MXPA02006498A - Novedosos derivados de indol. - Google Patents

Abstract

La invencion provee compuestos de la siguiente Formula: (ver formula) en la cual: X representa 0 o S; n vale 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9 o 10; m vale 2 o 3; representa N, C o CH; y la linea de puntos representa un enlace opcional; Rl, R1', R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 y R12 son como se definen en la descripcion. Los compuestos son ligandos del receptor 5-HT1a.

Description

NOVEDOSOS DERIVADOS DE INDOL La presente invención se refiere a novedosos derivados de indol que se unen de manera potente al receptor 5-HT^-, y también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y al uso de los mismos para el tratamiento de determinados trastornos psiquiátricos y neurológicos. Muchos de los compuestos de la presente invención son también potentes inhibidores de la reabsorción de la serotonina y/ o de los ligandos D4, y por lo tanto son considerados como compuestos particularmente útiles para tratamiento de la depresión y de la psicosis. ANTECEDENTES LA INVENCIÓN Los estudios clínicos y farmacológicos han revelado que los agonistas 5HT:?? y los agonistas parciales son útiles en el tratamiento de una gama de trastornos afectivos tales como el trastorno de la ansiedad generalizada, el trastorno del pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, la depresión y la agresión. Se ha informado además que los ligandos 5-HT pueden ser útiles en el tratamiento de la isquemia. Un repaso general de los antagonistas del 5-HT?a y los objetivos terapéuticos potenciales propuestos para estos antagonistas, en base a los datos preclinicos y clínicos, ha sido presentados por Schechter et al. Serotonin 1997, Vol 2, Número 7. Se ha establecido que los antagonistas 5-HTlfl. pueden ser útiles en el tratamiento de la esquizofrenia, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer, y en combinación con los antidepresivos SSRI, son también útiles en el tratamiento de la depresión. Los inhibidores de la reabsorción del 5-HT son drogas antidepresivas bien conocidas, y son útiles en el tratamiento de los trastornos del pánico y la fobia social. El efecto de la administración combinada de un compuesto que inhibe la reabsorción de la serotonina y un antagonista de un receptor 5-HT ha sido evaluado en varios estudios (Innis, R. B. et al. Eur. J. Pharmacol . 1987, 143 p 195-204 y Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol . 1995, 115, P 1064-1070, Blier, P et al. Trends Pharmacol . Sci . 1994, 15, 220) . En estos estudios se descubrió que la combinación de los agonistas de receptores 5-HT1A e inhibidores de reabsorción de serotonina podrían producir una iniciación más rápida de la acción terapéutica. Los receptores D4 de la Dopamina pertenecen a la familia de los receptores de la similares a la dopamina D2, los cuales son considerados como los responsables de los efectos antisicóticos de los neurolépticos. Los receptores D4 de la Dopamma están ubicados primariamente en otras áreas del cerebro que el striatum, lo cual sugiere que los ligandos de los receptores D4 poseen un efecto antisicótico y carecen de actividad extrapiramidal . Por lo tanto, los ligandos de los receptores D4 son drogas potenciales para el tratamiento de la psicosis y de síntomas positivos de la esquizofrenia, y los compuestos con efectos combinados en los receptores de dopamina y serotogénicos D4 pueden tener el beneficio adicional de un efecto mejorado sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia, tales como la ansiedad y depresión, abuso del alcohol, trastornos del control de impulsos, agresión, efectos secundarios inducidos por los agentes antisicóticos convencionales, estados de enfermedad isquémicos, migrañas, demencia senil y trastornos cardiovasculares y en la mejora del sueño. Los receptores D3 de la Dopamina pertenecen también a la familia de los receptores similares de la Dopamina D2. Las propiedades antagonistas D3 de una droga antisicótica podrían reducir los síntomas negativos y los déficits cognitivos y dar como resultado un perfil de efectos laterales mejorado con respecto al EPS y a los cambios hormonales. Se cree que los agentes que actúan en el receptor 5-HT1A, tanto los agonistas como los antagonistas, son de uso potencial en la terapia para trastornos psiquiátricos y neurológicos, por lo que son sumamente deseables. Además, los antagonistas que al mismo tiempo poseen una potente actividad de inhibición de la reabsorción de la serotonina y / o una actividad D4 y / o D3 pueden ser particularmente útiles en tratamiento de varias enfermedades psiquiátricas y neurológicas . Se ha informado previamente sobre las siguientes estructuras intimamente relacionadas: El documento WO 9955672 revela una fórmula general en la cual están incluidos derivados del indol que poseen una afinidad con los receptores HT1A y D2. El documento EP 900792 revela una fórmula general en la cual se incluyen derivados de indol tal como ligandos de los receptores 5-HT1A y 5HT1D como también ligandos receptores D; . Recientemente se descubierto que una clase de derivados de indol es particularmente útil como ligando 5-HT1A . Por otra parte, se ha descubierto que muchos de estos compuestos tienen otras propiedades sumamente beneficiosas, tales como por ejemplo una potente actividad inhibidora de la reabsorción de la serotonina y/o una potente afinidad para el receptor D4. La Invención La invención comprende lo siguiente: ía^?fcfe Un compuesto representado por la siguiente Fórmula General I : en la cual: X representa 0 ó S; n vale 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9 ó 10; m vale 2 ó 3; Y representa N, C ó CH; y la linea de puntos representa un enlace opcional; R1 y R1', independientemente entre si, representan hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7, R8, R10 y R:? y R12, son, independientemente entre si, seleccionados de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, trifluor metoxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C3-CP- cicloalquil-Ci-Cg-alquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, C^Cg- alquil sulfanilo, hidroxi, formilo, acilo, amino, Ci-Cg-alquilamino, di amino, acilamino, Ci-Cg-alcoxicarbonilamino, aminocarbonil amino, amino carbonilamino y di (Cx-Cg-alquil) aminocarbonil amino; R9 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ó acilo; R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente entre si, representan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, Ci-Cg-alquilsulfanilo, C?-Cg-alquilsulfonilo, hidroxi, hidroxi-C-Cg-alquilo, Ci-Cg-alcoxicarbonilo, C3-'C8- cicloalquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C6-alquilo, trifluormetilo, trifluormetoxi, NH2, NR13R14, siendo R13 y R14 independientemente entre si; hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C3-C6-cicloalquilo, o fenilo; o, R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un anillo carbociclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo adicional; sus enantiómeros, y una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la Fórmula I como anteriormente definido o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad terapéuticamente efectiva y en combinación con uno o mas vehiculos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La presente invención provee la utilización de un compuesto de la Fórmula I como anteriormente definido o una sal de adición o prodroga del mismo para la manufactura de una preparación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades y trastornos que responden a los ligandos del receptor 5-HTl?, potencialmente en combinación con la reabsorción de la serotonina y/o ligandos en el receptor D4 de la dopamina. La invención también provee un método para el tratamiento de enfermedades y trastornos en seres humanos que responden a los ligandos del receptor 5-HTla potencialmente en combinación con la reabsorción de la serotonina y/o ligandos en el receptor D4 de la dopamina, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I. Las enfermedades trastornos a ser tratados mediante la administración de compuestos de la presente invención, son: los trastornos tales como el desorden de la ansiedad generalizada, trastorno del pánico, trastorno obsesivo compulsivo, depresión, fobia social, trastornos de la alimentación, y la agresión, y los trastornos neurológicos tales como la sicosis. Descripción Detallada de la Invención Una forma de realización preferida de la invención, es el que consiste en un compuesto de la Fórmula I anteriormente definida, en el cual X representa O ó S; n vale 2, 3, 4 ó 5; m vale 2 ó 3; Y representa N ó CH; R1 y R1', representan ambos hidrógeno; Uno o dos de los siguientes: R7, R8, R10 y R11 y R12, independientemente entre si, representan hidrógeno, halógeno, CF3, CN ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y los restantes de R7, R8, R10, R11 y R12, representan hidrógeno, R9 representa hidrógeno; R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente entre