩＩ【化１４】（式中、Ｚ’は、断片【化１５】（式中、Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたは未置換Ａｒ_１であり、こ
こでアルキルは、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ _１で置換されている；、Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または
分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される
群から選択される；Ｒ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または
分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アル
ケニルから構成される群から選択される；およびＡｒ_１は、請求項３２で定義されるとおりである）である）で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和
物または水和物である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】Ｚ’が、親油性である請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】ピロリジン誘導体は、式ＩＶ【化１６】（式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖
アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＡｒ_１であり、ここで該アルキ
ルまたはアルケニルは、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルまた
はＡｒ_２で置換される；Ａｒ_１およびＡｒ_２は、２−フリル、２−チエニル、およびフェニルから構成
される群から独立に選択される；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、またはＨ_２である；Ｙは、Ｏ、ＮＲ_２または直接結合である；Ｚは、Ａｒ_１、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖
または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルＺは、２−
フリル、２−チエニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ピリジル、およびフェニル
から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置
換され、そして各々、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルコキシから構成される群から独
立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）を有する）で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
ある請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３８】ＺおよびＲ_１が、親油性である請求項３７に記載の医薬組
成物。
【請求項３９】化合物が、３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３
−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２
Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン
カルボキシレート；２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３
，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレー
ト；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２
−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１
，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエ
チル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル
−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−
１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−チエニル］グリ
オキシル）ピロリジンカルボキシレート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシ
ル−２−ピロリジンカルボキシレート；３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキ
シル−２−ピロリジンカルボキシレート；および医薬上許容しうる塩、エステル、およびその溶媒和物から構成される群から選
択される請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】化合物が、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１
，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−
１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；および医薬上許容しうる塩、エステル、およびその溶媒和物から構成される群から選
択される請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】化合物が、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）
−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカル
ボキシレート、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物であ
る請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】ピロリジン誘導体が、Ｎ−グリオキシルプロリルエステル
である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項４３】ピロリジン誘導体が、式Ｖ【化１７】（式中、Ｖは、Ｃ、Ｎ、またはＳである；ＡおよびＢは、それらがそれぞれ付着されるＶおよび炭素原子と一緒になって
、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＨ、およびＮＲから構成される群
から選択される１つまたはそれ以上の異種原子（類）を含む５−７員飽和または
飽和複素環式環を形成する；Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖ア
ルケニル、Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡ
ｒ_１のいずれかである；ここでＲは、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキ
ル、カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ _１ −Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオ
キシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノ
、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ_２から構成される群から独
立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で置換されているかのいずれ
かである；Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖
アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニルまたはＡ
ｒ_１であり、ここで該Ｒ_１は、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ _２ −Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル
、ヒドロキシ、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまたは
それ以上の置換基で置換される；Ａｒ_１およびＡｒ_２は、独立に脂肪族または芳香族の単環、二環または三環の
炭素または複素環式環である；ここで環は、未置換であるか、または１つまたは
それ以上の置換基（類）で置換され、ここで個々の環サイズは、５−８員である
；ここで該複素環式環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから構成される群から独立に選択さ
れる１−６個の異種原子（類）を含む；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＨ_２である；Ｙは、Ｏ、ＮＲ_２、または直接結合である；Ｚは、Ａｒ_１、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖
または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ａｒ_１、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されたＣ _１ −Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニ
ルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基（類）で
置換されている；またはＺは、断片【化１８】（式中、Ｒ_３は、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ_１で置
換されたＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルである；Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または
分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される
群から選択される；およびＲ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または
分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アル
ケニルから構成される群から選択される）である）で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物で
ある請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項４４】ピロリジン誘導体が、動物における視覚損失を治療するか
、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する上で有用な１つまたはそれ
以上の因子類の有効量と組合せられる請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項４５】１つまたはそれ以上の因子（類）が、免疫抑制剤、創傷治
癒剤、抗緑内障薬、神経栄養性因子および成長因子、出血または新生血管形成を
制限するか、または予防する上で有効な化合物、および抗酸化剤から構成される
群から選択される請求項４４に記載の医薬組成物。