KR20060120217A - 약물 가용화제로서 생물분해성 삼중블록 공중합체 및 이의용도 - Google Patents

약물 가용화제로서 생물분해성 삼중블록 공중합체 및 이의용도 Download PDF

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Abstract

약물, 특히 소수성 약물을 친수성 환경에서 기능적 농도로 용해시켜 비경구 투여, 특히 정맥내 투여 및 수성 약물 용액으로부터 가능한 모든 다른 투여 경로에 적합한 온도에서 용액을 형성할 수 있는 생물분해성 ABA-형 또는 BAB-형 삼중블록 공중합체를 기술한다. 이들 공중합체는 생물분해성 폴리에스테르를 포함하는 대략 50.1 내지 65 wt%의 생물분해성 소수성 A 중합체 블록 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 대략 35 내지 49.9 wt%의 생물분해성 친수성 B 중합체 블록으로 구성되고, 여기서 삼중블록 공중합체는 대략 1500 내지 3099 달톤(Dalton)의 중량 평균 분자량(weight averaged molecular weight)을 보유한다.
삼중블록 공중합체

Description

약물 가용화제로서 생물분해성 삼중블록 공중합체 및 이의 용도{BIODEGRADABLE TRIBLOCK COPOLYMERS AS SOLUBILIZING AGENTS FOR DRUGS AND METHOD OF USE THEREOF}
본 발명은 높은 중량 퍼센트(적어도 50%)의 소수성 블록과 낮은 분자량(1500-3099 달톤)을 보유하는 생물분해성 삼중블록 공중합체에 관계하고, 친수성 환경에서 소수성 약물을 용해시키기 위한 이들의 용도에 관계한다. 본 발명의 삼중블록 공중합체는 순수한 형태(neat form)에서 높은 점도 액체로서 존재하고 수성 환경에서 체온에서 용액을 형성하며 비경구, 특히 정맥내(I.V.) 전달에 적합하다. 이런 이유로, 본 발명의 삼중블록 공중합체는 물에 실질적으로 불용성인 약물에 대한 가용화제(solubilizing agent), 또는 물 수용도(water solubility)의 강화가 요구되는 약물에 대한 가용화제로서 사용될 수 있다.
많은 중요한 약물, 특히 소수성 약물들은 물에서 용해도가 제한된다. 일반적으로, 약물의 기대되는 완전한 치료 효과를 달성하기 위하여, 이들 약물은 용해된 형태로 환자에 투여되어야 한다. 최근에, 다양한 치료 목적에 유효한 다수의 펩티드/단백질 약물이 재조합 DNA 및 다른 기술에서 진보를 통하여 상업적으로 구입가능해졌다. 다수의 펩티드 약물은 통상적인 액체 담체에서 용해도 및/또는 안정성이 제한된다.
약물을 용해시키는 다양한 방법이 개발되었는데, 이들 대부분은 용제 또는 보조용제, 계면활성제, 복합제(complexing agent)(가령, 사이클로덱스트린 또는 니코틴아마이드)의 이용, 또는 복합된 약물 담체(가령, 리포좀)의 이용에 기초한다. 이들 각 방법은 한가지이상의 단점을 안고 있다. 가령, 소수성 약물을 용해시키기 위한 통상적인 계면활성제와 사이클로덱스트린의 이용은 환자에 투여되거나 수성 환경에서 희석되는 경우에 계면활성제와 사이클로덱스트린 독성 및/또는 용해된 약물의 침전과 관련된 단점을 유발한다.
양친화성 블록 공중합체는 약물, 특히 소수성 약물을 수성 환경에 용해시키는데 잠재적으로 유효한 약물 담체이다. 가령, 계면활성제-유사 특성을 보유하는 양친화성 블록 공중합체에 대한 많은 연구가 보고되었는데, 공중합체의 특이적인 본성과 특성으로 인하여 안정화되는 블록 공중합체에 소수성 약물을 통합하려는 시도가 특히 주목을 받고 있다. 가령, EP No. 0 397 307 A2(참조: EP No. 0 583 955 A2와 EP No. 0 552 802 A2)에서는 친수성 성분으로 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 소수성 성분으로 폴리(아미노산)으로 구성되는 AB 유형 양친화성 이중블록 공중합체의 중합성 미셀(micelle)을 기술하는데, 여기서 치료 활성제가 중합체의 소수성 성분에 공유 결합된다. 이런 중합성 미셀은 소수성 약물을 투여하기 위한 수단으로서 제공되긴 하지만, 블록 공중합체에 기능기의 도입 및 약물의 중합성 담체로의 공유 결합을 요한다는 점에서 불편하다.
U.S. Pat. No. 4,745,160에서는 친수성 성분으로 폴리에틸렌 글리콜 및 소수 성 성분으로 폴리(D-, L-, D,L-락트산)으로 구성되는 불수용성, 제약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 양친화성, 비-가교결합된 선형, 가지형 또는 이식 블록 공중합체를 기술한다. 상기 블록 공중합체가 소수성 약물에 효과적인 분산제 또는 부유제이긴 하지만, 이와 같은 블록 공중합체는 물에 불용성이고 5,000 이상의 분자량을 보유한다. 더 나아가, 친수성 성분이 블록 공중합체의 중량에 기초하여 적어도 50 wt%이고, 소수성 성분의 분자량이 5,000 이하이다. 제조 과정에서, 물-혼화성 냉동 건조가능 유기 용제가 사용된다. 중합체, 약물, 유기 용제의 혼합물을 물과 혼합하는 경우에 침전물이 형성되고, 이후 혼합물은 직접 냉동 건조되어 입자가 형성된다. 이런 이유로, 상기 입자는 물에 분산되는 경우에, 친수성 성분과 소수성 성분이 혼합된 미세 입자를 보유하는 콜로이드성 현탁액이 형성된다.
U.S. Pat. No. 5,543,158에서는 본질적으로 폴리(알킬렌 글리콜) 및 생물분해성 중합체, 폴리(락트산)으로 구성되는 블록 공중합체로부터 형성된 나노입자 또는 마이크로입자를 기술한다. 나노입자 또는 마이크로입자에서, 공중합체의 생물분해성 부분은 나노입자 또는 마이크로입자의 중심에 위치하고, 폴리(알킬렌 글리콜) 부분은 망상내피계(reticuloendothelial system)에 의한 나노입자 또는 마이크로입자의 흡수를 감소시킬 만큼 충분한 효과량으로 나노입자 또는 마이크로입자의 표면에 위치한다. 상기 특허에서, 블록 공중합체는 분자량이 높고 물에 불용성이다. 나노입자는 블록 공중합체와 약물을 유기 용제에 용해시키고 초음파처리 또는 교반으로 o/w 에멀젼을 형성하며, 이후 약물을 함유하는 침전된 나노입자를 수집함으로써 제조된다. 이는 소수성 약물의 가용화(solubilization)를 제공하지 않는다. 상기 특허에서 제조된 나노입자는 물에 분산되는 고체 입자이다.