si, representan hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Ci-Cg-cicloalquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, nitro, CN, CF3, OCF3, acilo, NH2, NR13R14, siendo R1^ y R14 independientemente entre si; hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C3-C6-cicloalquilo, o fenilo; o, R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno forman una piperidina, morfolina, piperazina, o pirrolidina; sus enantiómeros, y una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra forma de realización de la invención, el compuesto de la Fórmula I es como anteriormente descrito, siendo R1 = R- = hidrógeno. En otra forma de realización de la invención, el compuesto de la Fórmula I es como anteriormente descrito, siendo m = 2. En otra forma de realización de la invención, el compuesto de la Fórmula I es como anteriormente descrito, siendo n = 2, 3 ó 4. En otra forma de realización de la invención, el compuesto de la Fórmula I es como anteriormente descrito, siendo Y = N; En otra forma de realización de la invención, el compuesto de la Fórmula I es como anteriormente descrito, estando el indol fijado al grupo Y en la posición 4. Otra forma de realización de la invención, es el que consiste en un compuesto de la Fórmula I como anteriormente descrito en el cual por lo menos uno de los siguientes: R2, R3, R4, R5 y R6, representa halógeno; Otra forma de realización de la invención, es el que consiste en un compuesto de la Fórmula I como anteriormente descrito en el cual por lo menos dos de los siguientes: R2, R3, R4, R5 y Rd, representan halógeno; Otra forma de realización de la invención, es el que consiste en un compuesto de la Fórmula I como anteriormente descrito en el cual por lo menos tres de los siguientes: R2, R3, R4, R5 y R6, representan halógeno; Otra forma de realización de la invención, es el que consiste en un compuesto de la Fórmula I como anteriormente descrito en el cual R2 y/o R6, no son hidrógeno . En una forma de realización preferida de la invención, el compuesto de la Fórmula I anteriormente descrito, abarca los siguientes: 4- {4- [3- (2-cloro- fenoxi) -propil] -piperazin- 1-il } -lH-indol 4-{4- [3- (2-cloro-fenilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -1 H-indol 4- {4- [3- (2-bromo-fenilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-lH-indol 4- {4- [3- (2-bromo- fenoxi) -propil] -piperazin- 1-il }-lH-indol 4-{4-[4-(2-bromo-4-fluor-fenoxi)-butil]-piperazin-1-il }-lH- indol 4- {4- [4- (2-cloro-6-me ti 1-f enilsulf añil) -butil] -piperazin- 1-il } -1 H-indol 4- {4- [2- (2-cloro-4-fluor- fenilsulfanil) -etil] -piperazin-l-il}-lH-indol 4-{4-[2-(2,ß-dicloro-fenilsulfanil)-etil]-piperazin-1-il } -1 H-indol 4-{4-[2-(3,4-dicloro-fenilsulfanil)-etil]-piperazin-1-il} -1 H-indol 4- {4- [2- (4- flúor- fenil sulf añil) -etil] -piperazin- 1 -il}-lH-indol 4-{4- [3- (2-cloro-4-fluoro-fenilsulfanil) -propil] -piperazin- 1-il} -1 H-indol 4- {4- [4- (2-bromo-4-fluor-fenoxi) -butil] -piperazin- 1-il }-lH- indol 4- {4- [3- (2, -di flúor- fenoxi) -propil] -piper a zín-1-il}-lH-indol 4- {4- [4- (2, 6 -di cloro- fenil sulf añil) -butil] -piperazin- 1-il }-lH- indol 4- { 4- [3- (2-cloro-4-fluor-fenoxi) -propil] -piperazin-l-il}-lH-indol 4- {4- [4- ( 2 -cloro- 6-met i 1-f enil sulf añil) -butil] -piperazin- 1-il }-lH- indol 4- {4- [4- (2, 6 -di cloro- 4- flúor- fenoxi) -butil] -piperazin- 1-il }-lH- indol 4- { 4- [ 5- (2 -bromo- 4 , 6-difluor-fenoxi) -propil ] -piperazin- 1-il }-lH- indol 4- { 4- [ 3- (2 , 6-d?cloro-4-f luor-f enoxi ) -propil ] -piperazin- 1-il }-lH- indol 4- { 4- [4- (4-bromo-2, 6-dif luor-f enoxi ) -butil] -piperazin- 1-il }-lH- indol 4- {4- [4- (2, 6-dibromo- 4- flúor- fenoxi) -butil] -piperazin- 1-il }-lH- indol 4- { 4- [3- (2, 4, 6-tribromo-fenoxi) -propil] - t^t^?? ?i^í?átjaiui??^.-*^^- piperazin-1-?l} -1H-indol 4- { 4- [3- (4 -bromo- 2, 6-di flúor- fenoxi ) -propil] -piperazin-1-il} -1H-indol 1- (3,5-difluor-4-{3-[4-(lH-indol-4-il)-piperazin- 1-il] -propoxy} -fenil) -propan-1-ona 3, 5-dibromo-4-{3- [4- (1 H-indol-4-il) -piperazin-l-il] -propoxy} -benzonitrilo 4- { 4- [2- (2 -bromo- 4, 6-difluor-fenoxi)-etil]-piperazin-l-il }-lH-indol 4- { 4- [3- (2, 6-dicloro-fenilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-lH-indol 4- { 4- [2- (2, 6-dimetil- fenoxi) -etil] -piperazin-1-il}-lH-indol 4- {4- [4- ( 2 , 6-d?methil- fenil sulfañil) -butil] -piperazin-1-il} -1H-indol 4- { 4- [2- (2, 4 -dimethil- fenil sulfañil) -etil] -piperazin-1-il} -1H-indol 4-{4-[2-(2,3-dicloro-fenilsulfanil)-etil]-piperazin-1-il} -1H-indol 4-{4- [2- (2-allil-6-cloro-fenoxi) -etil] -piperazin-l-il}-lH-indol 4- {4- [3- (2-trifluormetil-fenilsulfañil) -propil] -piperazin-1-il }-lH-indol 4- {4- [3- (3, 4-dicloro-fenilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-lH-indol "-*- - ~ytot*it**míÉÜm*< 3tí m Ajt?»k 4- {4- [4- (2, 4-dimet i 1-f enoxi) -butil] -piperazin- 1-il}-lH-indol 4- { 4- [4- (2-et i 1-f enoxi) -butil] -piperazin- 1-il } -lH-indol 4- [4- (4-fenilsulfanil-butil) -piperazin-1-il] -1H-indol 4- { 4- [4- (2-cloro-5-metil-fenoxi) -butil] -piperazin- 1-il }-lH- indol 4-{4-[2- (2,5-dicloro-fenilsulfanil) -etil]-piperazin-1-il} -1 H-indol 4- { 4- [2- (3 -cloro- fenil sulf añil) -etil] -piper a zin-l-il } -lH-indol 4- { 4- [2- (2 -cloro- fenil sulf añil) -etil] -piper a zin-l-il } -lH-indol 4 - { 4 - [3- (3-cloro-fenilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-lH-indol 3-cloro-4-{4- [4- (1 H-indol-4-il) -piperazin-1-il] -butoxi } -benzonitrilo 4- { 4- [4- (3-cloro-f enilsulf añil) -butil] -p iper a zin-l-il } -lH-indol 4- {4- [4- (2 -cloro- fenil sulf añil) -butil] -piper a zin-l-il } -lH-indol 4- { - [3- (3, 4-dimetil-f enilsulf añil) -propil] -pipera zin-l-il }-lH- indol 3-{4- [4- (1 H-Indol-4-il) -piperazin-1-il] -butoxi}-benzonitrilo 4-14- [4- (2, 5-dicloro-fenoxi) -butil] -piperazin-1-il}-lH-indol 4- { 4- [4- (3, 4 -dimetoxi-fenilsulfañil) -butil] -piperazin-1-il} -1H-indol 4- {4- [3- (4-trifluorraetil-fenilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il }-lH-indol 4- {4- [3- (4-trifluormetoxi-fenilsulfa il) -propil] -piperazin-1-il} -1H-indol 4- {4- [3- (3-bromo-fenilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-lH-indol 4-{4-[3-(2-isopropil-fenilsulfanil)-propil]-piperazin-l-il }-lH-indol 4- { 4- [4- (2-metoxi-fenoxi) -butil] -piperazin-l-il }-lH-indol, ó 4- {4- [4- (2-isopropil- fenil sulfañil) -butil] -piperazin-1-il }-lH-indol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Definición de los sustituyentes, etc. La expresión "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono inclusive, lo cual incluye, a titulo no limitativo, los siguientes: metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2- propilo y 2-metil-l-propilo . Similarmente, "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" y "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono", respectivamente, se refieren a los grupos de este tipo que tienen de dos a seis átomos de carbono, lo cual incluye los grupos que tienen por lo menos un enlace doble o un enlace triple, respectivamente. Las expresiones alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, C-Cg-alquilsulfanilo, C?-Cg-alquilamino, Ci-Cg- alquilcarbonilo, hidroxi-Cx-C6-alquilo, etc., designan grupos de este tipo en los cuales el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es como anteriormente definido. La expresión "C3-C8 cicloalquilo" designa un carbociclo onociclico o biciclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, lo cual incluye, pero no se limita, a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. La expresión "arilo" se refiere a un grupo aromático carbociclico, tal como fenilo, naftilo, en particular fenilo. Tal como se la utiliza en la presente, "arilo" puede estar sustituido una o mas veces por halógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono . Halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo. Tal como se la utiliza en la presente, la expresión "acilo" se refiere a formilo, Ci-C,,-alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aril C-Cg-alquilcarbonilo, siendo arilo como anteriormente definido; un grupo d-C-cicloalquilcarbonilo, ó C^-Cg-cicloalquilo-C-Cg-alquil-carbonilo. Las expresiones C1-C6-alquilamino y C2-C12-dialquila ino representan respectivamente NH2, NH(C1-C6-alquil) , siendo alquilo como anteriormente definido; y N(CX-C6-alquil)2, siendo alquilo como anteriormente definido. La expresión acilamino representa -CO-amino, siendo amino como anteriormente definido. La expresión aminocarbonilo representa un grupo de la Fórmula -NHCOH, -NHCO-Ci-Cg-alquilo, -NHCO-arilo, - NHCO-C3-C8-cicloalquilo, -NHCO-C3-C8-ciclo alquil-Cx-Cg-alquilo, siendo alquilo, cicloalquilo y arilo, como anteriormente definido. Las expresiones a inocarbonilamino, Cx-C6-alquilamino carbonilamino y di aminocarbonil amino, representan un grupo de la Fórmula NHCOH2, -NHCONHCi-C6-alquilo, NHCON (di-Ci-Cg-alquilo) . Las sales de ácido de la invención son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención formadas con ácidos no tóxicos.

