ES2269168T3 - Composicion polimerica para solubilizar farmacos poco solubles en agua y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Una composición capaz de formar una micela polimérica en un fluido corporal o en un medio acuoso, di- cha composición comprende un copolímero de bloques anfifí- lico que tiene un componente de bloque A de polialquilen- glicol hidrófilo y un componente de bloque B de polímero biodegradable hidrófobo contenido en un medio de polieti- lenglicol.
Description
Composición polimérica para solubilizar fármacos
poco solubles en agua y procedimiento para su preparación.
La presente invención se refiere a una
composición polimérica biodegradable que contiene un copolímero de
bloques que tiene un componente de polialquilenglicol hidrófilo y un
componente de polímero biodegradable hidrófobo suspendido en un
medio de polietilenglicol, y a un método para su preparación. La
composición puede solubilizar eficazmente un medicamento hidrófobo
y forma una solución que se puede almacenar como una formulación
líquida estable. Además, la composición se puede inyectar en el
cuerpo sin diluir o como una solución diluida en un medio acuoso y,
por lo tanto, es útil para la administración intravenosa de
medicamentos pobremente solubles en
agua.
agua.
Muchos medicamentos importantes son hidrófobos y
tienen solubilidad en agua limitada. Con el fin de alcanzar el
efecto terapéutico esperado de tales medicamentos, se requiere
normalmente que se administre a un paciente una forma solubilizada
del medicamento. Por lo tanto, la solubilización de un medicamento
pobremente soluble en agua es la tecnología clave en la preparación
de una formulación para la administración oral o parenteral,
especialmente intravenosa, del medicamento. Los métodos comunes
usados para la solubilización de medicamentos pobremente solubles
en agua son: i) disolver el medicamento en un codisolvente de un
disolvente orgánico miscible con agua y agua; ii) modificar el
medicamento como una sal que pueda ser soluble en agua; iii) formar
un complejo del medicamento soluble usando un agente acomplejante;
y iv) micelar el medicamento en un medio acuoso con un
tensioactivo. (Leon Lachman, "The Theory and Practice of
Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, Philadelphia,
1986).
1986).
Los métodos de solubilización que usan
tensioactivos sin requerir ningún cambio en la estructura química de
un medicamento han sido usados ampliamente para solubilizar
diversos medicamentos. Los tensioactivos no iónicos, por ejemplo,
ésteres de ácido graso de sorbitán y poli(óxido de etileno) (Tween®)
y éteres de alquilo y poli(óxido de etileno) (Brij™ o Myrj™) se
usan comúnmente como agentes tensioactivos. La patente europea EP
0645145 describe un método para solubilizar un medicamento
pobremente soluble en agua típico, paclitaxel, mediante el uso de
Cremophor EL™, un derivado de aceite de ricino y poli(oxido
de etileno). El uso de estos tensioactivos, no obstante, está
restringido debido a sus efectos secundarios tóxicos, tales como
hipersensibilidad, y tienen limitaciones porque su mala capacidad
para estabilizar micelas puede producir precipitación del
medicamento cuando la solución micelar o se almacena o se mantiene
en el lugar durante un periodo de tiempo prolongado.
Se han desarrollado otros métodos de
solubilización que usan una micela polimérica, en la que el polímero
es un copolímero de dibloques o tribloques que consiste en un
derivado de polialquilenglicol hidrófilo y un poliéster alifático o
poli(aminoácido) biodegradable hidrófobo (véanse las patentes
de Estados Unidos 5.449.513 y 5.429.826). No obstante, los
derivados de poli(aminoácido) u otros polímeros reticulados
usados en la formación de micelas poliméricas no pueden ser
hidrolizados o degradados en el cuerpo, lo que puede producir
reacciones inmunes
indeseadas.
indeseadas.
X. Zang et al. informaron de que una
micela polimérica preparada con un copolímero de dibloques de
poli(ácido láctico) y monometoxipolietilenglicol era útil como
vehículo de paclitaxel. (X. Zang et al., Int. J. Pharm. 132
(1996) 195-206), y Shin et al. describen un
método de solubilización para indometacina que usa un copolímero de
dibloques de polietilenglicol y policaprolactona (I. Gyun Shin et
al., J. Contr. Rel., 51(1998), 13-22).
