JP2003507514A - 難水溶性薬物を可溶化するための重合組成物及びその製造方法 - Google Patents

難水溶性薬物を可溶化するための重合組成物及びその製造方法

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Abstract

(57)【要約】 体液中または水性媒体中でミセルを形成することができ、希釈すること無しに若しくは水性媒体で希釈した溶液として、体内に注入することができる組成物、及びその製造方法に関するものである。本発明の組成物は、ポリ（エチレングリコール）媒体中に含まれる親水性ポリ（アルキレングリコール）成分及び疎水性生分解性高分子成分を有する両親媒性ブロック共重合体を含有するものである。この様な組成物は、難水溶性薬物の可溶化及び投与に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
［技術分野］ 本発明は、ポリ（エチレングリコール）媒体中に懸濁された親水性ポリ（アル
キレングリコール）成分と疎水性生分解性高分子成分を有するブロック共重合体
を含有する生分解性高分子組成物、及びその製造方法に関するものである。上記
組成物は、疎水性薬物を効率よく可溶化することができ、安定した液剤として貯
蔵し得る溶液を形成することができる。更に上記組成物は、希釈せずに或いは水
性媒体で希釈した溶液として、体内に注入できるので、難水溶性薬物を静脈内投
与するのに有用である。
【０００１】 ［背景技術］ 多くの重要な薬物は疎水性であり、水に殆ど溶解しない。この様な薬物から所
望の治療効果を得る為には、通常、薬物を可溶化して患者に投与する必要がある
。従って、難水溶性薬物の可溶化は、薬物を経口用または非経口用に製剤化する
に当たり、特に静脈投与用製剤を製造するのに重要な技術である。難水溶性薬物
を可溶化させる為に通常用いられる方法としては、i）水−混和性有機溶媒と水
との混合溶媒に薬物を溶解する方法、ii）薬物を水溶性塩に改変する方法、iii
）錯化剤を用い、可溶性の薬物−複合体を形成する方法、iv）界面活性剤により
、薬物を水性媒体中でミセル化する方法等がある（Leon Lachman、「The Theory
and Practice of Industrial Pharmacy」、Lea＆Febiger、フィラデルフィア、
1986）。
【０００２】 薬物の化学構造を変化させずに界面活性剤により可溶化する方法は、様々な薬
物を可溶化する方法として汎用されている。この様な界面活性剤としては、例え
ば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Tween(R)）及びポリオキシ
エチレンアルキルエーテル（BrijTM及びMyrjTM）等の非イオン性界面活性剤が汎
用されている。欧州特許EP 0645145号は、代表的な難水溶性薬物であるパクリタ
キセルを可溶化する方法として、ポリオキシエチレンひまし油誘導体（Cremopho
r ELTM）を用いる方法を開示している。しかしながら、これらの界面活性剤は過
敏反応等の有害な副作用により、その使用が制限されている他、ミセルの安定性
が非常に低い為、ミセル溶液を貯蔵するか若しくは長時間適所に放置すると薬物
が沈殿してしまうという問題もある。
【０００３】 その他の溶解方法として、高分子が、親水性ポリ（アルキレングリコール）誘
導体及び疎水性生分解性脂肪族ポリエステルまたはポリ（アミノ酸）よりなるモ
ノブロック共重合体またはトリブロック共重合体である重合ミセルを用いる方法
が開示されている（US特許第5,449,513号及び5,429,826号を参照）。しかしなが
ら、重合ミセルの形成に用いられるポリ（アミノ酸）誘導体または他の架橋高分
子は、体内で加水分解若しくは分解されることはなく、有害な免疫応答が生じて
しまう。
【０００４】 X.Zhangらは、ポリ（乳酸）とモノメトキシポリ（エチレングリコール）のジ
ブロック共重合体で製造した重合ミセルはパクリタキセルのキャリアーとして有
用である旨報告しており（X.Zhang et al., Int. J. Pharm. 132(1966), 195-20
6）、またShinらは、ポリ（エチレングリコール）とポリカプロラクトンのジブ
ロック共重合体によるインドメタシンの可溶化方法を開示している（I. Gyun Sh
in et al., J.Contr. Rel., 51(1998)）。これらの方法によれば、難水溶性薬物
は、生体適合性を有しており且つ生分解性の高分子である重合ミセル内に組込ま
れている。これらの方法では、薬物及びブロック共重合体は、有機溶媒中、特に
、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド等の水混和性有機溶媒中で共
に溶解させている。この溶液を水で透析した後、水性ミセル溶液を凍結乾燥する