Entre los ejemplos de dichas sales orgánicas tenemos los obtenidos con ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, Í succinico, oxálico, bis-metilensalicilico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citra cónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutá mico, bencensulfónico, y teofilin acético, como también las 8-haloteofilinas, por ejemplo la 8-bromoteofilina . A título de dichas sales inorgánicas tenemos los obtenidos con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico. Además, los compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada como también solvatada con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas son consideradas equivalentes a las formas no solvatadas a los fines de la presente invención. Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales, y dichos compuestos existen en forma de isómeros (es decir, de enantiómeros) . La invención abarca la totalidad de dichos isómeros y cualesquiera mezclas de los mismos, lo cual incluye las mezclas racémicas. Las formas racémicas pueden ser resueltas en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de sus sales diastereómeras mediante a jtjite <&*...**,¿tAJá ¿.Á--íii-ii¿'i-t^^-»"g-"^ .' - -¿ata*. un ácido ópticamente activo, y liberándose el compuesto amina ópticamente activo mediante su tratamiento con una base. Otro método para resolver los racematos en forma de sus antípodas ópticas, se base en la cromatografía en una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención también pueden ser resueltos en sus antípodas ópticas, por ejemplo mediante la cristalización fraccionada de sales d- ó 1- (tartratos, mandelatos o alcanforsulfíonato) , por ejemplo. Los compuestos de la presente invención también pueden ser resueltos mediante la formación de derivados diastereómeros. Pueden utilizarse métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por las personas con pericia en el arte. Dichos métodos incluyen los comentados por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en: "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, Nueva York (1981) . Los compuestos ópticamente activos también pueden ser preparados a partir de materiales de partida ópticamente activos. Finalmente, la Fórmula (I) incluye cualesquiera forma tautómeras de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante uno de los métodos siguientes, que comprenden: a.)- reducir los grupos carbonilo de un compuesto de la siguiente fórmula: (ID en la cual o = 0 - 8, Rx-R12, X, Y, m, y la línea de puntos son como anteriormente definidos; b.)- reducir el grupo carbonilo de un compuesto de la siguiente fórmula: (ni) en la cual o = 0 - 9, p = 0 - 4, con la condición que o + p no sea mayor de 9; R^R12, X, Y, m, y la línea de puntos son como anteriormente definidos; c.) .- alquilando una amina de la siguiente fórmula: (IV) en la cual R1, R7-R12, X, m, y la línea de puntos son como anteriormente definidos, con un reactivo de la siguiente Fórmula: (V) en la cual G es un adecuado grupo saliente tal como halógeno, mesilato, o tosilato; y R2 - R6,X, y n son como anteriormente definido; d.-) alquilación reductora de una amina de la siguiente fórmula: (VI) con un reactivo de la siguiente fórmula en la cual R^R12, X, Y, m, y la línea de puntos son como anteriormente definidos, y B es sea un aldehido sea un derivado de ácido carboxílico; e.)- oxidación de 2, 3-dihidroindoles de la siguiente fórmula: (vip) ? ?á' i .?tAMi ..,*¡..j¡ Hriaj.«u'**"t'? en la cual Ra-R12, X, Y, n y m, y la línea de puntos son como anteriormente definidos; f.)- reducir el doble enlace de las aminas cíclicas no saturadas de la siguiente fórmula: (IX) en la cual P^-R12, X, n y m, son como anteriormente definidos, de manera de obtener los correspondientes derivados saturados ; g.)- remoción reductora de uno o mas de los sustituyentes Rx-R3 ó R7 - R12 en un compuesto de la Fórmula General (I), siendo uno o mas de estos sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en cloro, bromo o yodo; h.)- dialquilando una amina de la siguiente fórmula : (X) con un reactivo de la siguiente Fórmula: (XI) en la cual R^R12, X, Y, n y m, son como anteriormente definidos, y G es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, mesilato o tosilato; i.) .- dialquilando una amina de la siguiente fórmula : (XII) en la cual R2-Rs, X, y n son como anteriormente definidos, con un reactivo de la siguiente fórmula: en la cual R7-R12, m y n, son como anteriormente definidos, y G es un adecuado grupo saliente tal como halógeno, mesilato, o tosilato; o: j . ) - alquilación o acilación del átomo de nitrógeno de indol de los compuestos de la siguiente fórmula : (XIV) en la cual R^R12, X, Y, n y m, y la linea de puntos son como anteriormente definidos, R9 es hidrógeno, con reactivos alquilantes o acilantes de la Fórmula Rs-G, siendo conveniente que G sea un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato, y R9 es como anteriormente definido pero no hidrógeno: k.)- reducción de sulfonas o sulfóxidos de la siguiente fórmula: (XV) en la cual Rx-R12, Y, n y m, son como anteriormente definidos, y las líneas de puntos son enlaces opcionales; m.)- alquilación de compuestos de la siguiente fórmula: (XVI) en la cual R2-R6 y X son como anteriormente definidos, con un compuesto derivado adecuado que incluye un grupo saliente, de manera de formar un compuesto de la invención. Los compuestos de la Fórmula (I) son aislados en forma de una base libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La reducción de acuerdo con el método a) y b) es preferentemente llevada a cabo en un solvente orgánico inerte tal como el éter dietílico o tetrahidrofurano en la presencia de hidruro de litio aluminio a temperatura de reflujo . Es conveniente que la alquilación de acuerdo con el método c) sea llevada a cabo en un solvente orgánico inerte tal como un alcohol o cetona hirviente adecuado, preferentemente en la presencia de una base (carbonato de potasio o trietilamina) a temperatura de reflujo. Los derivados de arilpiperazina de la Fórmula (IV) pueden obtenerse en el comercio, pero también pueden ser preparados de manera conveniente a partir de la correspondiente arilamina de acuerdo con el método descrito por Martin et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1052, o de acuerdo con el método descrito por Kruse et al. Rec . Trav. Chim. Pays-Bas 1988, 107. Las arilaminas de partida pueden obtenerse en el comercio, o han sido bien descritas en la literatura técnica correspondiente. Los derivados del ariltetrahidropiridina de la fórmula (IV) son conocidos en la literatura, cf . la patente de los Estados Unidos número 2.891.066; McElvain et al. J. Amer. Chem. Soc . 1959, 72, 3134. El arilbromuro correspondiente es convenientemente litiado con BuLi seguido por la adición de l-bencil-4-piperidona . El tratamiento subsecuente con ácido da como resultado el N- bencil-4-ariltetrahidropiridina. El grupo bencilo puede ser eliminado por medio de una hidrogenación catalítica o por medio del tratamiento con cloroformato para dar el carbamato de etilo correspondiente, seguido por la hidrólisis acida o alcalina. Los arilbromuros iniciales se hallan disponibles en el mercado o están bien descritos que la literatura. Los reactivos de fórmula (V) están disponibles en mercado o pueden ser preparados por métodos que se describen en literatura, por ejemplo, a partir del derivado de ácido carboxílico por medio de la reducción al derivado 2-hidroxietilo y la conversión del grupo hidroxi al grupo G por medio de métodos convencionales, o a partir del alcohol alquilo ó 1-halo. La alquilación reductora de acuerdo con el método d) es llevada a cabo por métodos estándar que se describen en la literatura. La reacción puede ser llevada a cabo en dos pasos, es decir el acoplamiento del compuesto de fórmula (IV) y el reactivo de fórmula (VII) por métodos estándar por medio del cloruro de ácido carboxílico o por medio del uso de reactivos de acoplamiento tales como por ejemplo la diclorohexilcarbodiimida, seguido por la reducción de la amina resultante con hidruro de aluminio litio. La reacción puede también ser llevada a cabo por medio de un procedimiento estándar de un pote. Los ácidos carboxílicos o aldehidos de fórmula (VII) están disponibles en el mercado o están descritos en la literatura. La oxidación del 2, 3-dihidroindol de acuerdo con el método e) es llevada a cabo de forma conveniente por medio tratamiento con paladio sobre carbón en p-xyleno reflujante o metanol (Aoki et al. J. Am . Chem . Soc . 1998, Í''-t Ít't Í 1*-*m.* Í A..Mit^í,. a a a.,--Jitfl.^,-.J.^aá^j^^Jj^eM^ 120, 3068-3073 y Bakke, J. Acta Chem Scand. 1974, B28, 134- 135) . La reducción de los enlaces dobles de acuerdo con los métodos F) es llevaba a cabo de forma más conveniente mediante la hidrogenación en un alcohol en la presencia de un catalizador metal noble, tal como por ejemplo el platino o el paladio. La remoción de los sustituyentes halógeno de acuerdo con el método g) es llevada a cabo de forma conveniente por medio de una hidrogenación catalítica en un alcohol en la presencia de un catalizador paladio o por medio del tratamiento con formato de amonio en un alcohol a temperaturas elevadas en la presencia de un catalizador paladio . La dialquilación de las aminas de acuerdo con los métodos h) e i) es llevada a cabo de forma conveniente a temperaturas elevadas en un solvente inerte tal como por ejemplo el clorobenceno, tolueno, N-metilpirrolidona, dimetilformamida o el acetonitrilo. La reacción puede ser llevada a cabo en la presencia de una base tal como por ejemplo el carbonate de potasio o la trietilamina. Los materiales iniciales para los procesos h) e i) están disponibles en el mercado o pueden ser preparados a partir de materiales disponibles en el mercado utilizando métodos convencionales.

