JP2003519226A - 新規のインドール誘導体 - Google Patents

新規のインドール誘導体

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JP2003519226A
JP2003519226A JP2001550220A JP2001550220A JP2003519226A JP 2003519226 A JP2003519226 A JP 2003519226A JP 2001550220 A JP2001550220 A JP 2001550220A JP 2001550220 A JP2001550220 A JP 2001550220A JP 2003519226 A JP2003519226 A JP 2003519226A
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indole
piperazin
phenylsulfanyl
phenoxy
propyl
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ルーランド・トーマス
クローグ−イェンセン・クリスチャン
ロットレンダー・マリオ
ミケルセン・ギッテ
アンデルセン・キム
モルツェン・エーナー・クヌート
Original Assignee
ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 本発明は、ＸがＯまたはＳであり、ｎが２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、ＹがＮ、ＣまたはＣＨであり、点線が場合によっては結合を示し、Ｒ1 、Ｒ1 ' 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ 9 、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は明細書に規定した通りである式（Ｉ）の化合物に関する。この化合物は５−ＨＴ1aレセプターの配位子である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、5-HT1Aレセプターに強力に結合する新規インドール誘導体、これら
の化合物を含有する薬学的調合物及び特定の精神及び神経障害の治療にこれを使
用する方法に関する。更に、本発明の多くの化合物は強力なセロトニン再取り込
み阻害活性及び（又は）Ｄ4 −リガンドであり、鬱病及び精神病の治療に特に有
用であるとみなされている。
【０００２】 背景 臨床及び薬理研究に、5-HT1Aアゴニスト及び半アゴニストが一連の情動障害、
たとえば全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、うつ病及び攻撃の治療に
有用であることが示された。
【０００３】 また、5-HT1Aリガンドが虚血の治療に有用であることも報告された。
【０００４】 5-HT1Aアンタゴニスト及び前臨床及び臨床データに基づくこれらのアンタゴニ
ストに対する提案された起こりうる治療目標の概要は、Schechter 等、Serotoni
n,1997,Vol. 2,第７版に記載されている。これには5-HT1Aアンタゴニストが精神
分裂症、老人性痴呆症、アルツハイマー病に関連する痴呆症の治療に有用であり
かつうつ病の治療に有用であるＳＳＲＩ抗うつ剤と組み合わせて有用であると開
示されている。
【０００５】 5-HT再取り込み阻害剤はよく知られた抗うつ薬であり、パニック障害及びソー
シャルホビアの治療に有用である。
【０００６】 セロトニン再取り込みを阻害する化合物と5-HT1Aレセプターアンタゴニストの
組み合わせ投与の効果は、いくつかの研究で評価された（Innis, R.B. 等, Eur.
J. Pharmacol., 1987, 143, p195-204及びGartside, S.E., Br. J. Pharmacol.1
995, 115, p1064-1070, Blier, P. 等, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220
) 。これらの研究において、5-HT1Aレセプターアンタゴニストとセロトニン再取
り込み阻害剤の組み合わせは治療作用のより一層迅速な開始を生じることを見出
した。
【０００７】 ドパミンＤ4 レセプターは神経弛緩薬の抗精神病効果に関与するとみなされる
ドパミンＤ2 様レセプターのファミリーに属する。ドパミンＤ4 レセプターは第
一に線条以外の脳領域に存在し、これによってドパミンＤ4 レセプターリガンド
が抗精神病作用を有し、かつ錐体外路の活性を欠いていることが示唆される。
【０００８】 したがってドパミンＤ4 レセプターリガンドは精神病及び精神分裂症の陽性症
状の治療に有効な医薬であって、ドパミンＤ4 及びセロトニン様レセプターで組
み合わせ効果を示す化合物は精神分裂症の陰性症状、たとえば不安及びうつ病、
アルコール乱用、衝動調節障害、攻撃、慣用の抗精神病薬によって誘発される副
作用、虚血性疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び心臓血管系障害にそして睡眠
の改善により良好な効果を及ぼすというもう一つの利点を有する。
【０００９】 ドパミンＤ3 レセプターもドパミンＤ2 レセプター様レセプターのファミリー
に属する。抗精神病薬のＤ3 アンタゴニスト性質は陰性症状及び認知欠損を減少
させ、ＥＰＳ及びホルモン変化に対して改善された副作用プロフィールをもたら
すと考えられる。
【００１０】 したがって、5-HT1Aレセプターに作用する剤、アゴニスト及びアンタゴニスト
の双方は精神及び神経障害の治療に有効に使用され、そしてこれが極めて望まれ
ると考えられる。更に、強力なセロトニン再取り込み阻害活性及び（又は）Ｄ4 及び（又は）Ｄ3 活性を同時にを有するアンタゴニストは種々の精神及び神経疾
患の治療に特に有用であることができる。
【００１１】 本発明の化合物と構造上類似する化合物は、以前に開示されていた。
【００１２】 国際特許出願（ＷＯ）第９９５５６７２号明細書に5-HT1Aレセプター及びＤ2 レセプター親和性を有するインドール誘導体の一般式が記載されている。
【００１３】 ＷＯ９００７９２には、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1D並びにＤ2 −レセプターリ
ガンドとして利用されるインドール誘導体の一般式が記載されている。
【００１４】 本発明者は、ある種のインドール誘導体が5-HT1Aリガンドとして特に有用であ
ることを見出した。
【００１５】 更に本発明者は、これらの化合物の多くがその他の非常に有益な性質、たとえ
ば強力なセロトニン再取り込み阻害活性及び（又は）Ｄ4 レセプターに対する親
和性を有することを見出した。
【００１６】
【発明の構成】
本発明は以下の構成よりなる： 一般式（Ｉ）
【００１７】
【化２】 ［式中、ＸはＯまたはＳであり； ｎは２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり； ｍは２または３であり、 ＹはＮ、ＣまたはＣＨであり； 点線は任意の結合を表し； Ｒ1 およびＲ1'は互いに無関係に水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 −アルキルであ り； Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は互いに無関係に、水素原子、ハロ ゲン原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ 1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル、Ｃ 3 〜Ｃ8 −シクロアルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ6 −アル キル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルスルファニル、ヒドロ キシ、ホルミル、アシル、アミノ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルアミノ、ジ（Ｃ1 〜 Ｃ6 −アルキル）アミノ、アシルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシカルボニル アミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルアミノカルボニルア ミノおよびジ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）アミノカルボニルアミノであり； Ｒ9 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたはアシルであり; Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は互いに無関係に、水素原子、ハロゲン 原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ、Ｃ 1 〜Ｃ6 −アルキルスルファニル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルスルホニル、ヒドロ キシ、ヒドロキシ−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシカルボニ ル、アシル、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル−Ｃ 1 〜Ｃ6 −アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ2 、 ＮＲ13Ｒ14であり、ただしＲ13およびＲ14は互いに無関係に水素原子、Ｃ1 〜 Ｃ6 −アルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキルまたはフェニルであるか；また はＲ13およびＲ14はそれらが結合する窒素原子と一緒に５〜６員炭素環を形成 し、そしてこの環は場合によっては他のヘテロ原子を有する。］ で表される化合物、それのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるそれの酸付
加塩。
【００１８】 本発明は、上に規定された式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物またはそれの
薬学的に受け入れられ得る酸付加物またはそれのプロドラッグを治療に有効な量
で、かつ１種類以上の薬学的に受け入れられ得るキャリヤーまたは希釈剤との組
み合わせで含有する薬剤を提供する。
【００１９】 本発明は、上に規定された式（Ｉ）の化合物またはそれの酸付加物またはプロ
ドラッグを、潜在的に５−ＨＴ1a−レセプターのリガンドに応答を示す疾患およ
び障害の治療に、セロトニン再取り込みおよび／またはドーパミンＤ4 レセプタ
ーのリガンドと組み合わせて用いることに関する。
【００２０】 本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を有効量を投与することを特徴とする、潜在
的に５−ＨＴ1a−レセプターのリガンドに応答を示す人間の疾患および障害の治
療にセロトニン再取り込みおよび／またはドーパミンＤ4 レセプターのリガンド
と組み合わせて用いる方法に関する。
【００２１】 本発明の化合物を投与することによって治療するべき疾患および障害には以下
のものがある：全身化不安障害、パニック障害、強迫障害、鬱病、社会恐怖症（
social phobia)、取り込み障害および躁病の様な情動障害および精神病の様な神
経障害。
【００２２】 本発明の有利な実施態様は、 ＸはＯまたはＳであり； ｎは２、３、４または５であり； ｍは２または３であり、 ＹはＮまたはＣＨであり； Ｒ1 およびＲ1'は両方が水素原子であり； Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の１つまたは２つが互いに無関係に水素原
子、ハロゲン原子、ＣＦ3 、ＣＮまたはＣ1 〜Ｃ6 −アルキルであり、そしてＲ 7 、Ｒ8 、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の残りが水素原子であり； Ｒ9 は水素原子であり； Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は互いに無関係に、水素原子、ハロゲン原
子、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコ
キシ、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、アシル、ＮＨ2 、ＮＲ13 Ｒ14であり、ただしＲ13およびＲ14は互いに無関係に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 −ア
ルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキルまたはフェニルであるか；またはＲ13およ
びＲ14は窒素原子と一緒にピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはピロリジ
ンである上述の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容され
るそれの酸付加塩である。
【００２３】 本発明の別の一つの実施態様は、Ｒ1 およびＲ1'が水素原子である上記式（Ｉ
）の化合物である。
【００２４】 本発明の更に別の一つの実施態様は、ｍが２である上記式（Ｉ）の化合物であ
る。
【００２５】 本発明の更に他の一つの実施態様は、ｎが２、３または４である上記の式（Ｉ
）の化合物である。
【００２６】 本発明の別の一つの実施態様は、ＹがＮである上記式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】 本発明の更に別の一つの実施態様は、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 の少