ことにより、重合ミセルが得られる。別の方法としては、高分子と薬物を水混和
性有機溶媒のアセトニトリルに溶解した溶液を調製し、有機溶媒を徐々に蒸発さ
せることにより、均一な薬物−高分子のマトリックスを得、このマトリックスを
約６０℃の水性媒体に分散させて重合ミセルを得てもよい。
【０００５】 上述した様に、重合ミセルを用いる難水溶性薬物の可溶化方法は一般的に、ま
ず、難水溶性薬物を含有する水性重合ミセル溶液を形成し、次いで、凍結乾燥粉
末を調製するといった複雑な工程を包含している。しかも上記粉末生成物は、病
院や他の場所で用いる場合、再構成しなければならないが、高分子中では加水分
解し易く生分解性の成分である為、水溶液中に上記生成物を保存することはでき
ない。もう一つの短所は、上記方法は、約５０℃以下の融点を有する高分子に適
用することができないことである。
【０００６】 ［発明の開示］ 本発明は、体液中または水性媒体中でミセルを形成することができ、希釈せず
に或いは水溶液として希釈された形態で、体内に注入することのできる組成物を
提供するものである。更に本発明は、難水溶性薬物を可溶化することができる組
成物及びその製造方法を提供するものである。
【０００７】 本発明の組成物は、ポリ（エチレングリコール）マトリックスまたはその誘導
体に分散もしくは懸濁された親水性ポリ（アルキレングリコール）のブロック共
重合体と疎水性生分解性高分子のブロック共重合体を含有するものである。本明
細書で用いられるポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧの用語は、特に具体
的な記載がされていない限り、ＰＥＧの誘導体を含むものとして理解されるべき
である。この様な誘導体は、後述する記載により、更に詳述されている。共重合
体のうち、疎水性成分ブロックでない親水性成分ブロックは、ポリ（エチレング
リコール）マトリックスに対する親和性または吸引性を有している。また、ブロ
ック共重合体は、コア−シェル（core-shell）構造を形成しており、ポリ（エチ
レングリコール）媒体中では、疎水性生分解性高分子ブロックは内側のコアを形
成しており、親水性ポリ（アルキレングリコール）ブロックは外側のシェルを形
成している。
【０００８】 本発明組成物におけるブロック共重合体の含有量は、好ましくは５〜９５重量
％の範囲で、より好ましくは１０〜５０重量％の範囲であり、水溶性ポリ（エチ
レングリコール）の含有量は、好ましくは５〜９５重量％の範囲で、より好まし
くは５０〜９０重量％の範囲である。難水溶性薬物を含有する組成物では、薬物
の含有量はブロック共重合体の重量基準で、好ましくは０．１〜５０重量％で、
より好ましくは５〜３０重量％の範囲である。
【０００９】 薬物の溶解度を一層高める目的で、生体適合性の水混和性有機溶媒を本発明の
組成物に加えることができる。有機溶媒の添加量は薬物の溶解度に依存するが、
上記溶媒の好ましい含有量は、ポリ（エチレングリコール）またはその誘導体の
重量基準で、５０重量％未満である。以下、本発明を詳細に説明する。
【００１０】 ［発明を実施する為の最良の形態］ 本発明は、ポリ（エチレングリコール）媒体中に分散または懸濁された親水性
ポリ（アルキレングリコール）成分と疎水性生分解性高分子成分を有する両親媒
性ブロック共重合体を含有する組成物に関するものである。
【００１１】 結合されたブロック共重合体及びポリ（エチレングリコール）組成物は、長時
間にわたって貯蔵安定な液体である。この様な組成物のブロック共重合体部分は
、ポリ（エチレングリコール）媒体中でコア−シェル構造を有しており、水溶性
ポリ（エチレングリコール）マトリックスまたは媒体中において、疎水性生分解
性高分子ブロックは内側のコアを占め、親水性ポリ（アルキレングリコール）ブ
ロックは外側のシェルを形成する。投与時には、ポリ（エチレングリコール）は
、水溶解度を促進する分散剤として作用し、組成物のブロック共重合体部分は体
液中または水性媒体中でミセル構造を形成する。薬物をブロック共重合体及びポ
リ（エチレングリコール）組成物に加えると、難水溶性薬物は内側の疎水性コア
内に含まれる。従って、本発明の高分子組成物を含有する薬剤組成物及び難水溶
性薬物は、生分解性高分子ブロックを分解すること無しに、安定な液体状態とし
て貯蔵することができる。本組成物は、ミセルを形成することにより難水溶性薬
物をミセルのコア内にトラップし、体液中または水性媒体中で難水溶性薬物を効
率よく溶解することができる。
【００１２】 要約すると、本発明は液体のポリ（エチレングリコール）媒体中に懸濁された
上述したブロック共重合体を組合わせたものである。本発明の両親媒性ブロック
共重合体は、親水性ポリ（アルキレングリコール）成分及び疎水性生分解性高分
子成分を含有する。体液等の水性環境下に曝す場合、若しくは懸濁液、シロップ