•J*"Tf ?A"*f"" -'^j*-*^**-*-''- »-" La N-alquilación de acuerdo con el método j) es llevada a cabo en un solvente inerte tal como por ejemplo un alcohol o ketona a temperaturas elevadas en la presencia de carbonato de potasio base o tpetilamina a temperatura de reflujo. Como una alternativa, puede utilizarse un reactivo de transferencia de fase. La reducción de las sulfonas y los sulfóxidos de acuerdo con el método k) puede ser llevada a cabo utilizando diversos reactivos disponibles en el mercado tales como el tetracloruro de titanio y el hidruro de sodio y boro a temperatura ambiente (S. Kano et al. Syntesis 1980, 9, 695-697) . Es conveniente que la alquilación de los compuestos disponibles en el mercado que corresponden a la fórmula XVI mediante el método m) sea llevada a cabo utilizando un reactivo alquilante con el grupo saliente apropiado (por ejemplo, mesilato, haluro) utilizándose una base (por ejemplo, carbonato de potasio o similar) en un solvente aprótico polar (por ejemplo, isobutilcetona de metilo, dimetilformamida) . Los indol sustituidos por halógeno-, metilo-, o metoxi, utilizados tal cómo se describe en los ejemplos, están disponibles en el mercado. Los ácidos 2- (1-indolil) acéticos utilizados tal como se describe en los ejemplos, son preparados a partir de los correspondientes indol sustituidos y bromoacetato de etilo por medio de métodos convencionales. Los 3- (2-bromoetilo) indol, utilizados tal cómo se describe los ejemplos, son preparados a partir del éter de ácido 2- (1-indolil) acético correspondiente por medio de la reducción al alcohol con hidruro de litio y aluminio y el tratamiento subsiguiente con tetrabromometano/ rifenilfosfino de acuerdo con métodos estándar conocidos que se encuentran en literatura. Las arilpiperazinas utilizadas tal como se describe los ejemplos son preparadas a partir de la correspondiente arilamina de acuerdo con el método descrito por Martin et al. J. Med. Chem. 1989. 32, 1052, o de acuerdo con el método descrito por Kruse et al. Rec . Trav. Chim . Pays-Bas 1988, 107, 303. Los siguientes ejemplos ilustrarán a la presente invención en mayor detalle. Sin embargo, no debe ser considerados como un límite a la invención. Ej emplos : Los puntos de fusión fueron determinados en un aparato Buchi SMP- 20 y no fueron corregidos. Los datos analíticos LC-MS fueron obtenidos en un instrumento PE Sciex 150 EX equipado con una fuente Ion Spray (método D) o un nebulizador caliente (APCI, métodos A y B) y el sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC . Las condiciones LC [30 fcit»^^?t-jÍ- ferttMÍ?ÍíÍ? X 4.6 mm YMC ODSS-A con un tamaño de partículas de 3.5 mm) fueron un elución de de gradiente linear con agua/ácido acetonitrilo/ácido trifluoracético (90:10:0.05) a agua/ ácido acetonitrilo/ácido trifluoracético (10:90:0.03) en 4 minutos a 2 ml / min. La pureza fue determinada por medio de integración de las trazas UV (254 nm) . Los tiempos de retención Rt están expresados en minutos. Los espectros de masa fueron obtenidos por medio de un método alternante de escaneo de modo de obtener la información sobre los pesos moleculares. El ion molecular, MH, fue obtenido a un bajo voltaje de orificio (5- 20V) y fragmentación de alto voltaje de orificio (100V) . La separación preparadora LC-MS fue llevaba a cabo con el mismo instrumento. Las condiciones LC (50 X 20 mm YMC ODS-S con un tamaño de partículas de 5 mm ) fueron de elución de gradiente linear con agua/ácido acetonitrilo/ ácido trifluoracético (80:20:0.05) a agua/ácido acetonitrilo/ácido trifluoracético (10:90:0.3) en 7 minutos a 22.7 ml/ min. La recolección de las fracciones fue llevada a cabo por medio de detección del flujo dividido (split flow) MS. Se registró los espectros XH NMR a 500 ,13 MHz en un instrumento Brucker Advance DRX 500 o a 250.13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Se utilizó cloroformo deuterado (99.8 & D) o sulfóxido de dimetilo deuterado jaei & . . ..Ja .tJ.«Ht.»>.aaJ.|j^at¿ ^|^ji^Anl|ij1>t,jt-,t.it^|faiJ^At^ (99.9 % D) como solventes. El TMS fue utilizado como valor de referencia interna estándar. Los valores de los corrimientos químicos han sido expresados en valores ppm. Las siguientes abreviaturas son utilizadas para el conjunto de las señales NMR: s = simplete, d = doblete, t = triplete, q= quarteto, qui= quinteto, h= hepteto, dd= doble doblete, dq= doble cuateto, tt= triplete de tripletes, m= multiplete, b= simplete ancho. Por lo general, las señales NMR que corresponden a los protones ácidos han sido omitidas. El contenido de agua en los compuestos cristalinos fue determinado por medio de una titulación Fischer. Los procedimientos estándar de elaboración se refieren a la extracción mediante el solvente indicado a partir de soluciones acuosas apropiadas, el secado de extractos orgánicos combinados (MgS04 o Na2S04 anhidro) , filtrado y evaporación del solvente al vacío. Para la cromatografía de columna, se utilizó gel de silice de tipo Kieselgel 60, malla de 230 - 400 ASTM. Para la cromatografía de intercambio de iones, se utilizó lg de SCX Varian Mega Vond Elut®, Chrompack cat. No. 220776. Antes de ser utilizadas, las columnas SCX fueron pre acondicionadas con una solución de ácido acético al .10 % en metanol (3 ml) . Ejemplo 1: la. 4- {4- [3- (2-cloro-fenoxi) -propil] -piperazín-1- *:sí-r .A...ii*lÍ*í.. , ... * ....****.,.ír * :,.. il}-lH-indol. Una solución de 2-clorofenol (5 g) en tetrahidrofurano (25 ml) fue agregada en forma de gotas a una suspensión de hidruro de sodio (47 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue seguidamente entibiada a reflujo luego de lo cual se agregó 2-bromo-l-propanol (3.5 ml) en tetrahidrofurano (25 ml) a lo largo de cinco minutos. La mezcla fue reflujada a lo largo de la noche, y se agregaron uno o más equivalentes de 3-bromo-l-propanol, y la mezcla fue reflujada durante el 12 horas más. La mezcla fue enfriada, se le agregó salmuera y acetato de etilo, y fue lavada utilizando un procedimiento estándar. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas y evaporadas. El producto crudo, 3- (2- clorofenoxi) -1-propanol, fue disuelto en acetonitrilo (500 ml) y se agregó tetrabromuro de carbono (38.7 g) . A la mezcla refrigerada (0 ° C) se le agregó trifenilfosfina (25.5 g) en forma de gotas a lo largo de 30 minutos. Se permitió que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante tres horas, y fue seguidamente evaporada, con lo cual se obtuvo un producto aceitoso. El producto crudo fue purificado utilizando una cromatografía de flash con gel de sílice (heptano: acetato de etilo : trietilamina/ 70:15: 5), con lo cual se obtuvo 3- (2-clorofenoxi) -1-propilbromuro Wmßi Hl?HlKU?»ísá?áiÉ?íé*-^^**í*t,tíb?^ lft.t. ?-trhlmí ¡fu (10.7 g) . Una mezcla de ( lH-indol-4-il) piperazina (0.77 g) , carbonato de potasio (1.6 g) , ioduro de potasio (cat.) y 3- (2-clorofenoxi) -1-propil bromuro (1.0 g) en isobutilcetona de metilo /dimetilformamida (1/1.100 ml ) fue calentada hasta los 120 grados centígrados. Cuando el TLC indicó que la reacción se había completado (24 Hs), la mezcla fue filtrada, filtrada y evaporada. El materia crudo fue disuelto en acetato de etilo y lavado utilizando un procedimiento estándar, seguido por secado, filtración y evaporación. El material crudo fue purificado utilizando una cromatografía de flash sobre gel de sílice (heptano: acetato de etilo / 55:43:2) . El aceite puro recolectado fue disuelto en etanol seguido por la adición de cloruro de hidrógeno etéreo. La filtración dio como resultado el compuesto del titulo en la forma de un material cristalino puro (0.3 g) Punto de fusión 189-99 ° C. H NMR (DMSO-d6) : 2.30 (m, 2 H) ; 3.20-3.45 (m, 6 H) ; 3 60-3.75 (m, 4 H) ; 4.20 (t, 2 H) , 6.45 (m, 1 H) , 6.55 (d, 1 H) ; 6.95- 7.05 (m, 2 H) ; 7.10 - 7.20 (m, 2 H) ; 7.25 - 7.35 (m, 2 H) ; 7.45 (d, 1 H) ; 11.05 (b, 1 H) ; 11.20 (s, 1 H) . MS; m/z 370 (MH+) , 199, 117. Anal. Calculado para C21H24CIN30: C, 54.72; H,6.14; N, 9.12. Se encontró C, 55.20; H 6.48; N, 8.45. Ej emplo 2 : 2a. 4- { 4- [3- (2-cloro-fenilsulfañil) -propil] - j ... a,a,.Tl.aat1|jaf|.,... .. piperazin-l-il}-lH-irttiÉí#l,, 0.75 oxalato. Una solución de 2-clorotiofenol (5g) en dimetilformamida (50 ml) fue agregada en forma de gotas a una suspensión de hidruro de sodio (38 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue seguidamente agregada lentamente (10 min) a una solución de 1, 3-dibromopropano en dimetilformamida (25 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla final fue agitada durante 60 minutos adicionales. La reacción fue apagada mediante la adición de suficiente agua para consumir el exceso de hidruro de sodio, acidificada utilizando cloruro de hidrógeno, seguido por evaporación. El producto crudo fue purificado