なくとも１つが水素原子である上記式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】 本発明の他の一つの実施態様は、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 の少なく
とも２つが水素原子である上記式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】 本発明の更に他の一つの実施態様は、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 の少
なくとも３つが水素原子である上述の式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】 本発明の別の一つの実施態様は、Ｒ2 および／またはＲ6 が水素原子でない上
述の式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】 本発明の有利な一つの実施態様では、上述の式（Ｉ）の化合物が 4-｛4-[3-(2-クロロ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-インド
ール、 4-｛4-[3-(2-クロロ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝
-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2-ブロモ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝
-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2-ブロモ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-インド
ール、 4-｛4-[4-(2-ブロモ-4- フルオロ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝
-1H-インドール、 4-｛4-[4-(2-クロロ-6- メチル- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1
- イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(2-クロロ-4- フルオロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン
-1- イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(2,6-ジクロロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル
｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(3,4-ジクロロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル
｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(4-フルロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
H-インドール、 4-｛4-[3-(2-クロロ-4- フルオロ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジ
ン-1- イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(2-ブロモ-4- フルオロ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝
-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2,4-ジフルオロ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-
インドール、 4-｛4-[4-(2,6-ジクロロ- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1- イル
｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2-クロロ-4- フルオロ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1- イル
｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(2-クロロ-6- メチル- フェニスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1-
イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(2,6-ジクロロ-4- フルオロ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イ
ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2-ブロモ-4,6- ジフルオロ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1-
イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2,6-ジクロロ-4- フルオロ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1-
イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(4-ブロモ-2,6- ジフルオロ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イ
ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(2,6-ジブロモ-4- フルオロ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イ
ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2,4,6-トリブロモ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝-1
H-インドール、 4-｛4-[3-(4-ブロモ-2,6- ジフルオロ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1-
イル｝-1H-インドール、 1-(3,5- ジフルオロ-4- ｛3-[4-(1H- インドール-4- イル)-ピペラジン-1- イル
]-プロポキシ｝- フェニル)-プロパン-1- オン、 3,5-ジブロモ-4- ｛3-[4-(1H- インドール-4- イル)-ピペラジン-1- イル]-プロ
ポキシ｝- ベンゾニトリル、 4-｛4-[2-(2-ブロモ-4,6- ジフルオロ- フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1- イ
ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2,6-ジクロロ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イ
ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(2,6-ジメチル- フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-イン
ドール、 4-｛4-[4-(2,6-ジメチル- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1- イル
｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(2,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル
｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(2,3-ジクロロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル
｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(2-アリル-6- クロロ- フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
H-インドール、 4-｛4-[3-(2-トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジ
ン-1- イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(3,4-ジクロロ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イ
ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(2,4-ジメチル- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-イン
ドール、 4-｛4-[4-(2-エチル- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-インドー
ル、 4-[4-(4-フェニルスルファニル- ブチル]-ピペラジン-1- イル]-1H- インドール
、 4-｛4-[4-(2-クロロ-5- メチル- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
H-インドール、 4-｛4-[4-(2,5-ジクロロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル
｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(3-クロロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
H-インドール、 4-｛4-[2-(2-クロロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
H-インドール、 4-｛4-[3-(3-クロロ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝
-1H-インドール、 3-クロロ-4- ｛4-[4-(1H- インドール-4- イル) ピペラジン-1- イル]-ブトキシ
｝- ベンゾニトリル、 4-｛4-[4-(3-クロロ- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
H-インドール、 4-｛4-[4-(2-クロロ- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
H-インドール、 4-｛4-[3-(3,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イ
ル｝-1H-インドール、 3-｛4-[4-(1H- インドール-4- イル)-ピペラジン-1- イル]-ブトキシ｝- ベンゾ
ニトリル、 4-｛4-[4-(2,5-ジクロロ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-イン
ドール、 4-｛4-[4-(3,4-ジメトキシ- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1- イ
ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(4-トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジ
ン-1- イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(4-トリフルオロメトキシ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラ
ジン-1- イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(3-ブロモ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝
-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2-イソプロピル- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1-
イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(2-メトキシ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-インド
ールまたは 4-｛4-[4-(2-イソプロピル- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1- イ
ル｝-1H-インドールまたは薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００３２】 ゛Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル”とは１〜６個の炭素原子を有する枝分かれしたまた
は直鎖状のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロ
ピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピルおよび２−メチル−
１−プロピルを含む。
【００３３】 同様に゛Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニル”および゛Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル”はそれ
ぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を有しかつ２〜６個の炭素原子を