현재, 펩티드와 단백질 약물을 비롯한 약물의 조절된 전달(controlled delivery)에 사용될 수 있는 합성 또는 천연 중합성 재료는 엄격한 규정 준수 요건, 예를 들면, 생체적합성, 낮은 독성, 명확하게 정의된 분해 경로, 분해 산물의 안전성으로 인하여 극히 제한된다. 가용한 독성학적/임상적 데이터와 관련하여 가장 폭넓게 조사되고 진전된 생물분해성 중합체는 지방족 폴리(α-하이드록시산), 예를 들면, 폴리(D-, L-, 또는 D,L-락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 이들의 공중합체(PLGA)이다. 이들 중합체는 상업적으로 구입가능하고, 현재 생체흡수가능 봉합선으로 사용된다. 루프로리드 아세테이트(leuprolide acetate)(Lupron DepotTM)의 서방(controlled release)을 위한 FDA-승인된 시스템은 PLGA 공중합체에 기초한다. Lupron DepotTM은 주입가능 마이크로구(microsphere)로 구성되는데, 이들은 전립선 암의 치료를 위하여 연장된 기간(가령, 대략 30 내지 120일)동안 루프로리드 아세테이트를 방출한다. 이런 사용 전례에 기초하여, PLGA 공중합체는 생물분해성 담체를 이용한 비경구 서방 약물 전달 시스템의 최초 설계에서 재료로 선택되었다.
일부 제한적인 성공 사례가 있긴 하지만, 약물 담체로서 사용되는 이들 PLA, PGA, PLGA 중합체는 물리화학적 특성 및 수반된 제조 방법과 연관된 문제를 유발한다. 폴리펩티드와 같은 친수성 거대분자는 폴리락티드의 소수성 매트릭스 또는 막을 통하여 쉽게 확산될 수 없다. PLA와 PLGA를 이용한 약물 적하(drug loading)와 장치 조립은 독성 유기 용제 또는 고온의 이용을 빈번하게 필요로 한다. 또한, 투 여된 고체 제형(dosage form)의 형상(geometry)은 조직 자극과 손상을 물리적으로 유도할 수 있다.
U.S. 특허 6,004,573, 6,117,949, 6,201,072에서는 약물, 특히 소수성 약물에 대한 가용화제로서 높은 중량 퍼센트(가령, 적어도 50 중량 퍼센트)의 소수성 블록을 보유하는 저분자량의 생물분해성 삼중블록 공중합체를 기술한다. 이들 특허에서는 가역성 열적 겔화(reverse thermal gelation) 특성을 보유하고 상기한 대부분의 문제점이 발생하지 않는 중합성 전달 시스템을 기술한다. 이들 특허에서는 열적 겔을 형성하고 높은 중량 퍼센트(적어도 50 중량 퍼센트)의 소수성 블록을 보유하며 폴리(에틸렌 옥사이드)에 공유 부착된 특정 양친화성 생물분해성 삼중블록 공중합체가 약물, 특히 소수성 약물을 용해시키는데 매우 유효하다는 것을 보여준다. 삼중블록 공중합체와 물의 생성 조성물은 약물이 삼중블록 공중합체의 작용에 의해 용해되기 때문에 효능을 강화하고 균일하고 정확한 용량의 투여가 가능한데, 이는 많은 경우에 약물의 치료 효과를 강화시킨다. 친수성과 소수성 블록의 분자량, 조성, 상대적 비율을 조절함으로써 이런 가용화 효과를 최적화시킬 수 있다. 하지만, 이들 특허에 기술된 블록 공중합체는 용액/겔(sol/gel) 전이 온도(transition temperature)가 I.V. 전달에 요구되는 적어도 35 - 42℃의 온도보다 일반적으로 낮은 가역성 열적 겔화 특성을 보유한다.
본 발명의 요약
본 발명은 약물, 특히 소수성 약물을 친수성 환경에 용해시킬 수 있는 생물분해성 중합성 조성물을 제시한다. 상기 조성물은 정맥내 전달 및 약물 용액의 투 여를 위한 임의의 다른 경로에 의한 약물의 전달에 적합한 이들 약물의 자유 유동 용액(free flowing solution)을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 친수성 환경에 용해되는 소수성 약물을 비롯한 약물을 효과적으로 용해시키는 방법 및 정맥내(I.V.) 전달로 이런 약물을 동물에 효과적으로 투여하는 방법을 제시한다. 하지만, 기능적인 임의의 다른 수단, 예를 들면, 비경구, 안구, 국소, 흡입, 경피, 질, 협측, 경점막, 경요도(transurethral), 직장, 비강, 구강, 경구, 폐 또는 귀 전달 역시 본 발명에 이용될 수 있다.
본 발명의 가용화제는 1500 내지 3099 달톤의 중량 평균 분자량을 보유하고, 생물분해성 폴리에스테르를 포함하는 대략 50.1 내지 65 wt%의 소수성 A 중합체 블록 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 대략 35 내지 49.9 wt%의 친수성 B 중합체 블록으로 구성되는 생물분해성 ABA-형 또는 BAB-형 블록 공중합체를 함유하고, 상기 중합성 조성물은 수성 액체와 혼합되는 경우에 중합체 용액을 형성하고 자유 유동 액체로 존재한다.
적절하게는, 생물분해성 폴리에스테르는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프롤락톤, ε-하이드록시 헥산산, γ-부티롤락톤, γ-하이드록시부틸산, δ-발레롤락톤, δ-하이드록시발레산, 하이드록시부틸산, 말산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성된다. 더욱 적절하게는, 생물분해성 폴리에스테르는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프롤락톤, ε-하이드록시 헥산산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성된다. 가 장 적절하게는, 생물분해성 폴리에스테르는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성된다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 삼중블록 공중합체에 통합되는 경우에 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO) 또는 폴리(옥시에틸렌)이라고도 하며, 이들 용어는 본 발명에서 동일한 의미로 이용된다.