En estos métodos, se incorpora un medicamento pobremente soluble en
agua en una micela polimérica, en la que los polímeros son
biocompatibles y biodegradables. Según sus métodos, se disuelven
juntos un medicamento y un copolímero de bloques en un disolvente
orgánico, especialmente en un disolvente orgánico miscible con agua,
tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida. Las micelas
poliméricas se preparan dializando la solución en agua primero y
después liofilizando la solución micelar acuosa. Por otra parte, se
prepara una solución de un polímero y medicamento en un disolvente
orgánico miscible con agua, acetonitrilo. El disolvente orgánico se
evapora lentamente para dar una matriz de
medicamento-polímero homogénea y la matriz se
dispersa después en un medio acuoso a alrededor de 60ºC para formar
las micelas poliméricas.
Como se describe anteriormente, un método de
solubilización convencional para un medicamento pobremente soluble
en agua usando micelas poliméricas emplea etapas complicadas que
incluyen la formación de una solución micelar polimérica acuosa que
contiene un medicamento pobremente soluble en agua seguido por la
preparación de un polvo liofilizado. Además, el producto en polvo
debe ser reconstituido después cuando se usa en un hospital u otro
escenario y no es posible almacenar el producto en una solución
acuosa debido al componente hidrolizable y biodegradable en el
polímero. Otra desventaja es que este método no puede ser aplicado a
un polímero que tenga una temperatura de fusión por debajo de
alrededor de 50ºC.
La presente invención crea una composición capaz
de formar una micela en fluidos corporales o en un medio acuoso y
que puede ser inyectada en el cuerpo en forma pura o sin diluir o en
forma diluida como una solución acuosa. La presente invención
también crea una composición capaz de solubilizar un medicamento
pobremente soluble en agua y un método para su preparación.
La composición de la presente invención
comprende un copolímero de bloques de un bloque de
polialquilenglicol hidrófilo y un bloque de polímero biodegradable
hidrófobo dispersado o suspendido en una matriz de polietilenglicol
o sus derivados. El término polietilenglicol o PEG, como se usa en
esta invención, también se considerará que incluye derivados de PEG,
a menos que se declare específicamente de otro modo. Tales derivados
serán descritos más específicamente en la descripción que sigue.
Puesto que sólo el bloque de componente hidrófilo, no el bloque de
componente hidrófobo, del copolímero tiene una afinidad o atracción
por la matriz de polietilenglicol, el copolímero de bloques forma
una estructura de núcleo-concha en la que el bloque
de polímero biodegradable hidrófobo ocupa el núcleo interior y el
bloque de polialquilenglicol hidrófilo forma la concha exterior en
el medio de polietilenglicol.
Preferentemente, el contenido de copolímero de
bloques en la composición de la invención está dentro del intervalo
de 5\sim95% en peso, y más preferentemente en el intervalo de
10\sim50% en peso, y el contenido del polietilenglicol soluble en
agua está dentro del intervalo de 5\sim95% en peso, y más
preferentemente 50\sim90% en peso. En una composición que
contenga un medicamento pobremente soluble en agua, el contenido de
medicamento está preferentemente dentro del intervalo de
0,1\sim50% en peso, y más preferentemente 5-30% en
peso, basado en el peso del copolímero de bloques.
En la composición de la presente invención se
puede añadir un disolvente orgánico miscible con agua y
biocompatible para facilitar la mejor solubilidad de un
medicamento. La cantidad añadida del disolvente orgánico depende de
la solubilidad de un medicamento, y el contenido preferido de
disolvente es menor que 50% en peso, basado en la cantidad de
polietilenglicol o sus derivados. La presente invención se describe
en detalle a continuación en ésta.
La presente invención se dirige a una
composición que contiene un copolímero de bloques anfifílico que
tiene un componente de polialquilenglicol hidrófilo y un componente
de polímero biodegradable hidrófobo dispersado o suspendido en un
medio de polietilenglicol, y a un método para su preparación.
La composición combinada de copolímero de
bloques y polietilenglicol es un líquido que es autoestable durante
extensos periodos de tiempo. La porción de copolímero de bloques de
tales composiciones tiene una estructura de
núcleo-concha en el medio de polietilenglicol, en la
que el bloque de polímero biodegradable hidrófobo ocupa el núcleo
interior y el bloque de polialquilenglicol hidrófilo forma la concha
exterior en la matriz o medio de polietilenglicol soluble en agua.