持つ基を意味する。
【００３４】 ゛Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ”、゛Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルスルファニル”、゛Ｃ 1 〜Ｃ6 −アルキルスルホニル”、゛Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルアミノ”、゛Ｃ1 〜
Ｃ6 −アルキルカルボニル”、゛ヒドロキシ−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル”等はそれ
らのＣ1 〜Ｃ6 −アルキルが上に規定した通りである基を意味する。
【００３５】 ゛C3-8- シクロアルキル" は３〜８個の炭素原子を持つ単環乃至二環式炭素環
を意味し、それにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等を含むが、これらに制限されない。
【００３６】 ゛アリール”という言葉は炭素環芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、特に
フェニルを意味する。ここで使用する通り、アリールはハロゲン、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 −アルキル、ヒドロキシおよびＣ1-6 −アルコ
キシで一または複数箇所置換されていてもよい。
【００３７】 ハロゲン原子は弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子を意味する。
【００３８】 ここで使用する通り、“アシル" はホルミル、Ｃ1-6 −アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、アリール−Ｃ1-6 −アルキルカルボニル基であり、その際
にアリールは上に規定された通りであり、例えばＣ3-8 −シクロアルキルカルボ
ニルまたはＣ3-8 −シクロアルキル−Ｃ1-6 −アルキル−カルボニル基である。
【００３９】 ゛アミノ”、゛Ｃ1-6 −アルキルアミノ”および゛Ｃ2-12−ジアルキルアミノ
”はそれぞれＮＨ2 、アルキルが上述の通りであるＮ（Ｃ1-6 −アルキル）2 お
よびアルキルが上述の通りであるＮ（Ｃ1-6 −アルキル）3 を意味する。
【００４０】 “アシルアミノ" はアミノが上述の通りである−ＣＯ−アミノを意味する。
゛アミノカルボニル”は式−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6 −アルキル、−Ｎ
ＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯ−Ｃ3-8 −シクロアルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ3-8 −シクロアルキル−Ｃ1-6 −アルキルで表される基を意味する。ただしアルキル
、シクロアルキルおよびアリールは上に規定した通りである。
【００４１】 ゛アミノカルボニルアミノ”、゛Ｃ1-6 −アルキルアミノカルボニルアミノ”
および゛ジ（Ｃ1-6 −アルキル）アミノカルボニルアミノ”は式ＮＨＣＯＮＨ2 、−ＮＨＣＯＮＨＣ1-6 −アルキル、ＮＨＣＯＮ（ジ−Ｃ1-6 −アルキル）で表
される基を意味する。
【００４２】 本発明の酸付加塩は、非毒性の酸とで生成される好ましくは薬学的に受け入れ
ることができる、本発明の化合物の塩である。かゝる有機塩の例にはマレイン酸
、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、こはく酸、蓚酸、ビス- メチレンサリ
チル酸、メタスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、サ
リチル酸、くえん酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイ皮酸、
シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グ
リコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、およびテ
オフィリン酢酸、並びに8-ハロテオフィリン類、例えば8-ブロモテオフィリン等
との塩がある。無機塩の例には塩酸、臭酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸およ
び硝酸との塩がある。
【００４３】 更に本発明の化合物は、薬学的に許容できる溶媒、例えば水、エタノール等と
の非溶媒和の状態並びに溶媒和の状態で存在していてもよい。一般に溶媒和状態
は本発明の目的にとって、非溶媒和状態に同等であると考えられる。
【００４４】 本発明の化合物のいくつかはキラル中心を有し、そしてかゝる化合物は異性体
（例えばエナンチオマー）の状態で存在する。本発明はこれらの異性体およびラ
セミ混合物を含めたそれらの混合物を包含する。
【００４５】 ラセミ型は公知の方法によって、例えば光学活性酸でそれのジアストマー塩を
分離しそして塩基での処理により光学活性アミン化合物を遊離することによって
光学鏡像異性体に分解できる。光学的鏡像異性体に分解する他の方法は、光学活
性マトリックス上でのクロマトグラフィーによる。本発明のラセミ化合物は例え
ばｄ−またはｌ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩または樟脳スルホナート）の分別
結晶化処理によって光学的鏡像異性体に分解することもできる。本発明の化合物
はジアステレオマー誘導体を生成することによって分解してもよい。 当業者に
知られている光学異性体を分解するための追加的方法も使用することができる。
かゝる方法にはJ.Jaques, A.ColletおよびS.Wilen によって"Enabtiomers, Race
mates, and Resolutions" 、John Wiley & Sons 、ニューヨーク(1981)に記載さ
れている。
【００４６】 光学活性化合物は場合によっては光学活性原料から製造することもできる。
【００４７】 最後に式(I) は本発明の化合物のあらゆる互変異性の形を含んでいる。
【００４８】 本発明の化合物は以下の方法の１つによって製造することができる: a) 式
【００４９】
【化３】 ［式中、o は0 〜8 であり、Ｒ1 〜Ｒ12、Ｘ、Ｙ、ｍおよび点線は前に規定した 通りである。］ で表される化合物のカルボニル基を還元する； ｂ）式
【００５０】
【化４】 ［式中、o は0 〜９であり、ｐｈ０〜４であり、ただしｏ＋ｐは９より大きくな
く、Ｒ1 〜Ｒ12、Ｘ、Ｙ、ｍおよび点線は前に規定した通りである。］ で表される化合物のカルボニル基を還元する； c) 式
【００５１】
【化５】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ7 〜Ｒ12、Ｙ、ｍおよび点線は前に規定した通りである。］ で表されるアミンを下記式
【００５２】
【化６】 ［式中、Ｇはハロゲン、メシレート(mesylate)またはトシレートの様な適当な離 脱基であり、そしてＲ2 〜Ｒ6 、Ｘおよびｎは上述の通りである。］ で表される試薬でアルキル化する； ｄ）式
【００５３】
【化７】 で表されるアミンを式
【００５４】
【化８】 で表される試薬で還元アルキル化する；ただし両式中、Ｒ1 〜Ｒ12、Ｙ、Ｘ、ｍ
、ｎおよび点線は前に規定した通りであり（そしてＢはアルデヒドまたはカルボ
ン酸誘導体である）： ｅ）式
【００５５】
【化９】 ［式中、Ｒ1 〜Ｒ12、Ｙ、Ｘ、ｎ、ｍおよび点線は前に規定した通りである。］ で表される２，３−ジヒドロインドール類を酸化する； ｆ）式
【００５６】
【化１０】 ［式中、Ｒ1 〜Ｒ12、Ｘ、ｎおよびｍは前に規定した通りである。］ で表される不飽和環状アミン類の二重結合を、相応する飽和誘導体を得るために
還元する； ｇ）一般式（Ｉ）で表される化合物の置換基Ｒ1 〜Ｒ3 またはＲ7 〜Ｒ12の１
つ以上を還元除去する（ただしこれら置換基の１つ以上が塩素原子、臭素原子ま
たは沃素原子から選択される）；、 ｈ）式
【００５７】
【化１１】 ［式中、Ｒ7 〜Ｒ12は前に規定した通りである。］ で表されるアミンを式
【００５８】
【化１２】 ［式中、Ｒ1 〜Ｒ6 、Ｙ、Ｘ、ｎおよびｍは前に規定した通りでありそしてＧは ハロゲン、メシレートまたはトシレートの様な適当な離脱基である。］ で表される試薬でジアルキル化する； ｉ）式
【００５９】
【化１３】 ［式中、Ｒ2 〜Ｒ6 、Ｘおよびｎは前に規定した通りである。］ で表されるアミンを式
【００６０】
【化１４】 ［式中、Ｒ7 〜Ｒ12およびｍは前に規定した通りでありそしてＧはハロゲン、メ シレートまたはトシレートの様な適当な離脱基である。］ で表される試薬でジアルキル化する；または ｊ）式
【００６１】
【化１５】 ［式中、Ｒ1 〜Ｒ12、Ｙ、Ｘ、ｎおよびｍ並びに点線は前に規定した通りであり 、ただしＲ9 は水素原子である。］ で表される化合物のインドール窒素原子を式 Ｒ9 −Ｇ ［式中、Ｇは好ましくはハロゲン、メシレートまたはトシレートの様な適当な離 脱基でり、そしてＲ9 は上に規定した通りであるが、水素原子ではない。］ で表されるアルキル化またはアシル化試薬でアルキル化またはアシル化する； ｋ）式
【００６２】
【化１６】 ［式中、Ｒ1 〜Ｒ12、Ｙ、ｍおよびｎは前に規定した通りでありそして点線は任 意の結合である。］ で表されるスルホン類またはスルホキシド類を還元する： ｍ）式
【００６３】
【化１７】 ［式中、Ｒ2 〜Ｒ6 およびＸは前に規定した通りである。］ で表される化合物を離脱基を持つ適当な誘導された化合物でアルキル化する。
【００６４】 式（Ｉ）の化合物は遊離塩基としてまたは薬学的に受け入れられ得るそれの塩
の状態で単離される。
【００６５】 方法ａ）およびｂ）に従う還元反応は不活性有機溶剤、例えばジエチルエーテ
ルまたはテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムの存在下に還流温
度で実施するのが有利である。
【００６６】 方法ｃ）に従うアルキル化は不活性有機溶剤、例えば沸騰性の適するアルコー
ルまたはケトン中で好ましくは塩基（炭酸カリウムまたはトリエチルアミン）の
存在下に有利に行われる。
【００６７】 式(IV)のアリールピペラジン誘導体は市販されているが、Martin等によってJ.
Med.Chem. 1989、32、1052に開示された方法またはKruse 等によってRec.Trav.C
him.Pays-Bas 1988,107 に開示された方法に従って相応するアリールアミンから
有利に製造することもできる。
【００６８】 式(IV)のアリールテトラヒドロピリジン誘導体は文献、例えば米国特許第2,89
1,066 号明細書、McElvain等、J.Amer.Chem.Soc. 1959 、72、3134から公知であ
る。有利には、相応するアリール臭化物はＢｕＬｉでリチウム化され、次いで１
−ベンジル−４−ピペリドンを添加する。酸での続く処理でＮ−ベンジル−アリ
ールテトラヒドロピリジンが得られる。ベンジル基は接触的水素化によってまた
は例えばエチルクロロホルマートでの処理によって除かれ、相応するエチルカル
バマートを得ることができ、これを次いで酸−たはアルカリ加水分解する。出発
物のアリール臭化物は市販されているかまたは文献に良く掲載されている。
【００６９】 式（Ｖ）の試薬は市販されているかまたは文献の方法によって例えば相応する
カルボン酸誘導体から２−ヒドロキシエチル誘導体に還元しそして水酸基を慣用
の方法によってＧ基に転化することによってまたは相応するジハロアルキルまた
は１−ハロアルコールから製造することができる。
【００７０】 方法ｄ）に従う還元アルキル化は、普通の文献に記載された方法によって行う
。この反応は二段階で行うことができる。即ち、式(IV)のアミンと式(VII) の試
薬との、カルボン酸クロライドを経る普通の方法によるカップリング反応または
カップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを使用することによる
カップリング反応に続いて、得られるアミドを水素化アルミニウムリチウムで還
元する。式(VII) のカルボン酸またはアルデヒドは市販されているかまたは文献
に記載されている。
【００７１】 式（ｅ）に従う２，３−ジヒドロインドールの酸化は、還流するｐ−キシレン
またはメタノール中で炭素に担持されたパラジウムを用いて処理することによっ
て有利に実施される（Aoki等、J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 3068-3075 およびBa
kke, J.Acta Chem Scand. 1974, B28, 134-135) 。
【００７２】 方法ｆ）に従う二重結合の還元は、大抵は、貴金属触媒、例えば白金またはパ
ラジウムの存在下にアルコール中で水素化することによって有利に実施される。
【００７３】 方法ｇ）に従うハロゲン置換基の除去は、パラジウム触媒の存在下にアルコー
ル中で接触的に水素化することによってまたはパラジウム触媒の存在下に高温で
アルコール中で蟻酸アンモニウムで処理することによって有利に行われる。
【００７４】 方法ｈ）およびｉ）に従うアミン類のジアルキル化は、殆ど不活性溶剤、例え
ばクロロベンゼン、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドま
たはアセトニトリル中で高温で有利に実施される。この反応は塩基、例えば炭酸
カリウムまたはトリエチルアミンの存在下で行ってもよい。方法ｈ）およびｉ）
のための原料は市販されているかまたは市販された材料から慣用の方法を用いて
製造することができる。
【００７５】 方法ｊ）に従うＮ−アルキル化は不活性溶剤、例えばアルコールまたはケトン
中で高温で塩基、例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下に還流温
度で行われる。場合によっては相転移試薬を用いてもよい。
【００７６】 方法ｋ）に従うスルホン類およびスルホキシド類の還元は幾種類かの市販試薬
、例えば四塩化チタンおよび水素化ホウ素ナトリウムを用いて室温で行うことが
できる（S.Kano等、Synthesis 1980, 9, 695-697) 。