等に製剤化する場合、ポリ（エチレングリコール）媒体は、ブロック共重合体の
分散を促進し、水性媒体中で重合ミセルを形成する。難水溶性薬物を上記組成物
に添加し、水性環境下に曝すと、薬物はミセルの内側のコアに組込まれることに
よって溶解する。
【００１３】 本発明のブロック共重合体において、親水性成分に適したポリアルキレングリ
コールは、ポリエチレングリコール、モノアルコキシポリエチレングリコール、
またはモノアシルオキシポリエチレングリコールよりなる群から選択されるもの
である。ここでポリアルキレングリコールの分子量は、好ましくは２００〜２０
，０００ダルトン、より好ましくは１，０００〜１５，０００00ダルトンの範囲
である。親水性成分の含有量は、ブロック共重合体の総重量基準で、４０〜８０
重量％の範囲であり、好ましくは４０〜７０重量％の範囲である。
【００１４】 本発明共重合体の疎水性生分解性高分子成分は、ポリラクチド、ポリカプロラ
クトン、ラクチドとグリコリドの共重合体、ラクチドとカプロラクトンの共重合
体、ラクチドと１，４−ジオキサン−２−オンの共重合体、ポリオルトエステル
、ポリ無水物、ポリホスファジン、ポリ（アミノ酸）及びポリカーボネートより
なる群から選択されるものである。好ましくは、本発明共重合体の疎水性生分解
性高分子成分は、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ラクチドとグリコリドの
共重合体、ラクチドとカプロラクトンの共重合体、及びラクチドと１，４−ジオ
キサン−２−オンの共重合体よりなる群から選択されるものである。上記疎水性
生分解性高分子成分の分子量は、好ましくは５００〜２０，０００ダルトンの範
囲であり、より好ましくは１，０００〜１０，００００ダルトンの範囲である。
【００１５】 本発明の両親媒性ブロック共重合体は、親水性ポリ（アルキレングリコール）
Ａのブロック成分（Ａ）と疎水性生分解性高分子Ｂのブロック成分（Ｂ）を含む
ＡＢ型のジブロック共重合体、ＡＢＡ型またはＢＡＢ型のトリブロック共重合体
である。これらは水性媒体でミセルを形成し、ポリ（エチレングリコール）媒体
中で溶解するか、均一に混合される。
【００１６】 上記両親媒性ブロック共重合体は、本明細書で援用する米国特許5,683,723号
及び5,702,717号に記載された方法によって製造することができる。例えばこれ
らの共重合体は、８０〜１３０℃で、触媒としてスタナスオクトエート（stanno
us octoate）の存在下に、ラクチド、グリコリドまたは１，４−ジオキサン−２
−オン等の環状エステルモノマーの一つを、モノメトキシポリ（エチレングリコ
ール）（ｍＰＥＧ）またはポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）と、開環バル
ク重合させることによって製造することができる。モノマーとして１，４−ジオ
キサン−２−オンを用いる場合、好ましい反応温度は８０〜１１０℃である。１
，４−ジオキサン−２−オンとラクチドの共重合体を用いる場合には、まず、１
００〜１３０℃で、１，４−ジオキサン−２−オンモノマーをｍＰＥＧまたはＰ
ＥＧと反応させた後、ラクチドモノマーをゆっくり加え、１，４−ジオキサン−
２−オンの重合度を増加させる。１，４−ジオキサン−２−オンの転換率は５０
〜６０％である為、上記モノマーの添加量は二つのモノマー、すなわち、１，４
−ジオキサン−２−オンとラクチドを両方添加する場合の計算値よりも多くしな
ければならない。上記ブロック共重合体の生成物は、ジクロロメタンまたはアセ
トンに溶解した後、ジエチルエーテル、ヘキサン、ペンタンまたはヘプタンを加
えて沈澱させた後、乾燥する。
【００１７】 本発明の組成物用分散媒体として用いられるポリ（エチレングリコール）また
はその誘導体は、ブロック共重合体の親水性成分に対して優れた親和性を有する
水溶性高分子である。ポリ（エチレングリコール）または適切なその誘導体は、
好ましくは、約７０℃以下の融点及び２００〜１０，０００ダルトンの分子量を
有する。ポリ（エチレングリコール）及びその誘導体は、下式Ｉで表わすことが
出来る。
【００１８】 R-O-CH2CH2-(OCH2CH2)ｎ-O-R ［I］ 式中、 Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、ベンジル基またはアシル基、 ｎは３〜２２０の整数である。
【００１９】 上記化学式ＩにおいてＣ1〜4のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、及びブチル基が挙げられ、アシル基としては、ホルミル、ア
セチル、及びベンゾイル基が挙げられる。
【００２０】 薬剤組成物を静脈注射用または筋肉注射用に調製するときは、分子量が２００