Cuando se administra, el polietilenglicol funciona como dispersante
para facilitar la solubilidad en agua y la porción de copolímero de
bloques de la composición forma una estructura micelar en los
fluidos corporales o en un medio acuoso. Cuando se añade un
medicamento a la composición de copolímero de bloques y
polietilenglicol, el medicamento pobremente soluble en agua está
contenido dentro del núcleo hidrófobo interior. De acuerdo con
esto, una formulación farmacéutica que contenga la composición de
polímero de la presente invención y un medicamento pobremente
soluble en agua se puede almacenar como una formulación líquida
estable sin degradación del bloque de polímero biodegradable. La
formulación es capaz de solubilizar eficazmente un medicamento
pobremente soluble en agua en un fluido corporal o en un medio
acuoso formando una micela, en la que el medicamento está atrapado
en el núcleo de la micela.
En resumen, la presente invención es una
combinación de un copolímero de bloques, como se define en esta
invención, suspendido en un medio de polietilenglicol que es un
líquido. El copolímero de bloques anfifílico de la presente
invención comprende un componente de polialquilenglicol hidrófilo y
un componente de polímero biodegradable hidrófobo. Cuando se coloca
en un ambiente acuoso, tal como fluidos corporales, o se formula
como una suspensión, sirope o similar, el medio de polietilenglicol
facilita la dispersión del copolímero de bloques que forma una
micela polimérica en el medio acuoso. Cuando se añade a la
composición un medicamento pobremente soluble en agua y se coloca
en un ambiente acuoso, se solubiliza el
\hbox{medicamento,
incorporando el medicamento en el núcleo interior de la
micela.}
El polialquilenglicol apropiado para el
componente hidrófilo en el copolímero de bloques de la presente
invención es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
polietilenglicol, monoalcoxipolietilenglicol o
monoaciloxipolietilenglicol, en los que el peso molecular del
polialquilenglicol está preferentemente dentro del intervalo de
200\sim20.000 dáltones, y más preferentemente dentro del
intervalo de 1.000\sim15.000 dáltones. El contenido del componente
hidrófilo está dentro del intervalo de 40\sim80% en peso,
preferentemente 40\sim70% en peso, basado en el peso total del
copolímero de bloques.
El componente de polímero biodegradable
hidrófobo del copolímero de la presente invención es un miembro
seleccionado del grupo que consiste en polilactidas,
policaprolactona, copolímeros de lactida y glicolida, copolímeros
de lactida y caprolactona, copolímeros de lactida y
1,4-dioxan-2-ona,
poliortoésteres, polianhídridos, polifosfazinas, poliaminoácidos y
policarbonatos. Preferentemente, el componente de polímero
biodegradable hidrófobo del copolímero de la presente invención es
un miembro seleccionado del grupo que consiste en polilactida,
policaprolactona, un copolímero de lactida y glicolida, un
copolímero de lactida y caprolactona, y un copolímero de lactida y
1,4-dioxan-2-ona. El
peso molecular del componente de polímero biodegradable hidrófobo
está preferentemente dentro del intervalo de 500\sim20.000
dáltones, y más preferentemente dentro del intervalo de
1.000\sim10.000 dáltones.
El copolímero de bloques anfifílico de la
presente invención puede ser un copolímero de dibloques de tipo AB,
o de tribloques de tipo ABA o BAB que comprende un componente (A)
del bloque A de polialquilenglicol hidrófilo y un componente (B)
del bloque B de polímero biodegradable hidrófobo, que forma una
micela en un medio acuoso y se disuelve o mezcla homogéneamente en
un medio de polietilenglicol.
Los copolímeros de bloques anfifílicos se pueden
preparar según métodos descritos en las patentes de Estados Unidos
5.683.723 y 5.702.717, incorporadas completamente por la presente
por referencia. Por ejemplo, se pueden preparar vía polimerización
en masa por apertura de anillo de uno de los monómeros de éster
cíclico, tal como lactida, glicolida, o
1,4-dioxan-2-ona con
monometoxipolietilenglicol (mPEG) o polietilenglicol (PEG) en
presencia de octoato estannoso como catalizador a 80\sim130ºC.