소수성 A-블록에서, 락테이트 함량은 대략 20 내지 100 몰 퍼센트(mole percent), 바람직하게는 대략 50 내지 100 몰 퍼센트이다. 글리콜레이트 함량은 대략 0 내지 80 몰 퍼센트(mole percent), 바람직하게는 대략 0 내지 50 몰 퍼센트이다.
본 발명의 생물분해성 양친화성 삼중블록 공중합체는 약물, 특히 소수성 약물을 물에 용해시켜 자유 유동 용액을 형성하는데 매우 유효하다. 이는 균일하고 정확한 용량의 투여를 가능하게 하고, 많은 경우에 비경구, 특히 정맥내 투여되는 경우에 약물의 치료 효과를 강화시킨다. 본 발명에서, 용해된 약물의 용액은 50℃ 온도까지 겔화되지 않는 용해 매체에 담긴 약물 용액을 포괄한다. 용해된 약물과 약물 용액은 본 발명의 조성물의 모든 자유 유동 형태를 포괄한다. 모든 형태는 약물의 투여를 용이하게 하고 치료 효과를 강화시키는 역할을 한다. 치료 효과는 공중합체 분자량, 조성, 친수성과 소수성 블록의 상대적 비율, 약물 대 중합체의 비율, 최종 투여된 제형에서 약물과 공중합체 농도를 조절함으로써 최적화될 수 있다. 본 발명의 추가적인 이점은 다양한 구체예에 관한 아래의 상세한 설명으로부터 명백하다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 특정 형태, 공정 단계, 재료에 한정되지 않으며, 이들 형태, 공정 단계, 재료는 다소간 변할 수 있다. 또한, 본 명세서에 이용된 전문 용어는 특정 구체예의 설명을 목적으로 하고 본 발명을 제한하지 않는데, 그 이유는 본 발명의 범위가 첨부된 특허청구범위 및 이의 등가물에 의해서만 한정되기 때문이다.
명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 단수 형태에는 달리 명시하지 않는 경우에 복수의 지시대상이 포함된다. 가령, “약물”을 전달하는 조성물은 한가지이상 약물을 포괄한다. 본 발명을 기술하고 청구함에 있어, 아래의 전문 용어는 후술된 정의에 따른다.
“효과량”은 원하는 국소 또는 전신 효과를 제공하는 약물 또는 약리학적 활성제의 함량을 의미한다.
생물분해성 블록 공중합체와 관련하여 본 명세서에서 “중합체 용액”, “수용액” 등은 기능적 농도로 이런 블록 공중합체를 함유하는 물-기초된 용액을 의미한다. 중합체 용액은 본 발명의 공중합체와 물로 구성되는 조성물의 모든 자유 유동 형태를 포괄한다. 중합체 용액은 생리학적 관련 온도, 다시 말하면, 35-42℃에서 비경구, 특히 정맥내 투여에 적합한 형태로 약물을 용해시키는 역할을 한다.
“수용액”은 첨가제가 없는 물, 또는 첨가제 또는 부형제, 예를 들면, 완충염, 등장성 조절을 위한 염, 항산화제, 보존제, 약물 안정화제 등을 함유하는 수용액을 의미한다.
“약물 용액”, “용해된 약물”및 모든 다른 유사 용어는 중합체 용액에 담긴 약물을 의미하는데, 상기 중합체 용액에서 약물은 용해되고 많은 경우에 정맥내 경로에 의한 투여를 비롯한 투여에 적합한 온도에서 자유롭게 유동한다. 용해된 약물과 약물 용액은 본 발명의 양친화성 삼중블록 공중합체, 물, 약물로 구성되는 조성물의 모든 자유 유동 형태를 포괄한다. 약물의 용해와 용해도의 강화는 약물 투여에서 이점 및 약물 치료 효과의 필연적 강화를 유도한다.
“비경구”는 근육내, 복강내, 복강내, 복부내, 피하, 척수강내, 흉막내, 정맥내, 동맥내 수단과 같은 소화관을 통하지 않는 수단에 의한 투여를 의미한다.
“정맥내”는 정맥으로의 투여를 의미한다.
“생물분해성”은 블록 공중합체가 체내에서 화학적으로 또는 효소적으로 파괴되거나 분해되어 비-독성 성분을 형성하는 것을 의미한다. 분해 속도는 약물 방출 속도와 동일하거나 상이하다.
“약물”은 생물활성을 보유하고 치료 목적으로 사용되거나 적합되는 임의의 유기 또는 무기 화합물이나 물질을 의미한다.
“소수성 약물”은 100 ㎎/㎖ 미만의 물 용해도를 보유하는 제약학적으로 유익한 치료제를 의미한다.
“펩티드”, “폴리펩티드”, “올리고펩티드”, “단백질”은 펩티드 또는 단백질 약물과 관련하여 서로 혼용될 수 있고, 달리 명시하지 않는 경우에 특정한 분자량, 펩티드 서열이나 길이, 생물활성 분야 또는 치료 용도에 제한되지 않는다.
“PLGA"는 락트산과 글리콜산의 응축 공중합화(condensation polymerization) 또는 락티드와 글리콜리드의 개환 중합화(ring opening polymerization)로부터 유도된 공중합체를 의미한다. 락트산과 락테이트는 동일한 의미를 갖는다; 글리콜산과 글리콜레이트 역시 동일한 의미를 갖는다.
“PLA"는 락트산의 응축 또는 락티드의 개환 중합화로부터 유도된 중합체를 의미한다.
“생물분해성 폴리에스테르”는 임의의 생물분해성 폴리에스테르를 의미하고, 적절하게는, D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프롤락톤, ε-하이드록시 헥산산, γ-부티롤락톤, γ-하이드록시 부틸산, δ-발레롤락톤, δ-하이드록시 발레산, 하이드록시 부틸산, 말산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성된다.