utilizando una cromatografía de flash con gel de sílice (heptano: acetato de etilo : trietilamina/ 95:2.5:2.5), con lo cual se obtuvo 3- (2-clorofeniltio) -1- propilbromuro (5.7 g) . Una mezcla de (lH-indol-4-il )piperazina (1.1 g) , carbonato de potasio (2.3 g) , ioduro de potasio (cat.) y 3- (2-clorofeniltio) -1-propilbromuro (1.5 g) en isobutilcetona de metilo / dimetilformamida (1/1.100 ml) fue calentada hasta los 120 grados centígrados. Cuando el TLC indicó que la reacción se habia completado (24 hs) , la mezcla fue enfriada, filtrada y evaporada. El material crudo fue disuelto en acetato de etilo y lavado utilizando un procedimiento estándar, seguido por el secado, la filtración y la evaporación. Los materiales crudos fueron purificados utilizando una cromatografía de flash sobre gel de sílice (heptano: acetato de etilo : etanol: trietilamina / 85:5:25:5). El aceite puro recolectado fue disuelto en etanol (150 ml ) seguido por la adición de cloruro ácido oxálico. La filtración dio como resultado el compuesto del título en la forma de un material cristalino puro (1.2 g) Punto de fusión 182-83 ° C. ÍH NMR (DMSO-d6) : 1.95 (q, 2 H) ; 2.75 - 3.00 (m, 6 H) , 3.10 (t, 2 H) , 3.15 - 3.25 (m, 4H) , 6.40 (d, 1 H) , 6.95- 7.05 (m, 2H) ; 7.15 - 7.25 (t, 1 H) ; 7.40 - 7.50 (m, 1 H) , 11.05 (s, 1 H) . MS : m/z (MH+), 199, 117. Anal. Calculado para C21H24CIN30: C, 59, 58, H, 5.68, N 9.27. Se encontró C, 59.28, H, 6.01, N, 9.33. Los siguientes compuestos fueron preparados de manera análoga: 2b. - 4- {4- [3- (2-bromo-f enilsulf añil) -propil ] - piperazín-1 -il } 1 H-indol , oxalato. Punto de fusi ón : 163-66 ° C XH NMR (DMSO-d6 ) : 1.95 (q, 2 H) , 3.00 (t, 2H) ; 3.00 - 3.15 (m, 6H9, 3.20 - 3.35 (m, 4 H) , 6.40 (m, ÍH) , 6.45 (d, ÍH) , 6.95 - 7.15 (m, 3H) ; 7.25 (m, ÍH) ; 7.40 (m, 2H) , 7.60 (d, 1 h) ; 11.05 (s, 1 H) . MS: M/z (MH+), 229, 159. Anal. Calculado para C_2H24BrN3S: C, 53.07; H 5.05 N, 8.08. Hallado C, 52.83; H, 5.34; N, 8.14. 2c, 4- {4- [3- (2-bromo-fenoxi) -propil] -piperazín-1- il }-l H-indol, hemioxalato. Punto de fusión 206 - 8 ° C. 'H NMR (DMSO-d6 ) : 2.05 (q, 2H) , 2.85 - 3.05 (m, 6 H) ; 3.15 - 3.30 (m, 4 H) ; 4.15 (t, 2H) , 6.40 (m, ÍH) ; 6.45 (d, 1 H) ; 6.85 - 7.10 (m, 3H) , 7.15 (d, ÍH) ; 7.25 (m, ÍH) , 7.35 (m, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 11.05 (s, ÍH) , MS m/z: 416, 414 (MH+), 258, 199, 159. Anal. Calculado para C21H24BrN30: C, 57.51; H, 5.50; N, 9.15. Hallado C, 57.03; H, 5.59; N, 8.98. 2d 4-{4- [4- (2-bromo-4-fluor-fenoxi) -butil] - piperazín-1-il} -1 H-indol, oxalato Punto de fusión 218 - 220 ° C. 'H NMR (DMS0-d6) : 21.75 - 3.25 (t, 2H) , 3.20 - 3.40 (m, 8 H) ; 4.05 - 4.15 (t, 2H) , 6.40 - 6.45 (s, 1 H) , 6.45 - 6.50 (d, 1 H) ; 6.95 - 7.00 (t, ÍH) , 7.05 - 7.10 (d, 1 H) ; 7.10 - 7.25 (m, 2H) ; 7.25 - 7.30 (m, ÍH) , 7.50 - 7.60 (dd, ÍH) . MS m/z: 446 (MH+), 371, 247, 149 Anal. Calculado para C22H25BrFN,0 : C, 53.73; H, 5.08; N, 7.84 . Hallado C, 54.77; H, 5.38; N, 7.60. 2e- 4- { (4- [4- (2-cloro-6-metil- fenilsulf tanil) - butil] -piperazin-1-il }- 1 H-indol, oxalato. Punto de fusión 199 -210 ° C. 'H NMR (DMSO-dg ) : 1.45 - 1.60 (m, 2 H) ; 1.70 - 1.85 (m, 2 H) ; 2.55 (s, 3H) ; 2.80 - 2.90 (t, 2 H) ; 2.95 - 3.05 (t, 2H) ; 3.15 - 3..40 ( , 8 H) ; 6.40 - 6.45 (s, ÍH) ; 6.45 - 6.50 (d, 1 H) ; 6.95 - 7.05 (t, ÍH) , 7.05 - 7.10 (d, ÍH) ; 7.25 - 7.35 (m, 3 H) , 7.35 - 7.45 (dd, ÍH) ; 11.05 - 11.15 (s, 1 H) . MS m/z: 414 (MH+) , 256, 213, 149. Anal. Calculado para C22H25C1N3S : C 59, 26; H 6.01; N 8.34. Hallado: C 60.10; H 6.15; N, 8.20. Ejemplo 3 3a.- 4-{4-[2- (2-cloro—4-fluor-fenilsulfañil) -etil] -p?perazín-l-il}-l H- indol, 1.25 oxalato Una solución de cloruro de cloroacetilo (1.86 g) en tetrahidrofurano seco (5 ml) fue adicionada gota a gota durante 10 min a una mezcla de (lH-indol-4-il) piperazina (2.50 g) , y trietilamina (3.8 g) en tetrahidrofurano seco a temperatura ambiente. La reacción fue apagada con agua después de 40 min y lavada mediante un procedimiento standard (acetato de etilo) . El secado y evaporación permitieron obtener 3.5 g del derivado cloroacetilado. Este producto bruto fue utilizado directamente en el paso subsiguiente. Una cantidad de 2-cloro-4-fluortiofenol (1.1 g) fue disuelta en tetrahidrofurano (40 ml) y se adicionó ter . -butóxido de potasio (0.84 g) seguido por agitación durante 10 min. Esta mezcla fue tratada gota a gota con una solución del derivado cloroacetilado (1.70 g) , preparado como anteriormente descrito, en tetrahidrofurano (20 ml) . La reacción fue dejada calentarse a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente durante 20 min a reflujo, después de lo cual es enfriada y evaporada. La mezcla cruda rfc-^a^ttfcatMt&lifaaial es lavada mediante pr6*H|dimiento usual standard (Acetato de etilo) y evaporado con lo cual se obtuvo después de purificación mediante cromatografía de flash sobre silicagel (heptano: 30 - 50 acetato de etilo), el producto alquilado puro (2.00 g), 1 - [ 2 - cloro- 4 - fluorfeniltiometilcarbonil] -4- [1 H-indol-4-il] piperazina. Una cantidad de tricloruro de aluminio (0.34 g) en tetrahidrofurano frió (10 ml), fue adicionada gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0.34 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0 ° C . La mezcla fue sometida a agitación durante 15 min y dejada calentarse a aproximadamente 10 ° C, después de lo cual se adicionó una sel del compuesto amido, preparado como anteriormente descrito (20 ml) : La reacción estaba completa al cabo de una hora, y se adicionó hidróxido de sodio concentrado (2 ml), gota a gota. Se adicionó agente de secado seguido por filtración y evaporación, con lo cual se obtuvo base objeto (1.94 g) . LA adición del ácido oxálico (0.49 g) en acetona y filtración permitió obtener el compuesto del título en forma de material cristalino puro (1.77 g) . Punto de fusión 106 - 110 ° C (descomp.). XH NMR (DMSO-d6) : 3.10 (t 2 H) ; 3.15 (s, 4 H) , 3.35 (t, 2 H) ; 5.00 - 6.00 (b, 1 H) ; 6.35 (s, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 7.00 (t, ÍH) , 7.05 (d, 1 H) , 7.25 - 7.35 ( , 2H) ; 7.50 - 7.65 (m, 2H) . MS ; m/z 390 (MH+) , 161, 117. Anal. Calculado para C2_H^CIN3S : C, 53.78; H,4.71; N, 8.36. Se encontró C, 53.69; H 4.99; N, 8.51, Fueron preparados de manera análoga los compuestos siguientes: 3b.- 4-{4-[2- (2,6-dicloro-fenilsulfanil) -etil] - piperazín-1-?l } 1 H-indol, oxalato. Punto de fusión: 130-33 ° C (decomp.) XH NMR (DMSO-d6 ) : 2.90-3.00 (m, 6 H) ; 3.05-3.20 (s, 4 H) ; 3.20 ( (t, 2 H) ; 4.40-5.50 (b, 1 H) ; 6.35 (s, 1 H) ; 6.45 (d, 1 H) ; 6.95 (t, 1 H) ; 7.05 (d, 1 H) ; 7.20 (s, ÍH) ; 7.40 (t, 1 H) ; 7.60 (d, 2 H) . MS m/z: 406 (MH+) , 177. Anal. Calculado para C22H21C12N3S : C, 53.23; H 4.67; N, 8.46. Hallado C, 53.12; H, 4.90; N, 8.45. 3c, 4-{4-[2- (3,4-dicloro-fenilsulfanil) -etil]- piperazín-1-il } -1 H-indol, 0.8 oxalato. Punto de fusión 140-41 ° C. 'H NMR (DMSO-d6 ) : 2.90-3. 10 (m, 6 H) ; 3.15-3.30 (s, 4 H) ; 3.30-3.40 (t, 2 H) ; 3.60-4.50 (b, 1 H) ; 6.3 5-6.40 (s, 1 H) ; 6.45-6.50 (d, 1 H) ; 6.95-7.00 (t, 1 H) - 7.05-7.60 (d, 1 H) - 7.25-7.30 (s, 1 H) ; 7.35-7.40 (d, 1 H) ; 7.55-7.60 (d, 1 H) ; 7.15-7.20 (s, 1 H) . MS m/z: 406 (MH+), 177. Anal. Calculado para C22H21C12N3S: C, 54.22; H, 4.77; N, 8.78. Hallado C, 54.01; U, 4.92; N, 8.68. 3d 4-{4-[2- (4-fluor-fenil sulfaml) -etil] - piperazín-1-il } -1 H-indol, 0.9 oxalato Punto de fusión 165-67 ° C. 'H NMR (DMSO-d : 2.60-2.70 (m, 6 H) ; 3.10-3.20 (m, 6 H) ; 6.35-6.40 (s, 1 H) ; 6.40-6.50 (d, 1 H) ; 6.90-7.00 (t, 1 H) ; 7.00-7.10 (d, 1 H) ; 7.10-7.25 ( , 3 H) - 7.40-7.50 (m, 2 H) . MS m/z : 3 56 (MH+) , 127. Anal. Calculado para C2H21FN3S: C, 59.97; H, 5.5 1; N, 9.63. Hallado C, 559.84; H, 5.58; N, 9.65. Ejemplo 4 4a , 4 - { (4 - [3- (2-cloro-4-fl uor-fenilsulfanil) -propil ] -piperazín-1 -il } - 1 H-indol . Una solución de 2-cloro-4-fluor-tiofenol (5.0 g, 30.7 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) fue adicionada gota a gota a temperatura ambiente a una suspensión de hidruro de sodio (38.4 mmoi) en etanol (50 ml) (Atención; se genera hidrógeno) . La mezcla fue sometida a agitación durante 30 min adicionales después de haberse detenido la generación de hidrógeno. La solución fue seguidamente adicionada gota a gota (0.3 ml/ min) a una solución de 1, 3-dibromopropano (159 g, 768 mmol) in etanol (200 ml) a 60 ° C y sometida a agitación durante 16 horas. La mezcla fue concentrada al vacío seguido por tratamiento final (acetato de etilo) , con lo cual se obtuvo un aceite. El exceso de 1,3-dibromopropano fue removido al vacío ( 60 ° C, 0.01 mbar), y el residuo oleoso fue purificado mediante cromatografía de flash sobre silicagel (eluyente: heptano) con lo cual se obtuvo 3- (2-cloro-4-fluorfeniltio) -1-bromopropano (5.2 g, 60 %) en forma de un aceite incoloro.