Cuando se usa
1,4-dioxan-2-ona
como monómero, la temperatura de reacción preferible es
80\sim110ºC. Cuando se usa un copolímero de
1,4-dioxan-2-ona y
lactida, el monómero de
1,4-dioxan-2-ona se
hace reaccionar primero con mPEG o PEG a 100\sim130ºC, después se
añade lentamente el monómero de lactida para aumentar el grado de
polimerización de la
1,4-dioxan-2-ona.
Puesto que la conversión del monómero de
1,4-dioxan-2-ona es
50\sim60%, la cantidad añadida de este monómero debería ser mayor
que la cantidad calculada cuando se añaden juntos los dos monómeros,
1,4-dioxan-2-ona y
lactida. El producto de copolímero de bloques se disuelve en
diclorometano o acetona, se precipita en dietil-éter, hexano,
pentano o heptano, seguido por secado.
El polietilenglicol o sus derivados usados como
medio de dispersión para la composición de la presente invención son
polímeros solubles en agua que tienen alta atracción por el
componente hidrófilo del copolímero de bloques. Preferentemente, el
polietilenglicol, o un derivado apropiado del mismo, tiene una
temperatura de fusión por debajo de alrededor de 70ºC, y un peso
molecular de 200\sim10.000 dáltones. El polietilenglicol,
incluyendo sus derivados, se puede representar por la fórmula I:
[I]R-O-CH_{2}CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{n}-O-R
en la que R es hidrógeno, alquilo
de C_{1}\simC_{4}, bencilo o acilo; y n es un número entero de
3\sim220.
Ejemplos de alquilo de C_{1}\simC_{4} en
la fórmula I incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo y
butilo y el grupo acilo incluye grupos formilo, acetilo o
benzoilo.
Cuando se prepara una composición farmacéutica
para inyección IV o IM, se prefiere un polietilenglicol que tenga un
peso molecular de 200 hasta 1.000 dáltones y que se pueda disolver
en minutos en un medio acuoso. Cuando se prepara una composición
farmacéutica para usos oral, oftálmico o externo, tal como un parche
o pomada, se prefiere un polietilenglicol que tenga un peso
molecular de 1.000 hasta 10.000 dáltones y que se pueda disolver
lentamente en un medio acuoso. También se puede utilizar cualquier
mezcla de polietilenglicoles que tenga un peso molecular promedio
ponderal dentro de los intervalos anteriormente declarados.
Las composiciones de la presente invención son
especialmente útiles para administrar medicamentos pobremente
solubles en agua que tengan solubilidades menores que 10 mg/ml.
Ejemplos de los medicamentos hidrófobos incluyen agentes
anticancerosos, agentes antiinflamatorios, agentes antifúngicos,
antieméticos, agentes antihipertensivos, hormonas sexuales, y
esteroides. Ejemplos típicos de los medicamentos hidrófobos son:
agentes anticancerosos tales como paclitaxel, camptotecina,
doxorubicina, daunomicina, cisplatino,
5-fluorouracilo, mitomicina, metotrexato, y
etopósido; agentes antiinflamatorios tales como indometacina,
ibuprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, piroxicam,
tenoxicam, naproxeno, aspirina y acetaminofeno; agentes antifúngicos
tales como itraconazol, ketoconazol y anfotericina; hormonas
sexuales tales como testosterona, estrógeno, progesterona, y
estradiol; esteroides tales como tales como dexametasona,
prednisolona y triamcinolona; agentes antihipertensivos tales como
captopril, ramipril, terazosina, minoxidil y prazosina;
antieméticos tales como ondansetron y granisetron; antibióticos
tales como metronidazol y ácido fusídico; ciclosporina y ácido
bifenil dimetil dicarboxílico.
Se puede añadir a la composición un disolvente
orgánico, que no sea componente esencial en la composición de la
presente invención, para facilitar mejor solubilidad de un
medicamento y aumentar la eficiencia de carga dentro de una micela.
El disolvente orgánico empleado en la composición es un disolvente
polar que es inofensivo para el cuerpo y miscible con agua y
polietilenglicol. Ejemplos de disolventes orgánicos apropiados
incluyen etanol, ácido acético, ácido láctico, ácido glicólico,
N-metil-2-pirrolidona,
alcohol bencílico, glicerina,
N,N-dimetil-acetamida,
propilenglicol, dimetilamina y sus mezclas.
La composición de la presente invención se puede
preparar dispersando el copolímero de bloques anfifílico en el
polietilenglicol o sus derivados mediante uno o más de los
siguientes métodos. La composición se puede preparar primero sin la
presencia del medicamento o la composición se puede preparar con la
incorporación simultánea del medicamento.