본 발명은 ABA-형 또는 BAB-형 블록 공중합체의 발견에 기초하는데, 여기서 A-블록은 생물분해성 폴리에스테르로 구성되는 상대적으로 소수성 중합체 블록이고, B-블록은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 구성되는 상대적으로 친수성 중합체 블록이다. 이들 블록 공중합체는 대략 50.1 내지 65 wt%의 소수성 함량 및 대략 1500 내지 3099의 전체 블록 공중합체 평균 중량 분자량을 보유하고 물 수용성이며 물에서 약물, 특히 소수성 약물의 용해도를 강화시켜 약물 용액을 형성할 수 있다. 약물이 수성 환경에서 공중합체에 의해 용해되지만 상기 약물의 원하는 용량이 이런 강화된 용해도 상태를 능가하는 조성물 역시 본 발명의 범위에 포함되는데, 약물의 최종 제제(formulation)는 전체 약물 하중(drug load)의 일부가 용해되고 전체 약물 하중의 일부가 부유되거나 분산되는 현탁액 또는 분산액의 시각적 외형을 보유한다. 예상치 않게, 이들 블록 공중합체는 이런 높은 소수성 함량에도 불구하고 수용성인 것으로 밝혀졌다. 또한, 예상치 않게, 본 발명의 공중합체는 소수성 약물의 물 용해도(water solubility)를 현저하게 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이런 이유로, 본 발명의 생물분해성 삼중블록 공중합체는 약물, 특히 소수성 약물의 전달을 위한 가용화제로서 사용될 수 있고, 투여된 소수성 생물분해성 중합체 블록은 생체내에서 간단한 가수분해에 의해 비-독성 소형 분자로 분해된다. 약물은 본 발명의 생물분해성 삼중블록 공중합체를 포함하는 수용액으로 인간 또는 임의의 다른 온혈동물에 훨씬 효과적으로 전달되고, 따라서 균일하고 정확한 용량의 투여가 가능한데, 이는 많은 경우에 약물의 치료 효과를 강화시킨다.
본 발명의 기초는 소수성 A-블록 분절과 친수성 B-블록 분절을 보유하는 블록 공중합체의 이용이다. 일반적으로, 블록 공중합체는 ABA-형 또는 BAB-형 삼중블록 공중합체이다. 하지만, 블록 공중합체는 반복 BA 또는 AB 단위를 보유하고 A(BA)n 또는 B(AB)n 공중합체(n은 2 내지 5의 정수)를 형성하는 다중블록 공중합체일 수도 있다.
ABA-형과 BAB-형 삼중블록 공중합체 모두 U.S. 특허 6,004,573과 6,117,949에 기술된 반응식에 따른 개환 중합화 또는 응축 중합화에 의해 합성될 수 있다.
PEG와 PLGA를 포함하고 본 발명에 기술된 바와 같이 사용되는 블록 공중합체의 부분집합은 표 1에 요약된 기준을 충족한다, 다시 말하면, 물에 노출되는 경우에 원하는 용해성을 나타내는 블록 공중합체를 산출하는 지정된 범위 내에서 혼합 조성(compositional make-up)을 보유한다. 분자량 파라미터와 관련하여, 모든 보고된 분자량 수치는 1H-NMR 또는 GPC(겔 침투 크로마토그래피) 분석 기술에 의한 측정에 기초한다. 보고된 중량 평균 분자량(weight average molecular weight)과 수 평균 분자량(number average number average)은 각각 GPC와 1H-NMR로 측정하였다. 보고된 락티드/글리콜리드 비율은 1H-NMR 데이터로부터 산정하였다. GPC 분석은 RI 검출 및 용리액(eluent)으로서 클로로포름을 이용한 PEG 표준에 의해 조정된 Styragel HR-3 칼럼에서, 또는 Phenogel의 조합에서 수행하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker 200 MHz 장치에서 CDCl3에서 획득하였다.
전체 중량 평균 분자량: 1500 내지 3099
PEG 함량: 35 내지 49.9 wt%
전체 폴리에스테르 함량: 50.1 내지 65 wt%
락테이트 함량: 20 내지 100 몰 퍼센트
글리콜레이트 함량: O 내지 80 몰 퍼센트
순수한 중합체 행태: 수용성인 고점도 액체
생물분해성 소수성 A 중합체 블록은 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프롤락톤, ε-하이드록시 헥산산, γ-부티롤락톤, γ-하이드록시 부틸산, δ-발레롤락톤, δ-하이드록시 발레산, 하이드록시부틸산, 말산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성된 폴리에스테를 포함한다. 친수성 B-블록 분절은 가급적 대략 600 내지 1500의 중량 평균 분자량을 보유하는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다.
ABA-형과 BAB-형 삼중블록 공중합체는 개환 중합화, 또는 응축 중합화로 합성될 수 있다. 가령, B-블록은 에스테르 또는 우레탄 링크 등에 의해 A-블록에 결합된다. 응축 중합화와 개환 중합화 절차는 결합제, 예를 들면, 이소시아네이트의 존재하에 단일기능성 친수성 B 블록과 이중기능성 소수성 A 블록의 한쪽 단부의 결합에서처럼 이용될 수 있다. 더 나아가, 결합 반응은 활성화제, 예를 들면, 카르보닐 디이미다졸, 숙신산 무수물, N-하이드록시 숙시니미드, p-니트로페닐 클로로포름산염 등으로 기능기의 활성화를 후행할 수 있다.
친수성 B-블록은 적절한 분자량의 PEG 또는 유도체화된 PEG로부터 형성된다. PEG는 독특한 생체적합성, 비-독성, 친수성, 가용화 특성, 환자의 신체로부터 급속한 소거로 인하여 친수성 수용성 블록으로 선택되었다.
소수성 A-블록은 생물분해성, 생체적합성, 가용화 특성으로 인하여 이용된다. 이들 소수성 생물분해성 폴리에스테르 A-블록의 시험관내와 생체내 분해는 널리 인정되고, 분해 산물은 쉽게 대사되고 및/또는 환자의 신체로부터 제거된다.
놀랍게도, 소수성 폴리에스테르 A-블록의 전체 중량 퍼센트는 친수성 PEG B-블록에 비하여 높지만(가령, 대략 50.1 내지 65 wt%), 생성된 삼중블록 공중합체는 바람직한 물 용해도를 유지한다. 예상치 않게, 이와 같이 높은 비율의 소수성 성분을 포함하는 블록 공중합체가 수용성일 뿐만 아니라 소수성 약물의 물 용해도를 현저하게 강화시키는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 용해도 특성은 전체 삼중블록 공중합체의 전체 중량 평균 분자량을 대략 1500 내지 3099 달톤으로 유지함으로써 달성된다. 따라서, 약물, 특히 소수성 약물의 물 용해도를 강화시킬 수 있는 수용성 생물분해성 블록 공중합체를 제조하는데, 여기서 친수성 B-블록은 중량으로 공중합체의 대략 35 내지 49.9%를 구성하고, 소수성 A-블록은 중량으로 공중합체의 대략 50.1 내지 65%를 구성한다.