〜１，０００ダルトンのポリ（エチレングリコール）を使用すると、水性媒体中
に数分間以内に溶解するので好ましい。薬剤組成物を経口剤、眼科剤、またはパ
ッチ、軟膏等の外用剤に調製するときは、分子量が１，０００〜１０，０００ダ
ルトンのポリ（エチレングリコール）を使用すると、水性媒体中で徐々に溶解す
るので好ましい。上記範囲内の重量平均分子量を有するポリ（エチレングリコー
ル）の混合物も用いることができる。
【００２１】 本発明の組成物は、１０ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する難水溶性薬物をデリ
バリーするのに特に有用である。疎水性薬物の例としては、抗癌剤、抗炎症剤、
抗真菌剤、制吐剤、抗高血圧剤、性ホルモン、及びステロイド剤が挙げられる。
上記疎水性薬物の代表例としては、パクリタキセル、カンプトテシン、ドキソル
ビシン、ダウノマイシン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、マイトマイシ
ン、メトトレキセート、及びエトポシド等の抗癌剤；インドメタシン、イブプロ
フェン、ケトプロフェン、フルビプロフェン、ジクロフェナク、ピロキシカム、
テノキシカム、ナプロキセン、アスピリン、及びアセトアミノフェン等の抗炎症
剤；イトラコナゾール、ケトコナゾール、及びアンフォテリシン等の抗真菌剤；
テストステロン、エストロゲン、プロゲストン、及びエストラジオール等の性ホ
ルモン；デキサメタゾン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロン等のステロイ
ド類；カプトプリル、ラミプリル、テラゾシン、ミノキシジル、及びパラゾシン
等の抗高血圧剤；オンダンセトロン及びグラニセトロン等の制吐剤；メトロニダ
ゾール及びフシジン酸等の抗菌剤；シクロスポリン；及びビフェニルジメチルジ
カルボン酸等が挙げられる。
【００２２】 有機溶媒は、本発明の組成物において必須成分ではないが、薬物の溶解度を更
に促進し、ミセル内への封入効率を高める為に添加することができる。本組成物
に用いられる有機溶媒は、人体に無害であり、水及びポリ（エチレングリコール
）と混和可能な極性溶媒である。適切な有機溶媒の例としては、エタノール、酢
酸、乳酸、グリコール酸、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ベンジルアルコール、
グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ジエチル
アミン及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２３】 本発明の組成物は、以下の方法のいずれか一以上を採用し、ポリ（エチレング
リコール）またはその誘導体内に両親媒性ブロック共重合体を分散させることに
よって製造することができる。上記組成物は、薬物の不存在下でも製造できるし
、薬物の共存下でも製造することができる。
【００２４】 ポリ（エチレングリコール）またはその誘導体における疎水性薬物の溶解度に
応じて、疎水性薬物または難水溶性薬物を含有する組成物は、以下に記載の幾つ
かの方法によって製造することができる。
【００２５】 （１）加熱法：難水溶性薬物がポリ（エチレングリコール）に溶解する場合に
は、薬物及びブロック共重合体をポリ（エチレングリコール）と混合した後、３
０〜１００℃で撹拌し、溶液を調製する。次いで上記溶液を室温に冷却すると、
均一な薬物混入液体組成物が得られる。
【００２６】 （２）有機溶媒添加法：難水溶性薬物がポリ（エチレングリコール）に容易に
溶解しない場合には、薬物とブロック共重合体をポリ（エチレングリコール）に
混合した後、加熱しながら撹拌する。薬物とブロック共重合体が溶解し、透明な
溶液が得られるまで、上記混合物中に有機溶媒を加える。次いで上記溶液を室温
まで冷却すると、均一な薬物混入液体組成物が得られる。
【００２７】 （３）溶媒蒸発法：難水溶性薬物がポリ（エチレングリコール）に殆ど溶解し
ない場合には、薬物、ブロック共重合体、及びポリ（エチレングリコール）を、
沸点が１００℃以下の有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、酢酸エチル、
ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、またはアセトン等と共に溶解
させる。有機溶媒を加熱するか及び／又は真空下に蒸発させると、薬物を封入し
たブロック共重合体がポリ（エチレングリコール）中に均一に分散された組成物
が得られる。
【００２８】 本発明の組成物は水性媒体中に容易に分散するので、難水溶性薬物は水に溶解
し、液剤またはカプセル剤等の経口剤；軟膏剤またはパッチ等の経皮剤；及び静
脈内投与、筋肉内投与、皮下投与用の注射剤に製剤化することができる。上記組