Dependiendo de la solubilidad de un medicamento
hidrófobo en polietilenglicol o sus derivados, la composición que
contiene un medicamento hidrófobo o pobremente soluble en agua se
prepara por varios métodos como sigue:
- (1)
- Calentamiento: Cuando un medicamento pobremente soluble en agua sea soluble en polietilenglicol, el medicamento y el copolímero de bloques se mezclan con polietilenglicol y se agitan a 30\sim100ºC para formar una solución. La solución se enfría después hasta temperatura ambiente y se obtiene una composición líquida homogénea con el medicamento incorporado.
- (2)
- Añadir un disolvente orgánico: Cuando un medicamento pobremente soluble en agua no sea fácilmente soluble en polietilenglicol, el medicamento y el copolímero de bloques se mezclan con polietilenglicol y se agitan mientras se calienta. Se añade un disolvente orgánico a la mezcla hasta que el medicamento y el copolímero de bloques se disuelvan y formen una solución transparente. La solución se enfría después hasta temperatura ambiente y se obtiene una composición líquida homogénea con el medicamento incorporado.
- (3)
- Evaporación del disolvente: Cuando un medicamento pobremente soluble en agua sea prácticamente insoluble en polietilenglicol, el medicamento, el copolímero de bloques y el polietilenglicol se disuelven juntos en un disolvente orgánico que tenga una temperatura de ebullición menor que 100ºC, tal como etanol, metanol, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo o acetona. El disolvente orgánico se evapora después calentando y/o bajo vacío para dar una composición en la que el copolímero de bloques incorporado con un medicamento está homogéneamente dispersado en el polietilenglicol.
La composición de la presente invención, que se
dispersa fácilmente en un medio acuoso, es capaz de solubilizar en
agua un medicamento pobremente soluble en agua y se puede formular
como: una formulación oral tal como líquido y cápsula; una
formulación transdérmica tal como una pomada o parche; y un fluido
para inyección para administración intravenosa, intramuscular o
subcutánea. Cuando la composición se administra por inyección, se
puede disolver en un medio apropiado para inyección, por ejemplo,
solución salina o DW5, antes del uso, o se puede inyectar sin
disolución. Para administración distinta de inyección, por ejemplo,
vía oral, la composición se formula con aditivos farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, manitol, sorbitol, hidroxipropilcelulosa, e
hidroxipropilmetilcelulosa.
La composición de la presente invención que, en
un medio acuoso, forma una micela polimérica, es especialmente
apropiada para la inyección intravenosa de un agente anticanceroso
pobremente soluble en agua tal como paclitaxel.
La composición de la presente invención también
se puede usar como un vehículo para cualquier otra sustancia
pobremente soluble en agua en el cuerpo así como para medicamentos
pobremente solubles en agua.
Aunque los siguientes ejemplos se dan con el fin
de ilustrar ciertos aspectos de la presente invención, no se deben
interpretar como que limitan el alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
Se añadió una combinación de 20 g de
monometoxipolietilenglicol (mPEG, peso molecular (Pm): 2.000) y 19 g
de D,L-lactida recristalizada en acetato de etilo a
un matraz de 100 ml, de fondo redondo, equipado con un agitador
mecánico. Se añadieron al matraz 24,5 mg de octoato estannoso en 3
ml de tolueno y se evaporó el tolueno a una temperatura elevada de
120ºC bajo vacío. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a
120ºC bajo vacío (3,333 kPa). El producto resultante se enfrió
hasta temperatura ambiente y se disolvió en diclorometano. La
solución se vertió en éter anhidro frío (4ºC) para precipitar el
polímero de dibloques que se formó. El copolímero de dibloques de
mPEG-PLA (Pm: 2.000-1.850 dáltones)
se purificó repitiendo dos veces el procedimiento de
disolución-precipitación. (Rendimiento: 37 g,
95%).
Se preparó un copolímero de dibloques por el
mismo método que en el ejemplo 1 usando 20 g de mPEG (Pm: 2.000),
12,5 g de D,L-lactida (Pm: 1.240) y 20 mg de octoato
estannoso para formar un copolímero de dibloques de
mPEG-PLA (Pm: 2.000-1.240 dáltones).