【００７７】 方法ｍ）を用いての式(XVI) に相応する市販の化合物のアルキル化は適当な脱
離基（例えばメシレート、ハロゲン化物）を持つアルキル化剤を用いて、塩基（
例えば炭酸カリウムまたはこれの類似物）を用い極性プロトン性溶剤（例えばメ
チルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド）中で有利に行われる。
【００７８】 実施例に記載されている様に使用されるハロゲン置換、メチル置換またはメト
キシ置換されたインドール類は市販されている。
【００７９】 実施例に記載される通りに使用された適する２−（１−インドール）酢酸は慣
用の方法によって相応する置換インドールおよびエチルブロモアセテートから製
造される。
【００８０】 実施例に記載される様に使用された置換３−（２−ブロモエチル）インドール
類は、相応する２−（１−インドーリル）酢酸エステルから水素化アルミニウム
リチウムで還元しそして次に普通の文献に記載された方法に従って四臭化メタン
／トリフェニルホスフィンで処理することによって製造される。
【００８１】 実施例に記載される通り使用されるアリールピペラジン類は、Martin等によっ
てJ.Med.Chem. 1989, 32, 1052に開示された方法または Kurse等によって Rec.T
rav.Chim. Pays-Bas 1988, 107、303 に記載された方法によって相応するアリー
ルアミンから製造される。
【００８２】 以下の実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定
されない。
【００８３】
【実施例】
融点は装置Buechi SMP-20 で測定したが、補正してない。ＬＣ−ＭＳ分析デー
タはイオンスプレー源（方法Ｄ）または加熱されあネブライザー（APCL、方法Ａ
およびＢ）およびShimadzu LC-8A/SLC-10ALCシステムを備えたPE Sciex API 150
EX装置で得られた。LC条件 (3.5 μm の粒度を有する30×4.6mm YMC ODS-A)を水
/ アセトニトリル/ トリフルオロ酢酸(90:10:0.05)〜水/ アセトニトリル/ トリ
フルオロ酢酸(10:90:0.03)を用いて2mL/分で４分、直線的傾斜で抽出を行った。
純度はUV- トレース(254nm) の積分によって測定した。保持時間 Rt は分で表す
。
【００８４】 質量スペクトルは、分子量情報を得るために交互スキャン法(alternating sca
n method) によって得た。分子イオン MH+ は低いオリフィス電圧（５〜２０Ｖ
）で得たそして分裂は高いオリフィス電圧（１００Ｖ）で得た。
【００８５】 予備ＬＣ−ＭＳ分離は同じ装置で行った。ＬＣ条件 (5 μm の粒度を有する50
×20nm YMC ODS-A) を、水/ アセトニトリル/ トリフルオロ酢酸(80:20:0.05)〜
水/ アセトニトリル/ トリフルオロ酢酸(10:90:0.03)を用いて７分間に２２．７
ｍＬ／分で直線的傾斜で抽出を行った。フラクションの収集はスプリット・フロ
ー(split flow)ＭＳ検出によって行った。
【００８６】 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは Brucker Advance DRX500 装置で500.13 MHzでまた
は Bruker AC 250装置で250.13 NHzで記録した。重水素化されたクロロホルム(9
9.8%) またはジメチルスルホキシド(99.9%D)を溶剤として使用した。TMS を内部
参照標準として使用した。化学シフト値はｐｐｍ値で表される。以下の略語を多
くのＮＭＲシグナルのために使用する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ
＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉ＝クインテット、ｈ＝ヘプテット、ｄ
ｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット
、ｄｑ＝ダブルカルテット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｍ＝マルチプ
レットおよびｂ＝広いシングレット。酸プロトンに相当するＮＭＲシグナルは一
般に省略される。結晶質化合物中の水の含有量はカールフッシャー滴定によって
測定した。一般的精密検査法は示した有機溶剤を用いて、適当な水性溶液からの
抽出、一緒にした有機抽出物の乾燥（無水のＭｇＳＯ4 またはＮａ2 ＳＯ4 ）、
濾過および減圧下での溶剤の蒸発による。カラムクロマトグラフィーのためには
、Kieselgel 60、230 〜400 メッシュ（ＡＳＴＭ）のシリカゲルを使用した。イ
オン交換クロムクロマトグラフィーのためには、Varian Mega Bond Elut (R) ,C
hrompack cat. no.220776 のＳＣＸ−カラム(1g)を使用した。ＳＣＸ−カラムを
使用する前に、メタノールに酢酸を溶解し10％濃度酢酸溶液(3mL) で予備調整し
た。
【００８７】 実施例１： １ａ．４−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロピル］ピペラジン
−１−イル｝−１Ｈ−インドール。
【００８８】 テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に２−クロロフェノール（５ｇ）を溶解した
溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に水素化ナトリウム（４７ｍｍｏｌ）
を懸濁させたスラリーに室温で滴加する。この混合物を３０分撹拌する。次いで
この反応混合物を還流するまで加熱し、その後でテトラヒドロフラン（２５ｍＬ
）中の２−ブロモ−１−プロパノール（３．５ｍＬ）を５分にわたって加える。
この混合物を夜通し還流し、更に１当量の３−ブロモ−１−プロパノールを添加
し、この混合物を１２時間還流する。この混合物を冷却し、塩水および酢酸エチ
ルを添加しそして普通の操作を用いて洗浄する。一緒にした有機相を乾燥しそし
て蒸発させる。粗生成物、３−（２−クロロフェノキシ）−１−プロパノールを
アセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解しそして四臭化炭素（３８．７ｇ）を添加
する。冷却（０℃）された混合物にトリフェニルホスフィン（２５．５ｇ）を３
０分にわたって滴加する。反応を室温で３時間行い、次に蒸発処理して油状生成
物を得る。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュ−クロマトグラフィーによ
って精製し（ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝７０：１５：５）、３
−（２−クロロフェノキシ）−１−プロピルブロマイド（１０．７ｇ）を得る。
【００８９】 メチルイソブチルケトン／ジメチルホルムアミド（１／１，１００ｍＬ）中の
（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン（０．７７ｇ）、炭酸カリウム（１
．６ｇ）、沃化カリウム（触媒量）および３−（２−クロロフェノキシ）−１−
プロピルブロマイド（１．０ｇ）の混合物を１２０℃に加熱する。ＴＣＬが反応
の完了を示した時( ２４時間) に、混合物を冷却し、濾過しそして蒸発処理する
。この粗生成物を酢酸エチルに溶解しそして普通の方法を用いて洗浄し、次に乾
燥し、濾過しそして蒸発処理する。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュ−
クロマトグラフィーを用いて精製する（ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミ
ン＝５５：４３：２）。集めた純粋の油状物をエタノールに溶解し、次いでエー
テル性塩化水素を添加する。濾過で純粋の結晶質物質として表題の化合物が得ら
れる（０．３ｇ）。融点：１８９〜１９９℃、1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
：2.30 (m,2H) 、3.20-3.45 (m,6H)、4.20 (t,2H) 、6.45 (m,1H) 、6.55 (d,1H
) 、6.95-7.05 (m,2H)、7.10-7.20 (m,2H)、7.25-7.35 (m,2H)、7.45 (d,1H) 、
11.05 (b,1H)、11.20 (s,1H)。Ms m/z: 370(MH +）、199 、117 。分析(C21H24C
lN3O) 計算値: C:54.72 、H:6.14、N:9.12; 測定値: C:55.20 、H:6.48、N:8.45
。
【００９０】 実施例２： ２ａ．４−｛４−［３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−プロピル］
ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、０．７５蓚酸塩 ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に２−クロロチオフェノール（５ｇ）を溶
解した溶液を、ジメチルホルムアミドに水素化ナトリウム（３８ｍｍｏｌ）を懸
濁させたスラリーに室温で１５分にわたって滴加する。この混合物を３０分撹拌
する。次いでこの反応混合物を、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に１，３−
ジブロモプロパンを溶解した溶液に室温でゆっくり（１０分）添加する。この最
終混合物を更に６０分撹拌する。反応を、過剰の水素化ナトリウムを消費するの
に十分な量の水を添加することによって鎮め、エーテル性塩化水素を使用して酸
性にし、次いで蒸発処理する。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュ−クロマト
グラフィーを用いて精製し（ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝９５：
２．５：２．５）、３−（２−クロロフェニルチオ）−１−プロピルブロマイド
（５．７ｇ）を得る。
【００９１】 メチルイソブチルケトン／ジメチルホルムアミド（１／１，１００ｍＬ）中の
（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン（１．１ｇ）、炭酸カリウム（２．
３ｇ）、沃化カリウム（触媒量）および３−（２−クロロフェニルチオ）−１−
プロピルブロマイド（１．５ｇ）の混合物を１２０℃に加熱する。ＴＣＬが反応
の完了を示した時（２４時間）に、混合物を冷却し、濾過しそして蒸発処理する
。この粗生成物を酢酸エチルに溶解しそして普通の方法を用いて洗浄し、次に乾
燥し、濾過しそして蒸発処理する。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュ−
クロマトグラフィーを用いて精製する（ヘプタン：酢酸エチル：エタノール：ト
リエチルアミン＝８５：５：２５：５）。集めた純粋の油状物をエタノール（１
５０ｍＬ）に溶解し、次いで蓚酸を添加する。濾過で純粋の結晶質物質として表
題の化合物が得られる（１．２ｇ）。融点：１８２〜１８３℃、1 Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.95 (q 2H) 、2.75-3.00 (m,6H)、3.10 (t,2H) 、3.15-3.2
5(m,4H) 、6.40 (m,1H) 、6.45 (d,1H) 、6.95-7.05 (m,2H)、7.15-7.25 (m,2H)
、7.35 (t,1H) 、7.40-7.50 (m,2H)、11.05 (s,1H)。Ms m/z: 386(MH +）、285
、157 。分析(C21H24ClN3S) 計算値: C:59.58 、H:5.68、N:9.27; 測定値: C:59
.28 、H:6.01、N:9.33。
【００９２】 以下の化合物も同様に製造した： ２．ｂ ４−｛４−［３−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−プロピル
］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、蓚酸塩 融点：１６３〜１６６℃、1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.95 (q,2H) 、
3.00 (t,2H) 、3.00-3.15(m,6H) 、3.20-3.35 (m,4H)、6.40 (m,1H) 、6.95-7.1
5(m, 3H)、7.25 (m,1H) 、7.40 (m,2H) 、7.60 (d,1H) 、11.5 (s,1H) 。MS m/z
: 430 (MH + ）、229 、159 。分析(C21H24BrN3S )計算値: C:53.07 、H:5.05、
N:8.08; 測定値: C:52.83 、H:5.34、N:8.14。
【００９３】 ２．ｃ ４−｛４−［３−（２−ブロモ−フェノキシ）−プロピル］ピペラジ
ン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、ヘミ蓚酸塩 融点：２０６〜２０８℃、1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.05 (q,2H) 、
2.85-3.05 (m,6H)、3.15-3.30(m,4H) 、4.15 (t,2H) 、6.40 (m,1H) 、6.45(d,
1H) 、6.85-7.10 (m,3H)、7.15 (d,1H) 、7.25 (m,1H) 、7.35 (m,1H) 、7.55 (
d,1H),11.05(s,1H) 。MS m/z: 416 、414 (MH + ）、258 、199 、159 。分析(C 21 H24BrN3O )計算値: C:57.51 、H:5.50、N:9.15; 測定値: C:57.53 、H:5.59、
N:8.98。
【００９４】 ２．d ４−｛４−［４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチ
ル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、蓚酸塩 融点：２１８〜２０℃、1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.75-1.95 (m,4H)
、3.15-3.25 (t,2H)、3.20-3.40(m,8H) 、4.05-4.15 (t,2H)、6.40-6.45 (s,1H)
、6.45-6.50(d, 1H)、6.95-7.00 (t,1H)、7.05-7.10 (d,1H)、7.10-7.25 (m,2H)
、7.25-7.30 (m,1H)、7.50-7.60 (dd,1H) 。MS m/z: 446 (MH + ）、371 、247
、149 。分析(C22H25BrFN3O ) 計算値: C:53.73 、H:5.08、N:7.84; 測定値: C:
54.77 、H:5.38、N:7.60。
【００９５】 ２．e ４−｛４−［４−（２−クロロ−6 −メチル−フェニルスルファニル
）−ブチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、蓚酸塩 融点：１９９〜２１０℃、1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.45-1.60 (m,2
H)、1.70-1.85 (m,2H)、2.55 (s,3H) 、2.80-2.90 (t,2H)、2.95-3.05(t, 2H)、
3.15-3.40 (m,8H)、6.40-6.45 (s,1H)、6.45-6.50 (d,1H)、6.95-7.05 (t,1H)、
7.05-7.10 (d,1H)、7.25-7.35 (m,3H)、7.35-7.45 (dd,1H) 、11.05-11.15 (s,1
H)。MS m/z: 414 (MH + ）、256 、213 、149 。 分析(C22H25ClN3S) 計算値: C:59.56 、H:6.01、N:8.34; 測定値: C:60.10 、H:
6.15、N:8.20。
【００９６】 実施例３： ３ａ．４−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル
）−エチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、１．２５蓚酸塩 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）にクロロアセチルクロライド（１．８５ｇ）を
溶解した溶液を、乾燥テトラヒロドフランに（１Ｈ−インドール−４−イル）ピ
ペラジン（２．５０ｇ）およびトリエチルアミン（３．８ｇ）を入れた混合物に
室温で１０分にわたって滴加する。反応を４０分後に水で鎮め、通例の方法で洗
浄する（酢酸エチル）。乾燥および蒸発処理して３．５ｇのクロロアセチル化誘
導体を得る。この粗生成物を次の段階で直接的に使用する。２−クロロ−４−フ
ルオロチオフェノール（１．１ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し
、第三ブトキシ−カリウム（０．８４ｇ）を添加し、次いで１０分撹拌する。こ
の混合物を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に上記で製造されたクロロアセチ
ル化誘導体（１．７０ｇ）を溶解した溶液を滴加して処理する。この反応を室温
で１時間、次いで還流状態で２０分進行させ、その後に冷却しそして蒸発処理す
る。粗混合物を粗生成物を通例の方法で洗浄し（酢酸エチル）そして蒸発処理し
、シリカゲルでのフラッシュ−クロマトグラフィーを用いて精製し（ヘプタン：
３０〜５０％の酢酸エチル）した後に純粋なアルキル化生成物（２．００ｇ）１
−［２−クロロ−４−フルオロフェニルチオメチルカルボニル］−４−［１Ｈ−
インドール−４−イル］ピペラジンを得る。
【００９７】 冷やしたテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（０．３４
ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に水素化アルミニウムリチウムを懸濁
させた懸濁液に０℃で滴加する。この混合物を１５分撹拌し、約１０℃に加温し
、その後に上記で製造されたアミド化合物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に
溶解した溶液を添加する。反応は１時間後に完了し、濃厚な水酸化ナトリウム（
２ｍＬ）を滴加する。乾燥剤を添加し、次いで濾過および蒸発処理によって目的
の粗塩基（１．９４ｇ）を得る。アセトン中の蓚酸（０．４９ｇ）の添加および
濾過で純粋な白色結晶質物質（１．７７ｇ）として表題の化合物が得られる。融
点：１０６〜１１０℃（分解）、1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：3.10 (t,2H
) 、3.15 (s,4H) 、3.25 (s,4H) 、3.35(t,2H)、5.00-6.00 (b,1H)、6.35 (s,1H
) 、6.45 (d,1H) 、7.00 (t,1H) 、7.05 (d,1H) 、7.25-7.35(m,2H）、7.50-7.6
5 (m, 2H) 。 Ms m/z: 390(MH + ),161 。分析(C22H21ClFN3S) 計算値: C:53.7
8 、H:4.71、N:8.36; 測定値: C:53.69 、H:4.99、N:8.51。
【００９８】 以下の化合物も同様に製造した： ３．ｂ ４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エ
チル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、蓚酸塩 融点：１３０〜１３３℃（分解）、1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.90-3
.00 (m, 6H) 、3.05-3.20 (s,4H)、3.20(t,2H)、4.40-5.50 (b,1H)、6.35 (s,1H
) 、6.45(d, 1H) 、6.95 (t,1H) 、7.05 (d,1H) 、7.20 (s,1H) 、7.40 (t,1H)
、7.60 (d,2H) 。MS m/z: 406 (MH + ）、177 。分析(C22H21Cl2N3S ) 計算値:
C:53.23 、H:4.67、N:8.46; 測定値: C:53.12 、H:4.90、N:8.45。
【００９９】 ３．ｃ ４−｛４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エ
チル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、０．８蓚酸塩 融点：１４０〜１４１℃、1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.90-3.10 (m,
6H) 、3.15-3.30 (s,4H)、3.30-3.40(t,2H) 、3.60-4.50 (b,1H)、6.35-6.40 (s
,1H)、6.45-6.50(d, 1H)、6.95-7.00 (t,1H)、7.05-7.10 (d,1H)、7.25-7.30 (s
,1H)、7.35-7.40 (d,1H)、7.55-7.60 (d,1H)、7.15-7.20 (s,1H)。MS m/z: 406
(MH + ）、177 。分析(C22H21Cl2N3S ) 計算値: C:54.22 、H:4.77、N:8.78; 測
定値: C:54.01 、H:4.92、N:8.68。
【０１００】 ３．ｄ ４−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−エチル
］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、０．９蓚酸塩 融点：１６５〜１６７℃、1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.60-2.70 (m,
6H) 、3.10-3.20 (m,6H)、6.35-6.40(s,1H) 、6.40-6.50 (d,1H)、6.90-7.00 (t
,1H)、7.00-7.10(d, 1H)、7.10-7.25 (m,3H)、7.40-7.50 (m,2H)。MS m/z: 356
(MH + ）、127 。分析(C22H21FN3S ) 計算値: C:59.97 、H:5.51、N:9.63; 測定
値: C:59.84 、H:5.58、N:9.65。
【０１０１】 実施例４： ４ａ．４−｛４−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル
）−プロピル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、 テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に２−クロロ−４−フルオロ−チオフェノー
ル（５．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、エタノール（５０ｍＬ）
に水素化ナトリウム（３８．４ｍｍｏＬ）を懸濁させた懸濁液に室温で滴加する
（注意：水素が発生する）。この混合物を、水素の発生の終了後に更に３０分撹
拌する。次いでこの溶液を、エタノール（２００ｍＬ）に１，３−ジブロモプロ
パン（１５９ｇ、７６８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に６０℃で滴加し（０．３ｍ
Ｌ／分）、１６時間撹拌する。この混合物を減圧下に濃縮し、通例の方法で後処
理（酢酸エチル）して油状物を得る。過剰の１，３−ジブロモプロパンを減圧（
６０℃、０．０１ｍｂａｒ）下に除去し、油状残留物を、シリカゲルでのフラッ
シュ−クロマトグラフィーを用いて精製し（溶出剤：ヘプタン）、無色の油状物
として３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルチオ）−１−ブロモプロパン（
５．２ｇ、６０％）を得る。
【０１０２】 炭酸セシウム（１０８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）
に３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルチオ）−１−ブロモプロパン（３５
ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン
（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に加える。この混合物を７０℃
で１６時間撹拌する。１２時間後に、イソシアノメチル−ポリスチレン（７５ｍ
ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をゆっくり室温に冷却する。この
樹脂を濾過しそしてメタノール（１ｍＬで１度）およびジクロロメタン（１ｍＬ
で１度）で洗浄する。一緒にした液相を減圧下に濃縮して、暗褐色の油状物を得
る。これを酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解しそして予備調整されたイオン交換カラ
ムに導入する。このカラムをメタノール（４ｍＬ）およびアセトニトリル（４ｍ
Ｌ）で洗浄し、次いで生成物を、メタノールにアンモニアを溶解した溶液（４．
５ｍＬ）で溶出処理する。溶剤を減圧下に除いた後に、生成物を準備した逆相Ｈ
ＰＬＣクロマトグラフィーによって精製する。得られる溶液を再び、予備調整さ
れたイオン交換カラムに導入する。上記の通り、このカラムをメタノール（４ｍ
Ｌ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）で洗浄し、次いで生成物を、メタノールに
アンモニアを溶解した４Ｎ溶液（４．５ｍＬ）で溶出処理する。揮発性溶剤の蒸
発で黄色の油状物として表題の化合物がもたらされる（３０ｍｇ、７４μｍｏｌ
、７４％）。LC/MS (m/z): 405 (MH +）、Rt= 6.11、純度: ９１．０％。
【０１０３】 以下の化合物も同様に製造された： ４．ｂ ４−｛４−［４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−ブチ
ル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 447 (MH +）、
Rt= 6.20 (方法Ａ）、純度: ９８．８％。
【０１０４】 ４．ｃ ４−｛４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロピル］
ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 372 (MH +）、Rt=
2.20 (方法Ａ）、純度: ８８．１２％。
【０１０５】 ４．ｄ ４−｛４−［４−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−ブ
チル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 436 (MH +）
、Rt= 6.53 (方法Ａ）、純度: ８０．５９％。
【０１０６】 ４．ｅ ４−｛４−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロ
ピル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 389 (MH +）
、Rt= 6.11 (方法Ａ）、純度: ９７．８％。
【０１０７】 ４．ｆ ４−｛４−［４−（２−クロロ−６−メチル−フェニルスルファニル
）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 415 (MH + ）、Rt= 6.58 (方法Ａ）、純度: ７０．２％。
【０１０８】 ４．ｇ ４−｛４−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）
−ブチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z):437 (MH + ）、Rt= 6.02 (方法Ａ）、純度: ９５．１％。