成物を注射剤として投与するときは、使用前に適切な注射用媒体、例えば生理食
塩水またはＤＷ５に溶解すれば良いが、溶解せずに注射することもできる。経口
剤等の非注射用として投与するときは、上記組成物を薬剤学的に許容される添加
剤、例えばマンニトール、ソルビトール、ヒドロキシプロピルセルロース、及び
ヒドロキシプロピルメチルセルロースで製剤化する。
【００２９】 本発明の組成物は、水性媒体中で重合ミセルを形成するので、特にパクリタキ
セル等の難水溶性抗癌剤を静脈注射するのに適している。
【００３０】 更に本発明の組成物は、難水溶性薬物のみならず、任意の他の難水溶性物質を
体内に導入する為のキャリアーとして用いることができる。
【００３１】 下記実施例は発明の一態様を例示する目的で掲げたものであり、添付の特許請
求の範囲を制限するものではない。
【００３２】 ［実施例］ 実施例１：ｍＰＥＧ−ＰＬＡジブロック共重合体（分子量：２，０００〜１，
８５０ダルトン）の製造 モノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ、分子量（ｍｗ）：２，００
０）２０ｇ及び酢酸エチルから再結晶したＤ，Ｌ−ラクチド１９ｇを、機械的撹
拌付の１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。スタナスオクトエート２４．５ｍｇを
トルエン３ｍＬに溶かし、フラスコに加えた後、真空下、温度を１２０℃まで高
め、トルエンを蒸発させた。この反応混合物を真空下（２５ｍｍＨｇ）、１２０
℃で６時間撹拌した。この様にして得られた生成物を室温まで冷却し、ジクロロ
メタンに溶解した。この溶液を冷却した無水エーテル（４℃）に加え、ジブロッ
ク高分子を沈殿させた。上記の溶解−沈殿工程を２回繰返し、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ
ジブロック共重合体（分子量：２，０００〜１，８５０ダルトン）を精製した（
収率：３７ｇ，９５％）。
【００３３】 実施例２：ｍＰＥＧ−ＰＬＡジブロック共重合体（分子量：２，０００〜１，
２４０ダルトン）の製造 ｍＰＥＧ（分子量：２，０００）２０ｇ、Ｄ，Ｌ−ラクチド（分子量：１，２
４０）１２．５ｇ、及びスタナスオクトエート２０ｍｇを用い、実施例１と同じ
方法でｍＰＥＧ−ＰＬＡジブロック共重合体（分子量：２，０００〜１，２４０
ダルトン）を製造した（収率：３０ｇ，９２％）。
【００３４】 実施例３：ｍＰＥＧ−ＰＬＡジブロック共重合体（分子量：５，０００〜３，
７９０ダルトン）の製造 ｍＰＥＧ（分子量：５，０００）２５ｇ、Ｄ，Ｌ−ラクチド（分子量：３，７
９０ダルトン）１９ｇ、及びスタナスオクトエート１０ｍｇを用い、実施例１と
同じ方法でｍＰＥＧ−ＰＬＡジブロック共重合体（分子量：５，０００〜３，７
９０ダルトン）を製造した（収率:４２ｇ，９６％）。
【００３５】 実施例４：ｍＰＥＧ−ＰＬＧＡジブロック共重合体（分子量：２，０００−１
，７２０ダルトン，ＬＡ／ＧＡ＝７：３）の製造 ｍＰＥＧ（分子量：２，０００）２０ｇ、Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＬＡ）１２．５ｇ
、グリコールライド（ＧＡ）４．５ｇ、及びスタナスオクトエート２０ｍｇを用
いて実施例１と同じ方法でｍＰＥＧ−ＰＬＧＡジブロック共重合体（分子量：２
，０００−１，７２０ダルトン，ＬＡ／ＧＡモル比＝７：３）を製造した（収率
：３５．５ｇ，９６％）。
【００３６】 実施例５：ｍＰＥＧ−ＰＤＯジブロック共重合体（分子量：２，０００〜１，
１９０ダルトン）の製造 ｍＰＥＧ（分子量：２，０００）２０ｇ、１，４−ジオキサン−２−オン１２
ｇ、及びスタナスオクトエート２０ｍｇを用い、実施例１と同じ方法でｍＰＥＧ
−ＰＤＯジブロック共重合体（分子量：２，０００〜１，１９０ダルトン）を製
造した（収率：２８．２ｇ，８８％）。
【００３７】 実施例６：ｍＰＥＧ−ＰＬＤＯジブロック共重合体（分子量：２，０００〜１
，４００ダルトン，ＬＡ／ＤＯ＝７：３）の製造 ｍＰＥＧ（分子量：２，０００）２０ｇ、Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＬＡ）１１ｇ、
１，４−ジオキサン−２−オン（ＤＯ）３．４ｇ、及びスタナスオクトエート２
０ｍｇを用い、実施例１と同じ方法でｍＰＥＧ−ＰＬＤＯジブロック共重合体（
分子量：２，０００〜１，１４０ダルトン，ＬＡ／ＤＯのモル比＝７：３）を製
造した（収率：３３ｇ，９５％）。
【００３８】 実施例７：ｍＰＥＧ−ＰＬＤＯジブロック共重合体（分子量：５，０００〜２
，９００ダルトン、ＬＡ／ＤＯ＝７：３）の製造 ｍＰＥＧ（分子量：５，０００）２５ｇ、Ｄ，Ｌ−ラクチド１１ｇ、１，４−
ジオキサン−２−オン３．４ｇ、及びスタナスオクトエート１０ｍｇを用い、実