블록 공중합체가 용해되고 약물의 물 용해도를 강화시킬 수 있는 수용액, 다시 말하면, “중합체 용액”에서 농도는 기능적 농도로 간주된다. 일반적으로, 대략 1% 내지 50 wt% 범위의 블록 공중합체 농도를 보유하는 중합체 용액이 기능적으로 사용될 수 있다. 하지만, 대략 5 내지 40 wt% 범위, 바람직하게는 대략 10 내지 30 wt% 범위의 블록 공중합체 농도를 보유하는 중합체 용액이 선호된다.
본 발명의 블록 공중합체에 의해 용해되거나 분산되는 약물은 임의의 생물활성제, 특히 수성이나 친수성 환경에서 제한된 용해도와 분산도(dispersity)를 보유하는 생물 활성제, 또는 강화된 용해도 또는 분산도가 요구되는 임의의 생물활성제일 수 있다. 본 발명의 범위의 제한 없이, 적절한 약물에는 Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 9th Edition 또는 The Merck index 12th Edition에 제시된 약물이 포함되는데, 이들 문헌에서는 아래 기준의 약물을 비롯한 다양한 유형의 치료 용도에 적합한 약물을 열거한다: 시냅스와 신경작동자 연접(neuroeffector junction) 부위에 작용하는 약물, 중추신경계에 작용하는 약물, 염증 반응에 영향을 주는 약물, 체액의 조성에 영향을 주는 약물, 신장 기능과 전해질 대사에 영향을 주는 약물, 심혈관 약물, 위장 기능에 영향을 주는 약물, 자궁 운동(uterine motility)에 영향을 주는 약물, 기생충 감염에 대한 화학치료제, 세균 질환에 대한 화학치료제, 항신생물제, 면역억제제, 혈액과 혈액-형성 기관에 영향을 주는 약물, 호르몬과 호르몬 길항제, 피부치료제, 중금속 길항제, 비타민과 영양제, 백신, 올리고뉴클레오티드, 유전자 치료제. 본 발명에 사용하기 적합한 약물의 실례에는 테스토스테론, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 시피오네이트, 메틸테스토스테론, 암포테리신 B, 니페디핀, 그리세오풀빈, 파실리탁셀, 독소루비신, 다우노마이신, 인도메타신, 이부프로펜, 사이클로스포린 A이다.
본 발명의 블록 공중합체로 상기 기준에 언급된 한가지이상 약물을 함입하거나 용해시켜 수용액을 형성하는 과정은 상기 약물을 수성 공중합체 혼합물에 단순히 첨가하거나, 또는 상기 약물을 순수한 공중합체와 혼합하고, 이후 물과 혼합하여 용액을 형성함으로써 달성할 수 있다.
생물분해성 공중합체와 펩티드/단백질 약물 및/또는 다른 유형의 약물의 혼합물은 수성 약물 전달 액체로서 제조될 수 있다. 이후, 이런 수성 약물 전달 액체는 비경구, 바람직하게는 정맥내 투여된다. 이들 제제는 다른 투여 수단, 예를 들면, 국소, 경피, 경점막, 흡입 투여; 또는 안구, 질, 경요도, 직장, 비강, 구강, 경구, 협측, 폐 또는 귀와 같은 강(cavity)으로의 삽입에 의해 환자에 투여된다. 다시 말하면, 비경구, 예를 들면, 정맥내 투여에 적합한 용액은 임의의 다른 기능적 수단에 의해 투여될 수 있다. 하지만, 다른 수단에 의한 전달에 적합한 모든 제제가 정맥내 전달될 수 있는 것은 아니다. 대안으로, 대부분의 수용성 용액은 i.v. 백(bag) 또는 다른 수단에서 희석되고, 약물의 침전없이 연장된 기간동안 환자에 투여될 수 있다. 재료의 생체적합성으로 인하여, 상기 시스템은 주변 조직에 대하여 최소한의 독성과 물리적 자극을 유발하고, A-블록은 특정 시간 간격 내에 상응하는 단량체, 예를 들면, 락트산, 글리콜산으로 가수분해되거나 생물분해된다.
본 발명에 따른 조성물의 분명한 이점은 많은 약물 물질의 용해도를 증가시키는 블록 공중합체의 능력에 기인한다. 소수성 A-블록과 친수성 B-블록의 조합은 블록 공중합체가 양친화성을 갖도록 한다. 이는 사이클로스포린 A와 파실리탁셀과 같은 소수성 또는 약수용성 약물의 가용화에 특히 유용하다. 놀라운 점은 전체는 아니지만 대부분 약물의 약물 가용화 정도인데, 그 이유는 블록 공중합체의 주요 성분이 소수성 A-블록이기 때문이다. 하지만, 상기한 바와 같이, 블록 공중합체는 소수성 중합체 블록이 주요 성분임에도 불구하고 수용성이고, 이런 블록 공중합체의 존재하에 약물 용해도가 증가하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 조성물의 다른 이점은 많은 약물 물질의 화학적 안정성을 증가시키는 블록 공중합체의 능력에 기인한다. 약물의 화학적 불안정성을 유발하는 약물 분해의 다양한 기전은 약물이 블록 공중합체의 존재하에 위치하는 경우에 저해되는 것으로 밝혀졌다. 가령, 파실리탁셀과 사이클로스포린 A는 유기 보조-용제의 존재하에 이들 동일 약물의 특정 수용액에 비하여 본 발명의 수성 중합체 조성물에서 실질적으로 안정화된다. 파실리탁셀과 사이클로스포린 A에 대한 이런 안정화 효과는 여러 다른 약물 물질에서 달성될 수 있는 효과의 실례일 뿐이다.
본 발명의 생물분해성 삼중블록 공중합체는 약물, 특히 소수성 약물에 대한 가용화제로서 기능한다. 한 가지 가능 형태에서, 용해된 약물을 함유하는 블록 공중합체의 용액으로 구성되는 제형이 체내에 투여된다. 약물/삼중블록 공중합체 용액은 장기간 보관을 위하여 냉동-건조되고, 냉동-건조된 생물분해성 중합성 약물 조성물은 물이나 다른 수성 액체를 이용함으로써 최초 용액으로 회복될 수 있다.