Una cantidad de carbonato de cesio (108 mg, 0.33 mmol) fue adicionada a una solución de 3- (2-cloro-4- fluorfenilthio) - 1 -bromopropano (3 5 mg, 0. 12 mmol) y (1 H-indol-4-il) -piperazina (20 mg, 0.10 mmol) in acetonitrilo (2 ml) . La mezcla fue sometida a agitación a 70 ° C durante 16 h. Después de 12 h, fue adicionada una cantidad de isocianometil poliestireno (75 mg, 0.08 mmol), y la mezcla fue lentamente enfriada a temperatura ambiente. La resma fue filtrada y lavada con metanol (1 X 1 ml) y diclorometano (1 X 1 ml) . Las fases líquidas, combinadas, fueron concentradas al vacio de modo de obtener un aceite marrón oscuro, que fue disuelto en acetato de etilo (3 ml) e introducido en una columna de intercambio de iones, pre- acondicionada. La columna fue lavada con metanol (4 ml) y acetonitrilo (4 ml) , seguido por elución del producto mediante una solución de amoniaco 4 N en metanol (4.5 ml) . Después de la remoción de los solventes al vacío, el producto fue purificado mediante cromatografía HPLC preparativa de fase inversa. La solución resultante fue nuevamente colocada en una columna intercambiadora de iones, pre-acondicionada . Tal como anteriormente descrito, la columna fue lavada con metanol (4 ml) y acetonitrilo (4 ml) , seguido por elución del producto con una solución 4 N de amoniaco en metanol (4.5 ml) . La evaporación de los solventes volátiles permitió obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (30 mg, 74 pmol, 74%). LC/MS (m /z) 405 (MH+), Rt = 6.11, pureza 91.0%. Los compuestos siguientes fueron preparados de manera análoga 4b . 4 - { 4 - [ 4 - (2-bromo-4 -f l uor-f 'enoxi ) -buti l ] - piperazín-1 -i *. } -] H-indol . LC / MS (m /z) 447 (MH+), R = 6.20 (método A), pureza 98.8 %. 4c. 4- { 4- [3- (2,4-difluor-fenoxi)-propil]~ piperazín-1-?l }-lH-indol . LC / MS (m /z) 372 (MH+) ,Rt=2.20 (método A) ,pureza 88.12 %. 4d. 4- {4- [4- (2, 6-dicloro-fenilsulfanil) -butil ] - piperazín-1-il }-lH-indol . LC/MS (m/z) 436 (MH+), Rt = 6.53 (método A), pureza 80.59%. 4e. 4-{4-[3- (2-cloro- -flúor-fenoxi) -propil] - piperazín-1-il }-lH-indol . LC /MS (m /z) 389 (MH+), Rt = 6.11 (método A), pureza 97.8%. 4f. 4- {4- [4- (2-cloro-6-metil-fenilsulfañil) - butil] -piperazín-l-il}-lH-indol . LC /MS (m/z) 415 (MH+) , Rt = 6.58 (método A), pureza 70.2%. 4g. 4-{4-[4-(2, 6-dicloro-4-fluor-fenoxi) -butil] - piperazín-1-il }-lH-indol . LC/MS (m/z) 437 (MH+) ,Rt=6.02 ( étodoA) , pureza 95.1 %. 4h. 4-{4- [3- (2-bromo-4, 6-difluor-fenoxi) -propil ] -piperazín-1-il }- lH-indol. LC/MS (m /z) 451 (MH+), Rt = 5.62 (método A), pureza 99.5%. 4i. 4-{4- [3- (2, 6-dicloro-4-fluor-fenoxi) -propil] - piperazín-1-il }-lH-indol . 10 LC /MS (m /z) 423 (MH+), Rt = 6.38 (método A), pureza 87.6%. 4j . 4-{4- [4- (4-bromo-2, 6-difluor-fenoxi) -butil] - p?perazín-1-il }-lH-indol . LC/MS (m/z) 465 (MH +), Rt - 5.74 (método A), 15 pureza 95.2%. 4k. 4-{4-[4-(2, 6-dibromo-4-flúor-fenoxi) -butil ] - piperazín-1-?l} -1H-indol . LC/MS (m/z) 526 (MH+), Rt = 6.18 (método A), pureza 100%. 20 41. 14-{4-[3-(2,4, 6-tribromo-fenoxi) -propil] - piperazín-1-il }-lH-indol . LC/MS (m/z) 573 (MH+) , Rt = 6.40 (método A), pureza 99.6%. 4m. 4- { 4- [3- (4-bromo-2, 6-difluor-fenoxi) -propil] - 25 piperazín-1-il }-lH-indol . ^^»^---'ifflf?l??r?iítt '-? i i i ?!í ¿aá í^M?ís¡^&^¡í^¿aáát,^-mém?^^Á1 ^^-^ *t&ÉLá'ik¡}hi¿££ *iáí, LC/ MS (m /z) 451 (NM+), Rt = 2.42 (método A), pureza 100%. 4n. 1- (3, 5-difluor-4-{3- [4- ( lH-indol-4-?l ) - piperazín-1-il] -propoxy} -fenil) -propan-ona. LC /MS (m /z) 428 (MH+), Rt = 5.46 (método A), pureza 98.1%. 4o . 3, 5 -dibromo- 4- {3- [4- ( 1H-indol -4-? 1 ) - piperazín-1-il] -propoxi } -benzonitrilo . LC /MS (m /z) 519 (MH+), Rt = 5.38 (método A), pureza 84.6%. 4p. 4- {4- [2- (2-bromo-4, 6-difluor-fenoxi) -etil] - piperazín-1-?l }-lH-indol . LC /MS (m /z) 43 7 (MH+), Rt = 5.3 5 (método A), pureza 74.4%. 4q. 4-(4-[3-(2, 6-dicloro-fenilsulfañil) -propil] - piperazín-1-il} -1H-indol . LC /MS ( /z) 421 (MH+), Rt = 2.44 (método A), pureza 96.7%. Ejemplo 5 5aa, 4-{4-[2-(2, 6-dimeti 1-fenoxi ) -etil] - piperazín-1-il} -ÍH-indol . A una solución de fenol (1.6 mmol) in DF (1.6 ml) fue adicionada una solución de ter -butóxido de potasio (1.6 ml, 1. 6 mmol, 1.0 M en ter--butanol) . La mezcla fue sometida a agitación durante 5 min a temperatura ambiente.

%?A?.? ? ?**Í. , k? fc¡^?.M mm^* M¡i.*M2?Mm?>®.?,^ Una alícuota de la solución resultante (850 µl) fue adicionada a una solución de 2-bromo-l, 1-dimetoxietano (59 mg, 0.3 mmol) en DMF (0.70 ml): La mezcla reactiva fue calentada a 80 ° C y sometida a agitación durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó acetato de etilo (6 ml) . La fase orgánica fue lavada con agua (2 x 4 ml) y secada sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación de los volátiles al vacío, el aceite resultante fue disuelto en una mezcla de dioxano y HCl 3 M (4 ml, dioxano: HCl 3 M; 8 : 1) y calentado a 80 ° C durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó acetato de etilo (6 ml) . La fase orgánica fue lavada con agua (2 x 4 ml) , y secada sobre sulfato de sodio. Después de evaporación de los volátiles al vacio, el aceite resultante fue disuelto en 1,2-dicloroetano (1.80 ml): Una alícuota de la solución resultante (600 µL) fue adicionada a una solución de 1-[1 H-indol-4-il ] piperazina (4.5 mg, 22.4 µmol) in DMF (60 µL) , seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg, 0.14 mmol) . Después de sacudir la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas, se adicionó una mezcla de metanol / agua (600 ó una mezcla de metanol / agua (600 µL, metanol : agua 9 : 1), y la solución resultante fue introducida en una columna de intercambio de iones, pre-acondicionada . La columna fue lavada con acetonitrilo (2.5 — - IÉMUT I ml) y metanol (2.5 ml), seguido por la elución del producto con una solución 4 N de amoníaco en metanol (4.5 ml) . Después de la remoción de los solventes al vacío, el compuesto del título fue obtenido en forma de un aceite incolor 1 (5.7 mg, 16.9 µmol, 75%). LC /MS (m /z) 350 (MH+), Rt = 2.32 (método B) , pureza 89.5%. Los siguientes compuestos fueron preparados de manera análoga: 5ab. 4-{4-[4- (2, 6-dimetil-fenilsulfañil) -butil] - piperazín-1-il}-] H-indol . LC /MS (m/z) 394 (M]H+), Rt =2.58 (método B) , pureza 98.14%. 5ac. 4- {4- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfañil) -etil]- piperazín-1-il }-lH-indol . LC/MS (m/z) 3 66 (MH+) , Rt =2.3 8 (método A), pureza 93.9%. 5ad. 4- {4- [2- (2, 3-dicloro-fenilsulfañil ) -etil] - piperazín-1-il) -ÍH-indol . LC /MS (m/z) 406 (MH+) , Rt =2.43 (método A), pureza 94.09%. 5ac. 4- {4- [2- (2-allil-6-cloro-fenoxi) -etil]- piperazín-1-il) -ÍH-indol . LC/MS (m/z) 396 (MH+), Rt =2.41 (método A), pureza 74.45%. 5af 4-{4-[3-(2-trifluormetil-fenilsulfan?l) - propil ] -piperazín-1-il }-lH-mdol, LC /MS (m/z) 420 (MH+), Rt =2.48 (método A), pureza 80%. 5ag. 4- {4- [3- (3, 4-dicloro-fenilsulfañil) -propil] - piperazín-1-?l} -1H-indol . LC/ MS (m /z) 420 (MH+), Rt =2.53 (método A), pureza 94.88%. 5ah. 4- { 4- [4- (2, 4-dimet i 1-fenoxi ) -butil] piperazín-1-il }-lH-indol . LC/MS (m/z) 378 (MH+), Rt =2.47 (método A), pureza 76.4%. 5ai. 4-{4-[4- (2-eti1-fenoxi) -butil] -piperazín-1- il}-lH-indol. LC/MS (m/z) 378 (MH+), Rt =2.48 (método A), pureza 76.62%. 5aj- 4- [4- (4-fenilsulfanil-butil) -piperazín-1- il]-lH-indol. LC/ MS (m/z) 366 (MH+), Rt =2.05, pureza 89.3%. 5ak. 4- {4- [4- (2-cloro-5-meti1-fenoxi) -butil] - piperazín-1-il }-lH-indol . LC/MS (m/z) 398 (MH+), Rt =2.24 (método B) , pureza 84.56%. Sal. 4- {4- [2- (2, 5-dicloro-fenilsulfañil) -etil] - piperazín-1-il} -1H-indol .