施例１と同じ方法でｍＰＥＧ−ＰＬＤＯジブロック共重合体（分子量：５，００
０〜２，９００ダルトン，ＬＡ／ＤＯのモル比＝７：３）を製造した（収率：３
８ｇ，９６％）。
【００３９】 実施例８：ｍＰＥＧ−ＰＬＤＯジブロック共重合体（分子量：５，０００〜４
，８８０ダルトン、ＬＡ／ＤＯ＝５：５）の製造 ｍＰＥＧ（分子量：５，０００）２５ｇ、Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＬＡ）１４．４
ｇ、１，４−ジオキサン−２−オン（ＤＯ）１０．２ｇ、及びスタナスオクトエ
ート１０ｍｇを用い、実施例１と同じ方法でｍＰＥＧ−ＰＬＤＯジブロック共重
合体（分子量：５，０００〜４，８８０ダルトン，ＬＡ／ＤＯのモル比＝５：５
）を製造した（収率：４６ｇ，９３％）。
【００４０】 実施例９：ｍＰＥＧ−ＰＣＬジブロック共重合体（分子量：２，０００〜１，
７２０ダルトン）の製造 ｍＰＥＧ（分子量：２，０００）２０ｇ、カプロラクトン（ＣＬ）１７ｇ、及
びスタナスオクトエート２０ｍｇを用い、実施例１と同じ方法でｍＰＥＧ−ＰＣ
Ｌジブロック共重合体（分子量：２，０００〜１，７２０ダルトン）を製造した
（収率３６ｇ，９７％）。
【００４１】 実施例１０：ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−ｍＰＥＧトリブロック共重合体の製造 実施例１で得られたジブロック共重合体１０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）及び塩化サ
クシニル２１０ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに溶解し、これを
、機械的撹拌付丸底フラスコ１００ｍＬに加えた。この溶液を１１０〜１３０℃
で６時間還流し、１２０℃でトルエンを真空下に蒸発させた。得られた生成物を
室温まで冷却し、ヘキサンで希釈して高分子を分離した。この高分子をジクロロ
メタンに溶解した後、冷却した無水エーテルで沈澱させ、真空（４０℃，１ｍｍ
Ｈｇ）乾燥させた（収率：９．７ｇ，９６％）。
【００４２】 実施例１１：ｍＰＥＧ−ＰＬＤＯ−ｍＰＥＧトリブロック共重合体の製造 実施例６で得られたジブロック共重合体１０ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）、及びヘ
キサメチレンジイソシアネート２５０ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を用い、実施例
１０と同じ方法でトリブロック共重合体を製造した（収率：１０．２ｇ，９９％
）。
【００４３】 実施例１２：難水溶性薬物の可溶化 実施例１〜１１で得られたブロック共重合体、難水溶性薬物、ポリ（エチレン
グリコール）、及び必要に応じて有機溶媒を用い、下記方法により液体高分子組
成物を製造した。
【００４４】 （１）加熱法（方法Ｈ） 実施例１〜１１で製造したブロック共重合体、及び難水溶性薬物をポリ（エチ
レングリコール）中で混合し、８０℃で撹拌して溶液を得た。この溶液を室温ま
で冷却すると均一な液体組成物が得られた。
【００４５】 （２）有機溶媒添加法（方法Ａ） 実施例１〜１１で得られたブロック共重合体、及び難水溶性薬物を有機溶媒と
ポリ（エチレングリコール）の溶液中に加え、８０℃で加熱して溶液を得た。こ
の溶液を室温まで冷却すると、均一な液体組成物が得られた。
【００４６】 （３）溶媒蒸発法（方法Ｓ） 実施例１〜１１で得られたブロック共重合体、難水溶性薬物、及びポリ（エチ
レングリコール）を有機溶媒に溶解させた後、窒素気流下、４０〜６０℃で溶媒
を蒸発させると均一な溶液が得られた。
【００４７】 比較例の組成物は、ブロック共重合体を用いず上記と同じ方法によって製造し
た。
【００４８】 上記方法により得られた組成物を下記表に示す。使用したブロック共重合体と
して、使用したブロックの式、各ブロックの分子量及びブロック共重合体の量を
記載する。難水溶性薬物は添加量も記載する。親水性ＰＥＧ高分子は、分子量及
び使用量を記載する。「溶媒」の欄には、方法Ａを採用したときに使用した溶媒
及び添加量を記載する。最後に、「方法」の欄には採用した方法を記載しており
、方法Ｓのときは蒸発した溶媒を記載する。
【００４９】
【表１】
【００５０】
【表２】
【００５１】 組成物の溶解度 上記表に記載の各組成物を含有する一連の試験管中に、蒸留水１．０ｍＬを加
えた。得られた混合物を手で撹拌し、ミセル形成を促進する目的で、水性媒体中
に上記液体重合組成物を溶解させた。次に、この混合物を２０分間超遠心分離（
１０，０００×ｇ）した。得られた上清を０．２２μｍのＰＶＤＦシリンジフィ
ルタで濾過した。濾液をＨＰＬＣにかけ、ミセル内に封入された薬物含有量を測
定した。その結果を下記表に示す。