얼마나 많은 약물이 본 발명의 생물분해성 수용성 삼중블록 공중합체에 용해되거나 분산될 수 있는 지에 관한 유일한 제한은 기능성(functionality)중 한가지이다, 다시 말하면, 약물이 침전되거나 물이 첨가되는 경우에 침전될 때까지, 또는 공중합체의 특성이 수용불가능할 정도로 부정적인 영향을 받을 때까지, 또는 시스템의 특성이 이런 시스템의 투여를 현저하게 어렵게 할 정도로 부정적인 영향을 받을 때까지 약물:공중합체 비율은 증가될 수 있다. 일반적으로 말하면, 용해가 요구되는 많은 경우에, 약물은 중량으로 공중합체의 대략 10-6 내지 100%, 가장 많은 경우에 대략 0.001 내지 25%를 구성한다. 가령, 약물이 중량으로 공중합체의 100%로 존재한다는 것은 약물과 공중합체가 동등한 함량(즉, 동등한 중량)으로 존재한다는 것을 의미한다. 일반적으로 말하면, 약물 분산이 요구되는 많은 경우에, 약물:공중합체 비율의 상한선은 용해에 대한 상기한 범위를 실질적으로 초과할 수 있다. 이들 약물 적하 범위는 실례이며, 본 발명에 사용될 수 있는 대부분의 약물을 포괄한다. 하지만, 이런 범위는 본 발명을 제한하지 않으며, 상기 범위를 벗어난 약물 적하 역시 기능적이고 유효할 수 있다.
따라서, 본 발명은 약물, 특히 소수성 약물에 대한 생물분해성 중합성 가용화제를 제시한다. 본 발명의 생물분해성 중합성 가용화제로 형성된 약물 용액은 바람직한 물리적 안정성, 치료 효능, 독성을 보유한다.
본 발명의 바람직한 구체예를 예시하기 위하여, 50.1 내지 65 wt%의 소수성 A-블록(생물분해성 폴리에스테르) 및 35 내지 49.9 wt%의 친수성 B-블록(폴리에틸렌 글리콜 "PEG")로 구성되는 다양한 저분자량 ABA-형 또는 BAB-형 블록 공중합체의 합성을 완결하였다. 대략 1500 내지 3099의 중량 평균 분자량을 보유하는 ABA 또는 BAB 삼중블록 공중합체의 제조를 목적으로 하였다. 각 A-블록이 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산에서 선택되는 단량체로부터 합성된 생물분해성 폴리에스테르로 구성되는 경우에, A-블록의 조성은 대략 20 내지 100 몰 퍼센트 락테이트 및 0 내지 80 몰 퍼센트 글리콜레이트이다.
아래의 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 예시한다.
실시예 1: 개환 공중합화에 의한 ABA-형 삼중블록 공중합체 PLGA-PEG-PLGA의 합성
PEG(Mw=1000; 100 g)은 진공(1 mmHg)하에 100℃에서 5시간동안 건조시켰다. D,L-락티드(86.72 g)와 글리콜리드(23.28 g)를 플라스크에 첨가하고 130℃로 가열하여 균질성 용액을 얻었다. 40 ㎎의 옥탄산 제1주석을 반응 혼합물에 첨가하여 중합화를 개시하였다. 반응을 155℃에서 5시간동안 유지시킨 이후, 반응을 중단시키고 플라스크를 실온으로 냉각하였다. 반응하지 않은 락티드와 글리콜리드는 130℃에서 2시간동안 진공 증류(vacuum distillation)로 제거하였다. 정제되지 않은 공중합체 잔류물은 고점성 액체이었다. 공중합체는 물에 용해시켜 25% 용액을 얻고 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하며, 이후 용액 온도를 70℃로 올려 중합체 를 침전시킴으로써 2회 정제하였다. 상층액은 플라스크로부터 따라버렸다. 남아있는 임의의 수분은 냉동 건조로 제거하였다. 생성된 PLGA-PEG-PLGA 공중합체는 GPC에 의한 측정에서 2324의 중량 평균 분자량(Mw)을 보유하였다. GPC는 500 Å에서, 일렬로 연결된 혼상(mixed bed)으로 2개의 Phenogel 칼럼(300 x 7.8)에서 수행하였다. 이동상은 테트라하이드로푸란이었다. 조정은 PEG 표준으로 수행하였다. 검출은 굴절률(refractive index)에 의하였다. 이에 더하여, 생성된 공중합체는 수성 액체와 혼합되는 경우에 중합체 용액을 형성하고, 50℃ 온도까지 자유 유동 액체로서 존재하였다.
실시예 2
실시예 1에 기재된 기본 절차에 따라, 다양한 락티드 및/또는 글리콜리드 함량을 보유하는 PEG(Mw= 600, 1000, 또는 1450)를 이용하여 다른 삼중블록 공중합체를 합성하였다. 이들 삼중블록 공중합체의 특성은 아래의 표에서 열거하였다.
가용화 강화 기능을 갖는 ABA 블록 공중합체의 실례
기입 번호 PEG 분자량 PLGA/PEG 또는 PLA/PEG 중량비 LA:GA(몰 비율) 가용화 강화 기능
1 600 1.1 75:25 Yes
2 1000 1.1 75:25 Yes
3 1450 1.1 75:25 Yes
4 600 1.1 100:0 Yes
5 1000 1.1 100:0 Yes
6 1450 1.1 100:0 Yes
상기 표에 열거된 모든 블록 공중합체는 약물, 특히 소수성 약물의 용해도를 강화시키는 특성을 보유하였다. 이런 이유로, PLGA-PEG-PLGA와 PLA-PEG-PLA 삼중블록 공중합체가 모두 제조되었고, 결과는 본 실시예에 요약한다. 이들 공중합체는 수성 액체와 혼합되는 경우에 중합체 용액을 형성하고, 자유 유동 액체로서 존재하였다.
실시예 3
본 실시예에서는 실시예 1의 ABA 삼중블록 공중합체의 수용액의 용해도 강화 특성을 예증한다. 23 wt%의 공중합체를 함유하는 중합체 용액을 물에서 제조하고 파실리탁셀을 상기 용액에 첨가하며, 혼합물은 대략 20분간 교반하였다. 이후, 혼합물은 0.2 ㎛ 필터를 통하여 여과하여 투명 용액을 얻고, 상기 용액은 파실리탁셀 함량과 수성 용해도(aqueous solubility)를 분석하였다. 파실리탁셀의 수성 용해도는 순수한 물에서 대략 5 ㎍/㎖에서 삼중블록 공중합체의 23 wt% 수용액에서 25 ㎎/㎖ 이상으로 강화되었다. 파실리탁셀의 용해도는 적어도 5000-배 증가하였다. ABA 삼중블록 공중합성 조성물은 수성 액체와 혼합되는 경우에 파실리탁셀을 함유하는 중합체 용액을 형성하고, 자유 유동 액체로서 존재하였다.