(Rendimiento: 30 g, 92%).
Se preparó un copolímero de dibloques por el
mismo método que en el ejemplo 1 usando 25 g de mPEG (Pm: 5.000), 19
g de D,L-lactida (Pm: 3.790) y 10 mg de octoato
estannoso para formar un copolímero de dibloques de
mPEG-PLA (Pm: 5.000-3.790 dáltones).
(Rendimiento: 42 g, 96%).
Se preparó un copolímero de dibloques por el
mismo método que en el ejemplo 1 usando 20 g de mPEG (Pm: 2.000),
12,5 g de D,L-lactida, 4,5 g de glicolida (GA) y 20
mg de octoato estannoso para formar un copolímero de dibloques de
mPEG-PLGA (Pm: 2.000-1.720 dáltones,
relación molar de LA/GA=7:3). (Rendimiento: 35,5 g, 96%).
Se preparó un copolímero de dibloques por el
mismo método que en el ejemplo 1 usando 20 g de mPEG (Pm: 2.000), 12
g de
1,4-dioxan-2-ona y
20 mg de octoato estannoso para formar un copolímero de dibloques de
mPEG-PDO (Pm: 2.000-1.190 dáltones).
(Rendimiento: 28,2 g, 88%).
Se preparó un copolímero de dibloques por el
mismo método que en el ejemplo 1 usando 20 g de mPEG (Pm: 2.000), 11
g de D,L-lactida (LA), 3,4 g de
1,4-dioxan-2-ona
(DO) y 20 mg de octoato estannoso para formar un copolímero de
dibloques de mPEG-PLDO (Pm:
2.000-1.400 dáltones, relación molar de LA/DO=7:3).
(Rendimiento: 33 g, 95%).
Se preparó un copolímero de dibloques por el
mismo método que en el ejemplo 1 usando 25 g de mPEG (Pm: 5.000), 11
g de D,L-lactida, 3,4 g de
1,4-dioxan-2-ona y
10 mg de octoato estannoso para formar un copolímero de dibloques de
mPEG-PLDO (Pm: 5.000-2.900 dáltones,
relación molar de LA/DO=7:3). (Rendimiento: 38 g, 96%).
Se preparó un copolímero de dibloques por el
mismo método que en el ejemplo 1 usando 25 g de mPEG (Pm: 5.000),
14,4 g de D,L-lactida (LA), 10,2 g de
1,4-dioxan-2-ona
(DO) y 10 mg de octoato estannoso para formar un copolímero de
dibloques de mPEG-PLDO (Pm:
5.000-4.880 dáltones, relación molar de LA/DO=5:5).
(Rendimiento: 46 g, 93%).
Se preparó un copolímero de dibloques por el
mismo método que en el ejemplo 1 usando 20 g de mPEG (Pm: 2.000), 17
g de caprolactona (CL) y 20 mg de octoato estannoso para formar un
copolímero de dibloques de mPEG-PCL (Pm:
2.000-1.720 dáltones). (Rendimiento: 36 g, 97%).
Una solución de 10 g (2,6 mmol) del copolímero
de dibloques preparado en el ejemplo 1 y 210 mg (1,36 mmol) de
cloruro de succinilo disueltos en 50 ml de tolueno se añadió a un
matraz de 100 ml, de fondo redondo, equipado con un agitador
mecánico. La solución se puso a reflujo durante 6 horas a
110\sim130ºC y, después, se evaporó el tolueno a 120ºC bajo
vacío. El producto se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó
en hexano para separar el polímero. El polímero se disolvió en
diclorometano, se precipitó en éter anhidro frío y se secó bajo
vacío (40ºC, 133,3 Pa). (Rendimiento: 9,7 g, 96%).
Se preparó un copolímero de tribloques por el
mismo método que en el ejemplo 10 usando 10 g (2,94 mmol) del
copolímero de dibloques preparado en el ejemplo 6 y 250 mg (1,48
mmol) de diisocianato de hexametileno. (Rendimiento: 10,2 g,
99%).
Se prepararon composiciones poliméricas líquidas
usando los copolímeros de bloques preparados en los ejemplos
1-11, medicamentos pobremente solubles en agua,
polietilenglicol y disolventes orgánicos, cuando sea aplicable, por
los siguientes métodos:
- (1)
- Calentamiento: (Método C) Un copolímero de bloques preparado en los ejemplos 1-11 y un medicamento pobremente soluble en agua se mezclaron en polietilenglicol y se agitaron a 80ºC para dar una solución. La solución se enfrió después hasta temperatura ambiente y se obtuvo una composición líquida homogénea.