【００５２】
【表３】
【００５３】 表に示す結果より、本発明によって製造された組成物は、ブロック共重合体を
含有しない組成物に比べ、疎水性薬物の溶解度が著しく上昇している。これに対
し、比較例の組成物は、親水性ポリ（アルキレングリコール）成分及び疎水性生
分解性高分子成分を有するブロック共重合体、及び疎水性薬物を含有するがＰＥ
Ｇは添加せずに製造したものであり、溶液を得ることはできなかった。
【００５４】 従って、上記結果より、本発明に係る組成物は疎水性薬物を効率よく可溶化す
ることができ、溶液を形成できることが分かる。具体的には記載していないが、
この様な溶液は安定な液体剤形として貯蔵することが可能である。更に上記組成
物は、希釈すること無しに、或いは水性媒体で希釈した溶液として、体内に注入
することができるので、難水溶性薬物の静脈内投与に有用である。
【００５５】 上述した特定の態様に基づいて本発明を説明したが、当業者であれば、種々の
改変及び変化を行うことができ、この様な態様も、添付の特許請求の範囲に記載
された本発明の範囲内に包含されるものと理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/513 31/513 31/565 31/565 31/568 31/568 31/573 31/573 33/24 33/24 38/00 45/00 45/00 47/10 47/10 47/12 47/12 47/16 47/16 47/18 47/18 47/22 47/22 47/34 47/34 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA12 CC05 CC07 CC16 CC27 CC29 CC30 CC31 CC35 DD37 DD38 DD41 DD43 DD49 DD52 DD59 EE23 EE24 FF15 GG46 4C084 AA02 AA03 AA17 AA27 BA01 BA08 BA18 BA24 BA44 CA62 MA05 MA16 MA17 NA02 ZA041 ZA042 ZA711 ZA712 ZB011 ZB012 ZB081 ZB082 ZB111 ZB112 ZB261 ZB262 ZB331 ZB332 ZB351 ZB352 ZC031 ZC032 ZC441 ZC442 ZC451 ZC452 4C086 AA01 BA02 BA07 BC13 BC43 BC50 BC60 CA01 DA09 DA10 GA07 GA12 HA12 MA02 MA05 MA16 MA17 NA02 ZA04 ZA71 ZB08 ZB11 ZB26 ZB33 ZB35 ZC02 ZC03 ZC44 ZC45 4J002 CF10X CH05W GB04 HA01 HA04

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 体液または水性媒体中で重合ミセルを形成し得る組成物であ
    って、該組成物は、ポリ（エチレングリコール）媒体中に含まれる親水性ポリ（
    アルキレングリコール）Ａのブロック成分と疎水性生分解性高分子Ｂのブロック
    成分を有する両親媒性ブロック共重合体を含有するものである組成物。
  2. 【請求項２】 前記組成物の総重量基準で、前記ブロック共重合体は５〜９
    ５重量％の範囲にあり、前記ポリ（エチレングリコール）媒体は５〜９５重量％
    の範囲にある請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記両親媒性ブロック共重合体は、ＡＢジブロック、ＡＢＡ
    トリブロック、及びＢＡＢトリブロックの共重合体よりなる群から選択されるも
    のである請求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記両親媒性ブロック共重合体は、ＡＢジブロック及びＡＢ
    Ａトリブロックの共重合体よりなる群から選択されるものである請求項３に記載
    の組成物。
  5. 【請求項５】 前記親水性Ａのブロック成分は、前記ブロック共重合体の総
    重量基準で４０〜８０重量％の範囲にある請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記親水性ポリ（アルキレングリコール）Ａのブロック成分
    は、ポリ（エチレングリコール）またはモノメトキシポリ（エチレングリコール
    ）である請求項１に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記親水性ポリ（アルキレングリコール）は、１，０００〜
    １５，０００ダルトンの範囲にある平均分子量を有するものである請求項６に記