LC/MS (m/z) 406 (MH+), Rt =2.1 (método B) , pureza 93.74%. 5am. 4-{4-[2- ( 3-cloro-fenilsulfa il ) -etil}-piperazín-1-il} -1H-indol . LC/MS (m/z) 372 (MH+), Rt =2.01 (método B) , pureza 96.29%. 5an. 4- {4- [2- (2-cloro-fenilsulfañil ) -etil] -piperazín-1-il }-lH-indol . LC /MS (m/z) 372 (MH+), Rt =1.93 (método B) , pureza 96.26%. 5ao. 4- {4- [3- (3-cloro-fenilsulfañil) -propil] -piperazín-1-il }-lH-indol . LC/MS (ia/z) 386 (MH+) , Rt =2.09 (método B) , pureza 90.84%. 5ap. 3-cloro-4- {4- [4- ( lH-indol-4-il) -piperazín-1-il] -butoxi } -benzonitrilo . LC/MS (m/z) 409 (MH+), Rt =1.93 (método B) , pureza 86.56%. 5aq. 4- {4- [4- ( 3-cloro-fenilsulfanil) -butil] -piperazín-1-il} -ÍH-indol . LC /MS (m/z) 400 (MH+) , Rt =2.23 (método B) , pureza 84.85%. 5ar. 4-{4-[4- (2-cloro-fenilsulfañil) -butil] -piperazín-l-il}-lH-indol. LC /MS (m/z) 400 (MH+), Rt =2.14 (método B) , mis. pureza 84.83%. 5as, 4-{4- [3- (3, 4-dimetil-fenilsulfanil) -propil] -piperazín-l-il}-lH-indol . LC/MS (m/z) 380 (MH+), Rt =2.17 (método B) , pureza 81.48%. 5at. 3- {4- [4- (lH-indol-4-il)-piperazín-l-il]-butoxi } -benzonitrilo . LC/MS (m/z) 375 (MH+), Rt =1.83 (método B) , pureza 78.43%. 5au. 4-{4-[4-(2, 5-dicloro-fenoxi ) -butil] -piperazín-1-il }-lH-indol . LC /MS (m/z) 418 (MH+), Rt =2.23 (método B) , pureza 79.44% 5ay. 4- {4- [4- (3, 4-dimetoxi-fenilsulfañil) -butil] -piperazín-1-il }-lH-indol . LC /MS (m/z) 426 (NM+), Rt = 1. 87 (método B) , pureza 73.1%. 5aw. 4- {4- [3- (4-trifluormetil-fenilsulfañil) -propil] -piperazín-1-il }-lH-indol . LC/MS (m/z) 420 (MH+), Rt =2.24 (método B) , pureza 88.9%. 5ax. 4- {4- [3- (4-trifluormetoxi-fenilsulfañil) -propil] -piperazín-1-il }-lH-indol . LC/ MS (m/z) 436 (MH+), Rt =2.31 (método B) , pureza 91.57%. i ?? Jfc»tat*-g** — ni- f ÉfAfÉftratih^ajtaií 5ay. 4-{4-[3- (3-bromo-fenilsulfañil) -propil] -piperazín-l-?l}-lH-indol . LC/MS (m/z) 430 (MH+), Rt =2.15 (método B) , pureza 91.2%. 5az. 4-{4- [3- (2-isopropil-fenilsulfañil) -propil] -piperazín-1-il }-lH-indol . LC/MS (m/z) 394 (MH+), Rt =2.32 (método B) . pureza 82.81%. 5ba. 4- { - [4- (2-metoxi-fenoxi) -butil] -piperazín-l-il}-lH-indol. LC/MS (m/z) 380 (MH+), Rt =1.79 (método B) , pureza 93.2%. 5bb. 4- {4- [4- ( 2-isopropil-fenilsulfañil) -but?l]-piperazín-1-il }-lH-indol . LC/MS (m/z) 408 (MH+), Rt =2.4 (método B) , pureza 85.1%. Ensayos Farmacológicos Los compuestos de la invención fueron sometidos a ensayos mediante métodos bien conocidos y fiables. Los ensayos eran como sigue: Inhibición de la vinculación de la 3H-YM-09151-2 a los receptores humanos D4 de la dopamina. Mediante este método se determina in vitro la inhibición mediante drogas, de la vinculación de la [3H]-YM-09151-2 (0.06 nM) a las membranas de los receptores humanos •-•--**-* D4.2 de la dopamina, clonados, en las células de CHO. Método tomado de NEN Life Science Products, Inc., modificado, certificado de datos técnicos PC 2533- 10 / 96. Los resultados han sido consignados en la siguiente Tabla 1 en forma de valores IC50. Inhibición de la vinculación de la [3H] -Spiperona a los receptores D3 humanos. Mediante este método se determina in vitro la inhibición mediante drogas, de la vinculación de la [3H]- Spiperona (0.3 nM) a las membranas de los receptores D32 humanos de la dopamina humana, clonadas, en las células de CHO. Método tomado de R.G. Mac Kenzie et al. Eur. J. Pharm . - Mol . Pharm . Sec . 1994, 266, 79 - 85. Los resultados han sido consignados en la siguiente Tabla 1 en forma de valores IC50. Inhibición de la Incorporación de la 3H-5-HT en los sinaptosomas de Cerebro de Rata. Mediante este método se determina in vi tro la capacidad de las drogas para inhibir la acumulación de 3H-5- HT en sinaptosomas enteros de cerebros de rata. El ensayo fue efectuado de acuerdo con con Hyttel, J. Pschycopharmacol ogy, 1978, 60, 13. La afinidad de los compuestos de la invención para los receptores 5-HT1 fue determinada midiendo la inhibición de la vinculación de un ligando radioactivo a los receptores 5-HTla/ tal como se describe en el siguiente ensayo : Inhibición de la vinculación de la 3H-5-CT a los Receptores Humanos 5-HT1A. Mediante este método se determina in vi tro la inhibición mediante drogas, de la vinculación del agonista 5-HT1A 3H-5-carboxamido triptamina (3H-5-CT) a los receptores 5-HT1 humanos, clonados, establemente expresada en células HeLa (HA7) transfectadas. (Fargin, A. Et al., J. Biol . Chem . 1989, 264, 14848). El ensayo ha sido efectuado como modificación del método descrito por Harrington, M.A. et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . , 1994, 268, 1098. Unos receptores 5-HT1A humanos (40 µg de homogeneizados de células) fueron sometidos a incubación durante cinco min a 37 ° C en tampón Tris 50 mM a pH 7.7 en la presencia de 3H- 5-CT. La vinculación no específica fue determinada incluyendo 10 µM de metergolina. LA reacción fue determinada mediante filtración rápida a través de filtros Unifilter GF/B en una Cosechadora de Células Tomtec. Los filtros fueron contados en un contador Packard Top. Los resultados son presentados en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1 La actividad antagonista al 5-H-T1A de algunos de los compuestos de la invención ha sido estimada ín vi tro en los receptores 5-HT1A establemente expresados en células HeLa (HA7) transfectadas. En este ensayo, la actividad antagonista al 5-HT1A es estimada midiendo la capacidad de los compuestos para antagonizar la inhibición, inducida por 5-HT, de la acumulación del cAMP inducida por el forskolin. El ensayo fue llevado a cabo como modificación del método descrito por Pauwels, P.JH. et al., Bi ochem . Pharmacol . 1993, 45, 375. Algunos de los compuestos de la invención también han sido sometidos a ensayo para establecer su efecto in vivo en receptores 5-HT1A en el ensayo descrito por Sánchez, C, et al, Eur. J. Pharmacol , .1996, 315, pág. 245. En este ensayo, los efectos antagonistas de los compuestos de ensayo son determinados para medir la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir el síndrome del 5-HT inducido por el 5-MeO-DMT. Por lo tanto, y dado que los compuestos de la invención muestran afinidades en los ensayos descritos, se los considera útiles en el tratamiento de los trastornos afectivos, tales como la depresión, trastorno generalizado de la ansiedad, trastorno del pánico, trastornos obsesivos compulsivos, fobias sociales, y trastornos de la alimentación, y los trastornos neurológicos tales como la sicosis . %**... „ÁH* *..,-,, ., rr ??[-f i1tlirriitf- »'tflffffl a-a"

Claims (5)

R E I V I N D I C A C I O N E S 1.- Un compuesto representado por la siguiente Fórmula General I: en la cual: X representa O ó S; n vale 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9 ó 10; m vale 2 ó 3; Y representa N, C ó CH; y la línea de puntos representa un enlace opcional; R1 y R1', independientemente entre si, representan hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7, R8, R10 y R11 y R12, son, independientemente entre si, seleccionados de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, trifluor metoxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C3-C8-cicloalquil-C:-C3-alquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquil sulfanilo, hidroxi, formilo, acilo, amino, Ci-Cg-alquilamino, di (Cx-Cg-alquil) amino, acilamino, C-Cg-alcoxicarbonilamino, aminocarbonil amino, amino carbonilamino y di (Ci-C-alquil) aminocarbonil amino; R9 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ó acilo; R2, R3, R4, R5 y Rd, independientemente entre si, representan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, Ci-Cg-alquilsulfañilo, Cx-C-alquilsulfonilo, hidroxi, hidroxi-C-Cg-alquilo, Ci-Cg-alcoxicarbonilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C6-alquilo, trifluormetilo, trifluormetoxi, NH2, NR13R14, siendo R13 y R14 independientemente entre si; hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C3-C6-cicloalquilo, o fenilo; o, R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo adicional; sus enantiómeros, y una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual: X representa O ó S; n vale 2, 3, 4 ó 5; m vale 2 ó 3;