- (2)
- Añadir disolvente orgánico: (Método A) Un copolímero de bloques preparado en los ejemplos 1-11 y un medicamento pobremente soluble en agua se añadieron a una solución de un disolvente orgánico y polietilenglicol y se agitaron a 80ºC para dar una solución. La solución se enfrió después hasta temperatura ambiente y se obtuvo una composición líquida homogénea.
- (3)
- Evaporación de disolvente: (Método D) Un copolímero de bloques preparado en los ejemplos 1-11, un medicamento pobremente soluble en agua y polietilenglicol se disolvieron en un disolvente orgánico y el disolvente se evaporó a 40\sim60ºC bajo flujo de nitrógeno. Se obtuvo una solución homogénea.
Se prepararon composiciones comparativas sin los
copolímeros de bloques por los mismos métodos descritos
anteriormente.
Las composiciones preparadas por los anteriores
métodos se muestran en la tabla 1. El copolímero de bloques usado
está designado por la fórmula del bloque, el peso molecular de cada
bloque y la cantidad de copolímero de bloques usada. El medicamento
pobremente soluble en agua se lista junto con la cantidad usada. El
polímero de PEG hidrófilo se lista por peso molecular y cantidad
usada. La columna "Disolvente" es aplicable al Método A y
lista el disolvente y la cantidad usada. Finalmente, la columna de
"Método" lista el método usado y, cuando se usa el Método D,
lista el disolvente que se evaporó.
\vskip1.000000\baselineskip
En una serie de tubos, conteniendo cada uno una
composición listada en la tabla 1, se añadió 1,0 ml de agua
destilada. Las mezclas resultantes se sacudieron a mano para
facilitar la formación de micelas por la disolución de la
composición polimérica líquida en el medio acuoso. La mezcla se
ultracentrifugó (10.000 ges) después durante 20 minutos. El
sobrenadante se filtró a través de un filtro de jeringa de PVDF de
0,22 \mum. El filtrado se ensayó por HPLC para determinar el
contenido de medicamento incorporado en las micelas. Los resultados
se muestran en la
tabla 2.
tabla 2.
Los resultados mostrados en la tabla 2 indican
que las composiciones preparadas según la presente invención
aumentan significativamente la solubilidad de un medicamento
hidrófobo comparadas con las composiciones que no contienen
copolímeros de bloques. También se prepararon composiciones
comparativas que contienen un copolímero de bloques que tiene un
componente de polialquilenglicol hidrófilo y un componente de
polímero biodegradable hidrófobo y un medicamento hidrófobo, pero no
PEG, pero no lograron formar soluciones.
Por lo tanto, lo anterior muestra claramente que
la composición según la presente invención puede solubilizar
eficazmente un medicamento hidrófobo y forma una solución. Aunque no
demostrado específicamente, tales soluciones se pueden almacenar
como una formulación líquida estable. Además, la composición se
puede inyectar en el cuerpo sin diluir o como solución diluida en
un medio acuoso y, por lo tato, es útil para la administración
intravenosa de medicamentos pobremente solubles en agua.
Aunque la invención ha sido descrita con
respecto a las anteriores realizaciones específicas, debería
reconocerse que se pueden hacer diversas modificaciones y cambios a
la invención por los expertos en la técnica que también entran
dentro del alcance de la invención como se define por las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (18)
1. Una composición capaz de formar una micela
polimérica en un fluido corporal o en un medio acuoso, dicha
composición comprende un copolímero de bloques anfifílico que tiene
un componente de bloque A de polialquilenglicol hidrófilo y un
componente de bloque B de polímero biodegradable hidrófobo contenido
en un medio de polietilenglicol.
2. La composición de la reivindicación 1, en
la que el copolímero de bloques está dentro del intervalo de 5 hasta
95% en peso, y el medio de polietilenglicol está dentro del
intervalo de 5 hasta 95% en peso, basado en el peso total de dicha
composición.
3. La composición de la reivindicación 1 o 2,
en la que el copolímero de bloques anfifílico se selecciona del
grupo que consiste en copolímeros de dibloques AB, tribloques ABA y
tribloques BAB.