【０１０９】 ４．ｈ ４−｛４−［３−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）
−プロピル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z):451 (M
H + ）、Rt= 5.62 (方法Ａ）、純度: ９９．５％。
【０１１０】 ４．ｉ ４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）
−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z):423
(MH + ）、Rt= 6.38 (方法Ａ）、純度: ８７．６％。
【０１１１】 ４．ｊ ４−｛４−［４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）
−ブチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z):465 (M
H + ）、Rt= 5.74( 方法Ａ）、純度: ９５．２％。
【０１１２】 ４．ｋ ４−｛４−［４−（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）
−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z):526 (M
H + ）、Rt= 6.18 (方法Ａ）、純度: １００％。
【０１１３】 ４．ｌ ４−｛４−［３−（２，４，６−トリブロモ−フェノキシ）−プロピ
ル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z):573 (MH + ）
、Rt= 6.40 (方法Ａ）、純度: ９９．６％。
【０１１４】 ４．ｍ ４−｛４−［３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）
−プロピル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z):451(M
H + ）、Rt= 2.42( 方法Ａ）、純度: １００％。
【０１１５】 ４．ｎ １−（３，５−ジフルオロ−４−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−
４−イル）−ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１
−オン。LC/MS (m/z):428 (MH + ）、Rt= 5.46( 方法Ａ）、純度: ９８．１％。
【０１１６】 ４．ｏ ３，５−ジブロモ−４−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル
）−ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−ベンゾニトリル。LC/MS (m/z):519
(MH + ）、Rt= 5.38( 方法Ａ）、純度: ８４．６％。
【０１１７】 ４．ｐ ４−｛４−［２−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）
−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z):437 (M
H + ）、Rt= 5.35 (方法Ａ）、純度: ７４．４％。
【０１１８】 ４．ｑ ４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プ
ロピル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z):421(MH +）
、Rt= 2.44( 方法Ａ）、純度: ９６．８％。
【０１１９】 実施例５： ５ａａ．４−｛４−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−エチル］ピペ
ラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール、 ＤＭＦ（１．６ｍＬ）にフェノール（１．６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に第三
ブトキシド−カリウム溶液（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏＬ、第三ブタノールに１
．０Ｍ）を添加する。この混合物を室温で５分攪拌する。得られる溶液の一部（
８５０μＬ）を、ＤＭＦ（０．７０ｍＬ）に２−ブロモ−１，１−ジメトキシエ
タン（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に添加する。この反応混合
物を８０℃に加温し、１６時間撹拌する。室温に冷却した後に酢酸エチル（６ｍ
Ｌ）を添加する。有機相を水で洗浄し（各４ｍＬづつ２度）そして硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。減圧下に揮発性成分を蒸発させた後に、得られる油状物をジオキ
サンと３ＭのＨＣｌとの混合物（４ｍＬ、ジオキサン：３ＭのＨＣｌ＝８：１）
に溶解し、８０℃に１時間加熱する。室温に冷却した後に、酢酸エチル（６ｍＬ
）を添加する。有機相を水で洗浄し（各４ｍＬづつ２度）そして硫酸ナトリウム
で乾燥する。減圧下に揮発性成分を蒸発させた後に、得られる油状物を１，２−
ジクロロエタン（１．８０ｍＬ）に溶解する。得られる溶液の一部（６００μＬ
）を、ＤＭＦ（６０μＬ）に１−［１Ｈ−インドール−４−イル］ピペラジン（
４．５ｍｇ、２２４μｍｏｌ）を溶解した溶液に添加し、次いでナトリウム−ト
リアセトキシボロンヒドリド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加する。この
混合物を室温で２時間震盪した後に、メタノール／水の混合物（６００μＬ、メ
タノール：水＝９：１）を添加し、得られる溶液を予備調整されたイオン交換カ
ラムに導入する。このカラムをアセトニトリル（２．５ｍＬ）およびメタノール
（２．５ｍＬ）で洗浄し、次いで生成物を、メタノールにアンモニアを溶解した
４Ｎ溶液（４．５ｍＬ）で溶出処理する。減圧下に溶剤を除いた後に無色の油状
物として表題の化合物が得られる（５．７ｍｇ、１６．９μｍｏｌ、７５％）。
【０１２０】 LC/MS (m/z): 350 (MH +）、Rt= 2.32、純度: ８９．５％。
【０１２１】 以下の化合物も同様に製造された： ５ａｂ ４−｛４−［４−（２，６−ジメチル−フェニルスルファニル）−ブ
チル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 394 (MH +）
、Rt= 2.59 (方法Ｂ）、純度: ９８．１４％。
【０１２２】 ５ａｃ ４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−エ
チル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 366 (MH +）
、Rt= 2.38 (方法Ａ）、純度: ９３．９％。
【０１２３】 ５ａｄ ４−｛４−［２−（２，3 −ジクロロ−フェニルスルファニル）−エ
チル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 406 (MH +）
、Rt= 2.43 (方法Ａ）、純度: ９４．０９％。
【０１２４】 ５ａｅ ４−｛４−［２−（２−アリル−６−クロロ−フェノキシ）−エチル
］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 396 (MH +）、Rt
= 2.41 (方法Ａ）、純度: ７４．４５％。
【０１２５】 ５ａｆ ４−｛４−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル
）−プロピル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 420
(MH +）、Rt= 2.48 (方法Ａ）、純度: ８０％。
【０１２６】 ５ａｇ ４−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−プ
ロピル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 420 (MH + ）、Rt= 2.53 (方法Ａ）、純度: ９４．８８％。
【０１２７】 ５ａｈ ４−｛４−［４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−ブチル］ピペ
ラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 378 (MH +）、Rt= 2.47
(方法Ａ）、純度: ７６．４％。
【０１２８】 ５ａｉ ４−｛４−［４−（２−エチル−フェノキシ）−ブチル］ピペラジン
−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 378 (MH +）、Rt= 2.48 (方法
Ａ）、純度: ７６．６２％。
【０１２９】 ５ａｊ ４−［４−（４−フェニルスルファニル−ブチル）ピペラジン−１−
イル］−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 366 (MH +）、Rt= 2.05、純度: ８９
．３％。
【０１３０】 ５ａｋ ４−｛４−［４−（２−クロロ−５−メチル−フェノキシ）−ブチル
］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 398 (MH +）、Rt
= 2.24 (方法Ｂ）、純度: ８４．５６％。
【０１３１】 ５ａｌ ４−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エ
チル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 406 (MH +）
、Rt= 2.1 ( 方法Ｂ）、純度: ９３．７４％。
【０１３２】 ５ａｍ ４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］
ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 372 (MH +）、Rt=
2.01 (方法Ｂ）、純度: ９６．２９％。
【０１３３】 ５ａｎ ４−｛４−［２−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］
ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 372 (MH +）、Rt=
1.93 (方法Ｂ）、純度: ９６．２６％。
【０１３４】 ５ａｏ ４−｛４−［３−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−プロピル
］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 386 (MH +）、Rt
= 2.09 (方法Ｂ）、純度: ９０．８４％。
【０１３５】 ５ａｐ ３−クロロ−４−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンゾニトリル。LC/MS (m/z): 409 (MH +）
、Rt= 1.93 (方法Ｂ）、純度: ８６．５６％。
【０１３６】 ５ａｑ ４−｛４−［４−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］
ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 400 (MH +）、 Rt
= 2.23 (方法Ｂ）、純度: ８４．８５％。
【０１３７】 ５ａｒ ４−｛４−［４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ブチル］
ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 400 (MH +）、 Rt
= 2.14 (方法Ｂ）、純度: ８４．８３％。
【０１３８】 ５ａｓ ４−｛４−［３−（３，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−プ
ロピル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 380 (MH + ）、Rt= 2.17 (方法Ｂ）、純度: ８１．４８％。
【０１３９】 ５ａｔ ３−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１
−イル］−ブトキシ｝−ベンゾニトリル。LC/MS (m/z): 375 (MH +）、Rt= 1.83
(方法Ｂ）、純度: ７８．４３％。
【０１４０】 ５ａｕ ４−｛４−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ブチル］ピペ
ラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 418 (MH +）、Rt= 2.23
(方法Ｂ）、純度: ７９．４４％。
【０１４１】 ５ａｖ ４−｛４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−
ブチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 426 (MH + ）、Rt= 1.87 (方法Ｂ）、純度: ７３．１％。
【０１４２】 ５ａｗ ４−｛４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル
）−プロピル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 420
(MH +）、Rt= 2.24 (方法Ｂ）、純度: ８８．９％。
【０１４３】 ５ａｘ ４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニ
ル）−プロピル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 4
36 (MH +）、Rt= 2.31 (方法Ｂ）、純度: ９１．５７％。
【０１４４】 ５ａｙ ４−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−プロピル
］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 430 (MH +）、Rt
= 2.15 (方法Ｂ）、純度: ９１．2 ％。
【０１４５】 ５ａｚ ４−｛４−［３−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−プ
ロピル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 394 (MH + ）、Rt= 2.32 (方法Ｂ）、純度: ８２．８１％。
【０１４６】 ５ｂａ ４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ブチル］ピペラジ
ン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 380 (MH +）、Rt= 1.79 (方
法Ｂ）、純度: ９３．２％。
【０１４７】 ５．ｂｂ ４−｛４−［４−（２−イソプロピル−フェニルスルファニル）−
ブチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−インドール。LC/MS (m/z): 408 (MH + ）、Rt= 2.4 ( 方法Ｂ）、純度: ８５．１％。
【０１４８】 薬理試験 本発明の化合物を十分に認知されかつ信頼のある方法でテストした。そのテス
トは以下の通りである。
【０１４９】 ヒトドパミンＤ4 レセプターへの3 Ｈ−ＹＭ−０９１５１−２の結合阻害 この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミン
Ｄ4.2 レセプターの膜への［3 Ｈ］−ＹＭ−０９１５１−２（０．０６ｎＭ）の
結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はNEN Life Scien
ce Products, Inc., technical data certificate PC2433-10/96 からの変法で
ある。その結果をＩＣ50として次表１に示す。
【０１５０】 ヒトＤ3 レセプターへの［3 Ｈ］−スピペロンの結合阻害 この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミン
Ｄ3 レセプターの膜への［3 Ｈ］−スピペロン（０．３ｎＭ）の結合が薬剤で阻
害されることを試験管内で測定する。この方法はMackenzie 等, Eur. J. Pharm.
-Mol. Pharm. Sec., 1994, 266, 79-85 からの変法である。その結果をＩＣ50と
して次表１に示す。
【０１５１】 ラット脳シナプトゾームへの 3H-5-HT再取り込みの阻害 この方法を用いて、ラット全脳シナプトゾームへの 3H-5-HTの蓄積を阻害する
薬剤の能力を、試験管内で測定する。そのアッセイは、Hyttel, J., Psychophar
macology, 1978, 60, 13によって記載されているように行われる。
【０１５２】 5-HT 1Aレセプターへの本発明の化合物の親和性を、下記試験に示す様に5-HT 1A レセプターでの放射性リガンドの結合阻害を測定して調べる： ヒト5-HT1Aレセプターへの3 H-5-CT結合阻害 移入された（transfected)ヒーラー細胞(HA7) (Fargin, A. 等, J. Biol. Che
m., 1989, 264, 14848) 中で安定に発現され、クローン化されたヒト5-HT1Aレセ
プターへの5-HT1Aアゴニスト 3H-5-カルボキシアミドトリプタミン( 3 H-5-CT)
の結合が、薬剤によって阻害されることを、この方法によって試験管内で測定す
る。そのアッセイ(assay) は、Harrington, M.A.等J. Pharmacol. Exp. Ther.,
1994, 268, 1098 に記載された方法の変法のように行われる。ヒト5-HT1Aレセプ
ター (細胞ホモジナート40μg)を１５分間３７0 C で５０mMトリス緩衝液中でpH
7.7 で3 H-5-CTの存在下にインキュベートする。非特異的結合はメテルゴリン１
０μM を含めて測定される。反応を Tomtec Cell Harvester上で Unifilter GF/
B フィルターによる急速濾過によって終了させる。フィルターを Packard Top C
ounterで数える。得られた結果を表１に示す。
【０１５３】 表１：
【０１５４】
【表１】 いくつかの本発明の化合物の5-HT1A拮抗活性を移入されたヒーラー細胞(HA7)
中で安定に発現され、クローン化された5-HT1Aレセプターで試験管内で評価する
。この試験で5-HT1A拮抗活性を、ホルスコリン(forskolin) 誘発された cAMＰ蓄
積の5-HT誘発された阻害に拮抗する化合物の能力を測定することによって評価す
る。そのアッセイは Pauwels, P.J.等, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375 に
記載された方法の変法のように行われる。
【０１５５】 本発明の化合物のいくつかをS nchez, C. 等, Eur. J. Pharmacol. 1996, 315
, pp245 に記載されたアッセイによって5-HT1Aレセプターへのその生体内効果に
関してテストした。このテストで、テスト化合物のアンタゴニスト作用を５−Ｍ
ｅＯ−ＤＭＴ誘発された５−ＨＴ症候群を阻害するテスト化合物の能力を測定し
て決定する。
【０１５６】 したがって、本発明の化合物が上記テストで親和性を示すので、これらが情動
障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、うつ病、ソーシャ
ルホビア及び摂食障害、及び神経障害、たとえば精神病の治療に有用であるとみ
なされる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ロットレンダー・マリオ デンマーク国、バルビー、ハレストルプヴ ァング、３ツェー、２テーハー (72)発明者 ミケルセン・ギッテ デンマーク国、バレルプ、スコフボーヴェ ンゲート、143 (72)発明者 アンデルセン・キム デンマーク国、ヴィルム、リンガーバッケ ン、22 (72)発明者 モルツェン・エーナー・クヌート デンマーク国、ゲントフテ、トフテケルス ヴェイ、29 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 ZA01 ZA05 ZA12 ZA18 ZA69 ZC75 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA12 MA02 MA04 MA05 NA05 NA14 ZA01 ZA05 ZA12 ZA18 ZA69 ZC75 4C204 BB01 BB09 CB03 DB01 EB01 FB01 GB32

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、ＸはＯまたはＳであり； ｎは２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり； ｍは２または３であり、 ＹはＮ、ＣまたはＣＨであり； 点線は任意の結合を表し； Ｒ1 およびＲ1'は互いに無関係に水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 −アルキルであ り； Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は互いに無関係に、水素原子、ハロ ゲン原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ 1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル、Ｃ 3 〜Ｃ8 −シクロアルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ6 −アル キル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルスルファニル、ヒドロ キシ、ホルミル、アシル、アミノ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルアミノ、ジ（Ｃ1 〜 Ｃ6 −アルキル）アミノ、アシルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシカルボニル アミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルアミノカルボニルア ミノおよびジ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）アミノカルボニルアミノであり； Ｒ9 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルまたはアシルであり; Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は互いに無関係に、水素原子、ハロゲン 原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ、Ｃ 1 〜Ｃ6 −アルキルスルファニル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルスルホニル、ヒドロ キシ、ヒドロキシ−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシカルボニ ル、アシル、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル−Ｃ 1 〜Ｃ6 −アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ2 、 ＮＲ13Ｒ14であり、ただしＲ13およびＲ14は互いに無関係に水素原子、Ｃ1 〜 Ｃ6 −アルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキルまたはフェニルであるか；また はＲ13およびＲ14はそれらが結合する窒素原子と一緒に５〜６員炭素環を形成 し、そしてこの環は場合によっては他のヘテロ原子を有する。］ で表される化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容されるそれの酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】 ＸはＯまたはＳであり； ｎは２、３、４または５であり； ｍは２または３であり、 ＹはＮまたはＣＨであり； Ｒ1 およびＲ1'は両方が水素原子であり； Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の１つまたは２つが互いに無関係に水素原
    子、ハロゲン原子、ＣＦ3 、ＣＮまたはＣ1 〜Ｃ6 −アルキルであり、そしてＲ 7 、Ｒ8 、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の残りが水素原子であり； Ｒ9 は水素原子であり； Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は互いに無関係に、水素原子、ハロゲン原
    子、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコ
    キシ、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、アシル、ＮＨ2 、ＮＲ13 Ｒ14であり、ただしＲ13およびＲ14は互いに無関係に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 −ア
    ルキル、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキルまたはフェニルであるか；またはＲ13およ
    びＲ14は窒素原子と一緒にピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはピロリジ
    ンである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的
    に許容されるそれの酸付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 およびＲ1'は両方が水素原子である、請求項１または２
    に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 ｍが２である請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）
    の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎが２、３または４である請求項１〜４のいずれか一つに記
    載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 ＹがＮである請求項１〜５のいずれか一つに記載の式（Ｉ）
    の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 の少なくとも１つが水素
    原子である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 の少なくとも２つが水素
    原子である、請求項１〜７のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 の少なくとも３つが水素
    原子である、請求項１〜８のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2 および／またはＲ6 が水素原子でない、請求項１〜９
    のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 【請求項１１】 インドールが４位でＹ基に結合している、請求項１〜１０
    のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 【請求項１２】 化合物が 4-｛4-[3-(2-クロロ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-インド
    ール、 4-｛4-[3-(2-クロロ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝
    -1H-インドール、 4-｛4-[3-(2-ブロモ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝
    -1H-インドール、 4-｛4-[3-(2-ブロモ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-インド
    ール、 4-｛4-[4-(2-ブロモ-4- フルオロ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝
    -1H-インドール、 4-｛4-[4-(2-クロロ-6- メチル- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1
    - イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(2-クロロ-4- フルオロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン
    -1- イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(2,6-ジクロロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル
    ｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(3,4-ジクロロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル
    ｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(4-フルロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
    H-インドール、 4-｛4-[3-(2-クロロ-4- フルオロ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジ
    ン-1- イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(2-ブロモ-4- フルオロ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝
    -1H-インドール、 4-｛4-[3-(2,4-ジフルオロ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-
    インドール、 4-｛4-[4-(2,6-ジクロロ- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1- イル
    ｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2-クロロ-4- フルオロ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1- イル
    ｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(2-クロロ-6- メチル- フェニスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1-
    イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(2,6-ジクロロ-4- フルオロ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イ
    ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2-ブロモ-4,6- ジフルオロ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1-
    イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2,6-ジクロロ-4- フルオロ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1-
    イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(4-ブロモ-2,6- ジフルオロ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イ
    ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(2,6-ジブロモ-4- フルオロ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イ
    ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2,4,6-トリブロモ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝-1
    H-インドール、 4-｛4-[3-(4-ブロモ-2,6- ジフルオロ- フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン-1-
    イル｝-1H-インドール、 1-(3,5- ジフルオロ-4- ｛3-[4-(1H- インドール-4- イル)-ピペラジン-1- イル
    ]-プロポキシ｝- フェニル)-プロパン-1- オン、 3,5-ジブロモ-4- ｛3-[4-(1H- インドール-4- イル)-ピペラジン-1- イル]-プロ
    ポキシ｝- ベンゾニトリル、 4-｛4-[2-(2-ブロモ-4,6- ジフルオロ- フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1- イ
    ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(2,6-ジクロロ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イ
    ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(2,6-ジメチル- フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-イン
    ドール、 4-｛4-[4-(2,6-ジメチル- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1- イル
    ｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(2,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル
    ｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(2,3-ジクロロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル
    ｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(2-アリル-6- クロロ- フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
    H-インドール、 4-｛4-[3-(2-トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジ
    ン-1- イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(3,4-ジクロロ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イ
    ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(2,4-ジメチル- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-イン
    ドール、 4-｛4-[4-(2-エチル- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-インドー
    ル、 4-[4-(4-フェニルスルファニル- ブチル]-ピペラジン-1- イル]-1H- インドール
    、 4-｛4-[4-(2-クロロ-5- メチル- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
    H-インドール、 4-｛2-[4-(2,5-ジクロロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル
    ｝-1H-インドール、 4-｛4-[2-(3-クロロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
    H-インドール、 4-｛4-[2-(2-クロロ- フェニルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
    H-インドール、 4-｛4-[3-(3-クロロ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝
    -1H-インドール、 3-クロロ-4- ｛4-[4-(1H- インドール-4- イル) ピペラジン-1- イル]-ブトキシ
    ｝- ベンゾニトリル、 4-｛4-[4-(3-クロロ- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
    H-インドール、 4-｛4-[4-(2-クロロ- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1
    H-インドール、 4-｛4-[3-(3,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イ
    ル｝-1H-インドール、 3-｛4-[4-(1H- インドール-4- イル)-ピペラジン-1- イル]-ブトキシ｝- ベンゾ
    ニトリル、 4-｛4-[4-(2,5-ジクロロ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-イン
    ドール、 4-｛4-[4-(3,4-ジメトキシ- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1- イ
    ル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(4-トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジ
    ン-1- イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(4-トリフルオロメトキシ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラ
    ジン-1- イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[3-(3-ブロモ- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1- イル｝
    -1H-インドール、 4-｛4-[3-(2-イソプロピル- フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペラジン-1-
    イル｝-1H-インドール、 4-｛4-[4-(2-メトキシ- フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン-1- イル｝-1H-インド
    ールまたは 4-｛4-[4-(2-イソプロピル- フェニルスルファニル)-ブチル]-ピペラジン-1- イ
    ル｝-1H-インドールまたは薬学的に許容できるそれらの塩 である、請求項１〜11のいずれか一つに記載の式(I) の化合物。
  13. 【請求項１３】請求項１〜１２のいずれかに記載の、少なくとも１種の式Ｉ
    で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩又はそのプロドラッグ
    を治療上有効な量で、そして薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤１種以上
    と組み合わせて含有する薬学的調合物。
  14. 【請求項１４】セロトニン再取り込み及び（又は）ドパミンＤ4 レセプター
    でのリガンドと組み合わせて強力に5-HT1Aレセプターのリガンドに関与する障害
    又は疾病の治療用薬学的調合物の製造に、請求項１〜１２のいずれかに記載の式
    Ｉで表わされる化合物又はその酸付加塩又はプロドラッグを使用する方法。
  15. 【請求項１５】セロトニン再取り込み及び（又は）ドパミンＤ4 レセプター
    でのリガンドと組み合わせて強力に5-HT1Aレセプターのリガンドに関与する、ヒ
    トを含めた動物生体の障害又は疾病の治療方法において、請求項１〜１２のいず
    れかに記載の式Ｉで表わされる化合物の有効量を投与することを特徴とする、上
    記治療方法。
  16. 【請求項１６】上記疾患が情動障害、たとえば全身性不安障害、パニック障
    害、強迫性障害、うつ病、ソーシャルホビア及び摂食障害、及び神経障害、たと
    えば精神病である、請求項１５記載の治療方法。
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