1. Y representa N ó CH; R1 y R1', representan ambos hidrógeno; uno o dos de los siguientes: R7, R8, R10 y R11 y R12, independientemente entre si, representan hidrógeno, halógeno, CF3, CN ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y los restantes de R7, R8, R10, R11 y R12, representan hidrógeno, Rq representa hidrógeno; R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente entre si, representan hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C-Cg-cicloalquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, nitro, CN, CF3, OCF3, acilo, NH2, NR13R14, siendo R13 y R14 independientemente entre si; hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C3-C6-cicloalquilo, o fenilo; o, R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno forman una piperidina, morfolina, piperazina, o pirrolidina; sus enantiómeros, y una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- El compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, siendo
2. R1 = R2 = hidrógeno. 4.- El compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, siendo m = 2. 5.- El compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, siendo n = 2, 3 ó 4. 6.- El compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, siendo Y = N. 7.- Los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual por lo menos uno de los siguientes: R2, R3, R4, R5 y R6, representa halógeno. 8.- El compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual por lo menos dos de los siguientes: R2, R3, R4, R5 y R6, representan halógeno. 9.- El compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual por lo menos tres de los siguientes: R2, R3, R4, R5 y R6, representan halógeno. 10.- El compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual R2 y/o R6, no son hidrógeno. 11.- El compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el indol está fijado al grupo Y en la posición 4. 12.- El compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho compuesto: 4- {4- [3- (2 -cloro- fenoxi) -propil] -piperazin- l-il } -lH-indol 4-{4- [3- (2-cloro-fenilsulfanil) -propil] -piperazín-l-il}-lH-indol 4-{4- [3- (2-bromo -fenilsulfanil) -propil] -piperazín-l-il}-lH-indol 4- {4- [3- (2 -bromo- fenoxi) -propil] -piperazín- 1-il }-lH-indol 4- { 4- [4- (2-bromo-4-fluor-fenoxi) -butil] -piperazín- 1-il }-lH- indol 4- {4- [4- ( 2 -cloro- 6-me ti 1-f enilsulf añil) -butil] -piperazín- 1-il }-lH- indol 4-{ 4- [2- ( 2 -cloro- 4- flúor- fenil sulf añil) -etil] -piperazín- l-il}-lH- indol 4-{4-[2-(2,6-dicloro-fenilsulfanil)-etil]-piperazín-1-il} -1 H-indol 4-{4-[2-(3,4-dicloro -fenilsulf anil)-etil]-piperazín-1-il }-lH- indol 4- {4- [2- (4-fluor- fenil sulf añil) -etil] -pipera zín-l-il}-lH-indol 4-{4- [3- (2-cloro-4-fluoro-fenilsulfanil) -propil] -piperazín-l-il}-lH-indol 4-{4-[4- (2-bromo-4-fluor-fenoxi)-butil]-piperazín-1-il }-lH- indol fca=jfcjéüfa.- | - "IJifln-- -a"-*t-— ^f— - -f*"" ••- 4-{4- [3- (2, 4-difluor-fenoxi) -propil] -piperazín-1- il}-lH-indol 4- {4- [4- (2, 6-dicloro-fenilsulfañil) -butil ]- piperazín-l-il }-lH-indol 4-{4- [3- (2-cloro-4-fluor-fenoxi) -propil] - piperazín-1-il }-lH-indol 4- {4- [4- (2-cloro-6-metil-fenilsulfañil) -butil] - piperazín-1-il }-lH-indol 4-{4-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-butil]- piperazín-1-il }-lH-indol 4- { 4- [5- (2-bromo-4, 6-difluor-fenoxi ) -propil] - piperazín-1-il }-lH-indol 4- {4- [3- (2, 6-dicloro-4-fluor-fenoxi) -propil] - piperazín-l-?l}-lH-indol 4-{4-[4- (4 -bromo- 2, 6-difluor-fenoxi ) -butil] - piperazín-l-il}-lH-indol 4- { 4- [4- (2, 6-dibromo-4-fluor-fenoxi) -butil] - piperazín-1-il }-lH-indol 4- { 4- [3- (2, 4, 6-tribromo-fenoxi) -propil] - piperazín-1-?l }-lH-indol 4- { 4- [3- ( 4 -bromo-2 , 6-difluor-fenoxi ) -propil ] - piperazín-1-il }-lH-indol 1- (3, 5-difluor-4-{3- [4- (lH-indol-4-il) -piperazín- 1-il] -propoxi } -fenil) -propan-1-ona
3. 3, 5-dibromo-4-{3- [4- ( lH-indol-4-il) -piperazín-1- il] -propoxy}-benzonitrilo 4- { 4- [2- (2 -bromo- 4, 6-di flúor- fenoxi ) -etil] - piperazín-1-il } -1H-indol 4- {4- [3- (2, 6-dicíoro-fe ilsulfañil) -propil] - piperazín-1-il }-lH-indol 4-{ 4- [2- (2, 6-dimeti1-fenoxi) -etil] -piperazín-1- il}-lH-indol 4- (4- [4- (2, 6-d?methil-fenil sulfañil) -butil] - piperazín-1-?l} -1H-indol 4- {4- [2- (2, 4 -dime thi 1-fenil sulfañil) -etil] - piperazín-l-il}-lH-indol 4-{4-[2-(2,3-dicloro-fe ilsulfanil)-etil]- piperazín-1-il }-lH-indol 4- {4- [2- (2-allil-6-cloro-fenoxi) -etil] -piperazín- l-il}-lH-indol 4- {4- [3- (2-trifluormetil-fenilsulfañil) -propil] - piperazin-1-il }-lH-indol 4-{4- [3- (3, 4-dicloro-fenilsulfanil) -propil ] - piperazín-1-il} -1H-indol 4- { - [4- (2, 4-dimetil-fenoxi) -butil] -piperazín-1- il}-lH-indol 4- {4- [4- (2-eti1-fenoxi) -butil] -piperazín-1-il } - lH-indol 4- [4- (4-fenilsulfanil-butil) -piperazin-1-il] -1H- indol 4- (4- [4- (2-cloro-5-metil-fenoxi) -butil] - piperazín- 1-il }-lH- indol 4- { 4- [2- (2, 5-dicloro-fenilsulfanil) -etil] - piperazín-l-il}-lH- indol 4- {4- [2- (3-cloro- fenilsulfanil) -etil] -piperazín- l-il}-lH-indol 4- {4- [2- (2 -cloro- fenil sulf añil) -etil] -piperazín- l-il}-lH-indol 4-{4- [3- (3-cloro-fenilsulfanil) -propil] - piperazín- 1-il }-lH- indol 3-cloro-4-{4- [4- ( ÍH- indol- 4-il) -piperazín- 1-il] - butoxi } -benzonitrilo 4- {4- [4- (3-cloro- fenilsulfanil) -butil] -piperazín- l-il}-lH-indol 4-{4- [4- (2-cloro-fenilsulfanil) -butil] -piperazín- l-il}-lH-indol 4- { 4- [3- (3, 4 -dime ti 1-f enilsulf añil) -propil] - piperazín-1-il }-lH- indol 3-{4- [4- (lH-indol-4-il) -piperazín-1-il] -butoxi}- benzonitrilo 4- { 4- [4- (2, 5-dicloro- fenoxi) -butil] -piperazín- 1- il}-lH-indol
4. 4- { 4- [4- (3, 4-dimetoxi -fenil sulfañil) -butil] -piperazín- 1-il} -1H-indol 4- (4- [3- (4-trifluormetil-fenilsulfañil) -propil] -piperazín-1-il }-lH-indol 4- {4- [3- (4-trifluormetoxi-fenilsulfañil) -propil] -piperazín-1-il} -ÍH-indol 4- {4- [3- (3-bromo-fenilsulfanil) -propil] -piperazín-1-il }-lH-indol 4- {4- [3- (2-isopropil-fenilsulfanil) -propil] -piperazín-1-il }-lH-indol 4-{ 4- [4- (2-metoxi-fenoxi) -butil] -piperazin-1-il }-lH-indol, ó 4- { 4- [4- (2-isopropil- fenilsulfanil) -butil] -piperazín-1-il }-lH-indol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 13.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad terapéuticamente efectiva y en combinación con uno 0 mas vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. 14.- La utilización de un compuesto de la Fórmula 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 o de una sal de adición de ácido o de una prodroga del •a"t'"**' -T-ffc.É«IT,Wl,-' •a.?-'-.?m MM?j A mismo, para la manufactura de una preparación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades y trastornos que responden a los ligandos del receptor
5. 5-HTla potencialmente en combinación con la reabsorción de la serotonina y/o ligandos en el receptor D4 de la dopamina. 15.- Un método para el tratamiento de enfermedades y trastornos en seres humanos que responden a los ligandos del receptor 5-HTla potencialmente en combinación con la reabsorción de la serotonina y/o ligandos en el receptor D4 de la dopamina, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12. 16.- Un método de acuerdo con la reivindicación 15, en el cual dichas enfermedades son trastornos afectivos tales como el trastorno de la ansiedad generalizada, trastorno del pánico, trastornos obsesivo compulsivo, depresión, fobias sociales, trastornos de la alimentación, y los trastornos neurológicos tales como la sicosis.