4. La composición de la reivindicación 3, en
la que el copolímero de bloques anfifílico se selecciona del grupo
que consiste en copolímeros de dibloques AB y tribloques ABA.
5. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el componente del bloque A
hidrófilo está dentro del intervalo de 40 hasta 80% en peso, basado
en el peso total del copolímero de bloques.
6. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que el componente del bloque A de
polialquilenglicol hidrófilo es polietilenglicol o
monometoxipolietilenglicol.
7. La composición de la reivindicación 6, en
la que el polialquilenglicol hidrófilo tiene un peso molecular
promedio en el intervalo de 1.000 hasta 15.000 dáltones.
8. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que el componente del bloque B de
polímero biodegradable hidrófobo se selecciona del grupo que
consiste en polilactida, copolímero de lactida y glicolida,
copolímero de D,L-lactida y glicolida,
policaprolactona, polianhídrido, poliortoéster, copolímero de
lactida y
1,4-dioxan-2-ona y
copolímero de caprolactona y
1,4-dioxan-2-ona.
9. La composición de la reivindicación 8, en
la que el polímero biodegradable hidrófobo tiene un peso molecular
promedio en el intervalo de 1.000 hasta 10.000 dáltones.
10. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en la que el polietilenglicol está
representado por la fórmula:
R-O-CH_{2}CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{n}-O-R
en la que R es hidrógeno, alquilo
de C_{1}\simC_{4}, bencilo o acilo; y n es un número entero de
3\sim220.
11. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que el polietilenglicol tiene un peso
molecular promedio en el intervalo de 200 hasta 10.000 dáltones.
12. Una composición polimérica biodegradable
que contiene un medicamento hidrófobo capaz de solubilizar dicho
medicamento hidrófobo en un ambiente hidrófilo para formar una
solución, comprendiendo dicha composición un medicamento hidrófobo
físicamente atrapado dentro de, pero no unido covalentemente a, un
vehículo del medicamento polimérico biodegradable que comprende un
copolímero de bloques anfifílico que tiene un componente de
polialquilenglicol hidrófilo y un componente de polímero
biodegradable hidrófobo contenido en un medio de
polietilenglicol.
polietilenglicol.
13. La composición de la reivindicación 12, en
la que el medicamento hidrófobo está en el intervalo de 0,1 hasta
50% en peso, basado en el peso total del copolímero de bloques.
14. La composición de la reivindicación 12 o
13, en la que el medicamento hidrófobo tiene una solubilidad menor
que 10 mg/ml.
15. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14, en la que el medicamento hidrófobo se
selecciona de agentes anticancerosos, agentes antifúngicos,
esteroides, agentes antiinflamatorios, hormonas sexuales,
inmunosupresores, agentes antivirales, anestésicos, antieméticos y
agentes antihistamínicos.
16. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, en la que el medicamento hidrófobo se
selecciona del grupo que consiste en paclitaxel, camptotecina,
doxorubicina, cisplatino, 5-fluorouracilo,
ciclosporina A, anfotericina B, itraconazol, ketoconazol,
indometacina, testosterona, estradiol, dexametasona, prednisolona y
acetónido de triamcinolona.
\newpage
17. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 16, que comprende además un disolvente
orgánico seleccionado del grupo que consiste en etanol, ácido
acético, ácido láctico, ácido glicólico,
N-metil-2-pirrolidona,
alcohol bencílico, glicerina,
N,N-dimetil-acetamida,
propilenglicol, dimetilamina y sus mezclas.
18. Un método para preparar una composición de
micela polimérica biodegradable que contiene medicamento hidrófobo
capaz de solubilizar dicho medicamento hidrófobo en un ambiente
hidrófilo para formar una solución, que comprende las etapas de:
- 1)
- preparar una mezcla que contiene un copolímero de bloques anfifílico que tiene un componente de polialquilengicol hidrófilo y un componente de polímero biodegradable hidrófobo, un medicamento hidrófobo y un polietilenglicol;
- 2)
- someter la mezcla resultante a una etapa que se selecciona del grupo que consiste en:
- (a)
- agitar a 30 hasta 100ºC;
- (b)
- agitar a 30 hasta 100ºC mientras se añade un disolvente orgánico en dicha mezcla; y
- (c)
- disolver dicha mezcla en un disolvente orgánico seguido por evaporar el disolvente.
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