실시예 4
사이클로스포린 A는 물에서 거의 불용성인 다른 소수성 약물이다(용해도가 순수한 물에서 대략 4 ㎍/㎖이다). 따라서, 사이클로스포린 A(4 ㎎)는 실시예 1에 기술된 방법으로 제조된 600 ㎎의 중합체 및 2 ㎖ 물과 혼합하여 용해되지 않은 입자가 존재하지 않는 투명 용액을 얻었다. 사이클로스포린 A의 용해도가 적어도 400배 증가하였다. 상기 ABA 삼중블록 공중합성 조성물은 수성 액체와 혼합되는 경우에 사이클로스포린 A를 함유하는 중합체 용액을 형성하고, 자유 유동 액체로서 존재하였다.
실시예 5
본 실시예에서는 소수성 약물 니페디핀과 그리세오풀빈에 대한 본 발명의 삼중블록 공중합체의 용해도 강화 효과를 예증한다. 니페디핀과 그리세오풀빈의 물 용해도는 각각 6 ㎍/㎖와 10 ㎍/㎖이었다.
실시예 2의 삼중블록 공중합체를 사용하였다. 순수한 중합체와 약물을 혼합하고 부드럽게 가열(ca. 50℃)하여 약물을 완전히 용해시켰다. 혼합물에 물을 첨가하여 삼중블록 공중합체의 23 wt% 수용액을 얻었다. 상기 용액은 여과(0.2 ㎛ 구멍 크기 필터)에 앞서 30분간 방치하였다. 본 발명의 다양한 삼중블록 공중합체 용액에서 니페디핀과 그리세오풀빈의 용해도는 아래의 표에 도시된 바와 같이 측정되었다:
공중합체 약물 용해도(23% w/w 공중합체 용액에서 ㎎/㎖, 25℃)
PEG MW PLGA/PEG Wt. 분획 L/G 몰 분획 니페디핀 그리세오풀빈
1450 1.1 75/25 3.74 1.50
1000 1.1 75/25 3.70 1.5
이들 결과는 본 발명의 다양한 삼중블록 공중합체가 그리세오풀빈과 니페디핀의 용해도를 각각 대략 100배와 1000배 증가시킨다는 것을 보여준다. 이들 삼중블록 공중합성 조성물은 수성 액체와 혼합되는 경우에 니페디핀 또는 그리세오풀빈을 함유하는 중합체 용액을 형성하고, 자유 유동 액체로서 존재하였다.
실시예 6
본 실시예에서는 소수성 약물 암포테리신 B에 대한 본 발명의 삼중블록 공중합체의 용해도 강화 효과를 예증한다.
실시예 2의 삼중블록 공중합체(기입 번호 2)를 사용하였다. 상기 약물을 상기 공중합체 용액(물에서 23 wt% 공중합체)과 혼합하였다. 혼합물은 여과에 앞서 30분간 방치하였다. 순수한 물에서 암포테리신 B의 보고된 용해도는 3 ㎍/㎖이다. 본 발명의 수성 삼중블록 공중합체 용액에서 암포테리신 B의 용해도는 150 ㎍/㎖이었다. 본 발명은 암포테리신 B의 용해도를 50배 증가시켰다. 상기 공중합성 조성물은 수성 액체와 혼합되는 경우에 암포테리신 B를 함유하는 중합체 용액을 형성하고, 자유 유동 액체로서 존재하였다.
실시예 7
헥실 디이소시아네이트를 이용하여 2개의 메톡시-PEG-PLGA 이중블록을 결함시킴으로써 BAB-형 삼중블록 공중합체를 합성하였는데, 여기서 한쪽 단부에서 PEG B-블록은 750의 Mw를 보유하고 A-블록은 다양한 락티드 및/또는 글리콜리드 함량으로 대략 1500의 통합 분자량을 보유한다. 이중블록이 에스테르 또는 우레탄 연쇄(linkage), 또는 에스테르와 우레탄 연쇄의 조합을 통하여 결합될 수 있긴 하지만, 본 실시예의 공중합체는 우레탄 연쇄를 보유하였다. 이들 삼중블록 공중합체의 특성은 아래의 표에서 열거한다.
용해도 강화 기능을 갖는 BAB 삼중블록 공중합체의 실례
중량 평균 분자량 중량% A-블록 PLA:PGA(몰 비율) 가용화 강화 기능
2640 50.1 50:50 Yes
2640 50.1 100:0 Yes
이들 PEG-PLGA-PEG 삼중블록 공중합체, 다시 말하면, 상기 표에 열거된 BAB-형 삼중블록 공중합체 모두 용해도 강화 기능을 보인다. 이들 공중합성 조성물은 수성 액체와 혼합되는 경우에 약물을 함유하는 중합체 용액을 형성하고, 자유 유동 액체로서 존재하였다.
실시예 8
본 실시예에서는 소수성 약물 파실리탁셀에 대한 본 발명의 삼중블록 공중합체의 수성 안정성 강화 효과를 예증한다. 실시예 2의 삼중블록 공중합체(기입 번호 2)를 사용하였다. 파실리탁셀을 아세토니트릴, 아세토니트릴:물(50:50, v/v), 또는 삼중블록 공중합체에 용해시키고 40℃에서 7일동안 위치시켰다. 7일에 파실리탁셀 농도는 0일과 비교하여, 삼중블록 공중합체 용액, 아세토니트릴, 아세토니트릴:물(50:50)에서 각각 8.5%, 4%, 90% 감소하였다. 본 발명의 삼중블록 공중합체는 수성 시스템에서 파실리탁셀의 안정성을 10-배 증가시켰다.
용해 안정성 강화 기능을 갖는 ABA 삼중블록 공중합체의 실례
용액 0일(㎎/㎖) 1일(㎎/㎖) 3일(㎎/㎖) 7일(㎎/㎖)
실시예 2 (기입 번호 2) 13.1 13.5 13.4 12.0
아세토니트릴 9.2 9.2 9.1 8.9
아세토니트릴:물 (50:50) 0.2 0.15 0.08 0.02
실시예 9
본 실시예에서는 희석이후 각각 실시예 3과 4로부터 용해된 소수성 약물 파실리탁셀과 사이클로스포린 A의 침전을 예방하는 본 발명의 삼중블록 공중합체의 강화 효과를 예증한다. 실시예 2의 삼중블록 공중합체(기입 번호 2)를 이용하였다.