    載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記疎水性生分解性高分子Ｂのブロック成分は、ポリラクチ
    ド、ラクチドとグリコリドの共重合体、Ｄ，Ｌ−ラクチドとグリコリドの共重合
    体、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ラクチドと１，４
    −ジオキサン−２−オンの共重合体、及びカプロラクトンと１，４−ジオキサン
    −２−オンの共重合体よりなる群から選択されるものである請求項１に記載の組
    成物。
  9. 【請求項９】 前記疎水性生分解性高分子は、１，０００〜１０，０００ダ
    ルトンの範囲にある平均分子量を有するものである請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記ポリ（エチレングリコール）は、下記化学式で表され
    るものである請求項１に記載の組成物。 R-O-CH2CH2-(OCH2CH2)ｎ-O-R 式中、 Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、ベンジル基またはアシル基、 ｎは３〜２２０の整数である。
  11. 【請求項１１】 前記ポリ（エチレングリコール）は、２００〜１０，００
    ０ダルトンの範囲にある平均分子量を有するものである請求項１に記載の組成物
    。
  12. 【請求項１２】 親水性環境下に疎水性薬物を可溶化して溶液を形成するこ
    とができる疎水性薬物含有生分解性高分子組成物であって、 ポリ（エチレングリコール）媒体中に含まれる親水性ポリ（アルキレングリコ
    ール）成分と疎水性生分解性高分子成分を有する両親媒性ブロック共重合体を含
    有する生分解性重合性薬物キャリアーに、共有結合ではなく物理的に封入された
    疎水性薬物を含有するものである組成物。
  13. 【請求項１３】 前記疎水性薬物は、ブロック共重合体の総重量基準で０．
    １〜５０重量％の範囲にあるものである請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記疎水性薬物は１０ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するも
    のである請求項１２に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記疎水性薬物は、抗癌剤、抗真菌剤、ステロイド類、抗
    炎症剤、性ホルモン、免疫抑制剤、抗ウィルス剤、麻酔剤、制吐剤または抗ヒス
    タミン剤よりなる群から選択されるものである請求項１４に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記疎水性薬物は、パクリタキセル、カンプトテシン、ド
    キソルビシン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、サイクロスポリンＡ、ア
    ンフォテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、インドメタシン、テス
    トステロン、エストラジオール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、及びトリア
    ムシノロンアセトニドよりなる群から選択されるものである請求項１５に記載の
    組成物。
  17. 【請求項１７】 更に、エタノール、酢酸、乳酸、グリコール酸、Ｎ−メチ
    ル−２−ピロリドン、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
    トアミド、プロピレングリコール、ジエチルアミン、及びこれらの混合物よりな
    る群から選択される有機溶媒を含有するものである請求項１２に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 親水性環境下に疎水性薬物を可溶化して溶液を形成するこ
    とができる生分解性重合ミセル組成物含有疎水性薬物を製造する方法であって、
    下記工程を包含する方法： （１）親水性ポリ（アルキレングリコール）成分と疎水性生分解性高分子成分
    を有する両親媒性ブロック共重合体、疎水性薬物、及びポリ（エチレングリコー
    ル）を含む混合物を得る工程、及び （２）この様にして得られた混合物を、下記群より選択される一の工程に付す
    工程： （ａ）３０〜１００℃で撹拌する工程、 （ｂ）該混合物に有機溶媒を加えた後、３０〜１００℃で撹拌する工程、及び （ｃ）該混合物を有機溶媒に溶解した後、溶媒を蒸発させる工程。
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