실시예 3과 4로부터 파실리탁셀과 사이클로스포린 A 용액의 제조이후, 각 용액의 일부를 물로 10, 100, 1000-배 희석하였다. 약물은 모든 희석된 용액에서 24시간 이상동안 용해 상태로 존재하였다, 다시 말하면, 침전의 증거가 관찰되지 않았다.
상기한 설명은 소수성 약물의 용해도를 강화시키고 약물 전달 분야에서 생물분해성 생물적합성 가용화제로서 이용될 수 있는 ABA-형(가령, PLGA-PEG-PLGA와 PLA-PEG-PLA) 또는 BAB-형(가령, PEG-PLGA-PEG와 PEG-PLA-PEG) 삼중블록 공중합체의 당업자에 의한 제조를 가능하게 한다. 본 발명의 삼중블록 공중합체의 기능성을 입증하기 위하여 실시예에서 일부 소수성 약물의 강화된 용해도가 예시되긴 했지만, 이들 설명은 본 발명의 생물분해성 블록 공중합체에 의해 용해도가 강화될 수 있는 모든 약물을 배제하지 않는다. 명백하게, 다양한 치료제 부류의 다른 약물 역시 본 발명에 기술된 삼중블록 공중합체를 포함하는 수용액을 형성하는데 적합하다. 약물의 용해도를 강화시키는 특성을 보유하는 모든 블록 공중합체가 도시된 것은 아니다. 하지만, 당업자가 인지하는 바와 같이, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 다양한 개변이 가능하다.

Claims (12)

  1. 친수성 환경에서 약물을 안정화시키는 능력이 향상된 생물분해성 중합성 조성물에 있어서,
    i) 생물분해성 폴리에스테르를 포함하는 50.1 내지 65 wt%의 생물분해성 소수성 A 중합체 블록,
    ii) 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 35 내지 49.9 wt%의 친수성 B 중합체 블록으로 구성되는 생물분해성 ABA 또는 BAB 블록 공중합체를 함유하고, 상기 블록 공중합체는 1500 내지 3099 달톤(Dalton)의 중량 평균 분자량(weight averaged molecular weight)을 보유하고,
    수성 중합체 용액으로 형성된 상기 중합성 조성물은 체온에서 자유 유동 액체로 존재하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 중합성 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 효과량의 약물을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 중합성 조성물.
  3. 친수성 환경에서 약물을 용해시킬 수 있는 약물 전달 운반제로서 생물분해성 중합성 용액에 있어서, 제 1항에 따른 기능적 농도의 생물분해성 중합성 조성물 및 수용액을 함유하고, 체온에서 자유 유동 액체인 것을 특징으로 하는 생물분해성 중합성 용액.
  4. 제 3항에 따른 생물분해성 중합체 용액에 용해된 효과량의 약물을 함유하는 생물분해성 중합성 조성물.
  5. 제 2항 또는 4항에 있어서, 부형제, 첨가제, 완충액, 삼투압 조절제, 항산화제, 보존제, 약물 안정화제 또는 이들의 등가물을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 중합성 조성물.
  6. 제 3항에 있어서, 공중합체의 기능적 농도는 중량으로 중합체 용액의 1 내지 50%인 것을 특징으로 하는 생물분해성 중합성 용액.
  7. 제 2항 또는 4항에 있어서, 약물 함량은 전체 삼중블록 공중합체 중량의 10-6 내지 100%인 것을 특징으로 하는 생물분해성 중합성 조성물.
  8. 제 2항 또는 4항에 있어서, 소수성 A 중합체 블록의 생물분해성 폴리에스테르는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프롤락톤, ε-하이드록시 헥산산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성되는 것을 특징으로 하는 생물분해성 중합성 조성물.
  9. 제 2항 또는 4항에 있어서, A-블록은 20 내지 100 몰 퍼센트(mole percent) 락티드 또는 락트산 및 O 내지 80 몰 퍼센트 글리콜리드 또는 글리콜산을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물분해성 중합성 조성물.
  10. 약물의 용해도를 강화시키는 방법에 있어서,
    1) i) 생물분해성 폴리에스테르를 포함하는 50.1 내지 65 wt%의 생물분해성 소수성 A 중합체 블록,
    ii) 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 35 내지 49.9 wt%의 친수성 B 중합체 블록으로 구성되는 기능적 농도의 생물분해성 ABA 또는 BAB 블록 공중합체를 함유하는 중합성 조성물을 제조하고, 상기 블록 공중합체는 1500 내지 3099 달톤(Dalton)의 중량 평균 분자량(weight averaged molecular weight)을 보유하고,
    2) 상기 중합성 조성물과 약물을 혼합하고,
    3) 상기 약물-함유 중합성 조성물과 수용액을 혼합하여 체온에서 자유 유동 액체로 존재하는 약물 용액을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 약물의 용해도를 강화시키는 방법에 있어서,
    1) i) 생물분해성 폴리에스테르를 포함하는 50.1 내지 65 wt%의 생물분해성 소수성 A 중합체 블록,
    ii) 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 35 내지 49.9 wt%의 친수성 B 중합체 블록으로 구성되는 기능적 농도의 생물분해성 ABA 또는 BAB 블록 공중합체 를 함유하는 중합성 조성물을 제조하고, 상기 블록 공중합체는 1500 내지 3099 달톤(Dalton)의 중량 평균 분자량(weight averaged molecular weight)을 보유하고,
    2) 상기 조성물과 수용액을 혼합하여 체온에서 자유 유동 액체로 존재하는 중합성 용액을 형성하고,
    3) 상기 중합성 용액과 약물을 혼합하여 약물 용액을 형성하는 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 약물의 용해도를 강화시키는 방법에 있어서,
    1) i) 생물분해성 폴리에스테르를 포함하는 50.1 내지 65 wt%의 생물분해성 소수성 A 중합체 블록,
    ii) 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 35 내지 49.9 wt%의 친수성 B 중합체 블록으로 구성되는 기능적 농도의 생물분해성 ABA 또는 BAB 블록 공중합체를 함유하는 중합성 조성물을 제조하고, 상기 블록 공중합체는 1500 내지 3099 달톤(Dalton)의 중량 평균 분자량(weight averaged molecular weight)을 보유하고,
    2) 약물과 수용액을 혼합하여 약물-수용액 혼합물을 형성하고,
    3) 상기 중합성 조성물과 상기 약물-수용액 혼합물을 혼합하여 체온에서 자유 유동 액체로 존재하는 약물 중합성 용액을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
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