CN104761710B - 一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法 - Google Patents

一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物为D,L-丙交酯与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物，聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯的质量比为1:0.55～0.65或1:0.73～0.89或1:0.91～0.99。本发明还提出了上述嵌段共聚物的制备方法。以此嵌段共聚物作为载体制备药物胶束，可以使制备的药物胶束用水复溶后包封率大于90％的时间可以达到12个小时以上，符合临床药品应用的实际情况，从而满足临床的要求。

Description

一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法
技术领域
本发明属于高分子材料合成领域，具体地涉及一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法。
背景技术
近年来基于纳米技术的药物输送方法引起研究者的极大关注。其中，由双亲嵌段共聚物在水溶液中自组装形成的纳米胶束载体系统已经成为一种新型的具有巨大应用前景的药物载体。聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物是一种生物可降解材料，可以广泛应用于各种药物剂型，其在人体内最终降解为二氧化碳和水，一定分子量的聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物可以形成胶束。这些胶束与某些原料药物制备成药物剂型后具有缓释、靶向、安全、易吸收和副作用小的优点。
纳米聚合物胶束是近年来发展起来的针对难溶性药物的载药系统，具有核-壳状结构，其中核为疏水性部分，壳为亲水性部分。聚合物胶束可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性药物的增溶。与常用的增溶剂和潜溶剂相比，由于聚合物胶束载药系统选择生物降解性材料为材料，其安全性较高。因此作为难溶性药物的包载辅料具有很好的应用前景。
目前制备聚醚与聚酯的嵌段共聚物主要有两种合成方法：一种是先将聚醚加入到预先干燥过后的聚合瓶中，并通过加热并抽真空的方法去除聚醚中残存的水分，然后加入内酯，并在聚醚和内酯熔融状态是加入催化剂并密闭聚合瓶反应。该方法的缺点在于在加入内酯和催化剂的过程中反应体系不可避免和外界接触，极易将空气中的水分带入，而内酯在熔融状态极易水解。另一种方法是用聚醚在高温下直接和乳酸缩聚得到嵌段共聚物，但其缺点在于，乳酸的聚合活性较低，最终产物中有大量的乳酸残存，需通过多次反复的溶解-沉淀去除残存的乳酸单体，不仅最终共聚物产率较低，且各批产品之间的稳定性较差，在反复的沉淀过程中并不能有效去除有害的重金属催化剂。另外，由于缩聚的温度较高，反应时间较长，致使产品容易氧化变黄。专利2011100637853公开了一种制备医用聚醚聚酯嵌段共聚物的方法，包括用充分干燥的聚醚在真空条件下引发内酯开环聚合制备嵌段共聚物，真空度要求＜1mmHg，聚合过程控制在130℃以上进行，聚合时间1～12h；反应结束后产物中残存的未反应单体通过加水反应去除，重金属催化剂通过高速离心的方法去除，制得分子量均一性好共聚物材料。利用这种共聚物载药有效地提高了难溶性药物的溶解度，改善了药物的安全性和有效性，但其缺点在于用水分散后的稳定性较差，在很短的时间内就出现了药物的泄露，使得在临床应用时因其物理稳定性不高而无法进一步推广和真正应用。为了解决这一问题CN201010114289公开了一种技术通过在聚合物胶束中添加氨基酸的方法来提高胶束复溶后的稳定性，但是添加的物质对于工业化生产要求较高，并且添加的稳定剂增加了制剂工艺的繁琐性，同时添加的氨基酸等对主药有着降解作用，不适合大生产的生产。
发明内容
发明目的：为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提出一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，该共聚物形成胶束后水复溶的稳定性好，水分散后包封率大于90％的时间可以达到12小时以上。
本发明要解决的另一个技术问题是提供上述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法及其应用。
技术内容：为实现上述技术目的，本发明采取如下技术方案：
一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物为D,L-丙交酯与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物，其中聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯的质量比为1:0.55～0.65或1:0.73～0.89或1:0.91～0.99。聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯的质量比对合成的嵌段共聚物形成胶束后水复溶后的包封率影响很大，因此要严格控制聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯的用量。
上述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法包括如下步骤：
称取配方量的D,L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚备用，将配方量的聚乙二醇单甲醚在60～130℃下在反应器中真空干燥2～8h，氮气置换，然后加入配方量的D,L-丙交酯，再投入金属催化剂，然后抽真空，待D,L-丙交酯全部熔融后，氮气置换三次，然后再抽真空，保证反应器中为负压，密闭或氮气保护，然后升温至125～150℃，反应6～20h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体；向所述淡黄色澄明粘稠的液体中加入有机溶剂进行溶解，搅拌30～50min，然后继续加入无水冰乙醚搅拌20～40min，在0～5℃下静置12～24h后，抽滤，最后真空干燥，即得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物。
其中，所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1000～20000。作为优选，所述的聚乙二醇单甲醚的分子量为2000或5000。
所述的催化剂为辛酸亚锡，其中辛酸亚锡的量占D,L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚总质量的0.05％～0.5wt％。
优选地，所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚飒、四氢呋喃、丙酮、短链脂肪醇和乙酸乙酯中的任意一种或几种，有机溶剂的用量为每克淡黄色澄明粘稠的液体中加入0.2～1ml的有机溶剂。
作为优选，无水冰乙醚的用量为每克淡黄色澄明粘稠的液体加入5～10ml无水冰乙醚。
有益效果：本发明通过采用合适质量比的聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯制备的嵌段共聚物为载体材料，并将其用于制备药物聚合物胶束冻干制剂，制备的冻干制剂水分散后包封率大于90％的时间可以达到12小时以上，效果远远优于普通的冻干制剂，符合临床药品应用的实际情况，从而满足临床的要求。
附图说明
图1为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物的CDCl3 1HNMR图谱；
图2为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物GPC图谱；
图3为多西他赛聚合物胶束冻干制剂的CDCl3 1HNMR图谱；
图4为多西他赛聚合物胶束冻干制剂的D2O1HNMR图谱；
图5为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物的CDCl3 1HNMR图谱；
图6为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物的红外光谱；
图7为多西他赛的红外光谱；
图8为多西他赛聚合物胶束红外图谱；
图9为多西他赛的热扫描图谱；
图10为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物热扫描图谱；
图11为多西他赛聚合物胶束热扫描图谱。
具体实施方式
以下通过试验例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物的制备。
(1)称取51.07gD,L-丙交酯和50.57g聚乙二醇单甲醚2000备用，将聚乙二醇单甲醚2000在100℃下真空干燥7h，氮气置换，加入D,L-丙交酯，投入0.2g催化剂辛酸亚锡，抽真空至真空度为0.096Mpa，密闭，维持反应温度在100℃，待D,L-丙交酯全部熔融后，氮气置换三次，再抽真空，保证反应器中为负压，密闭，升温至140℃，反应12h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体。
(2)向步骤(1)得到的淡黄色澄明粘稠的液体中加入二氯甲烷，加入25ml的二氯甲烷，搅拌30min；然后加入510ml无水冰乙醚，搅拌30min；然后在0℃下静置12h，抽滤真空干燥，得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，按上述操作过程，进行三次精制，得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，总收率约为75％。得到的聚合物用核磁共振和凝胶色谱法进行表征，结果如图1和图2。图1为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物中各种氢的表征，证明合成了聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物。图2的检测结果如下：Mp:6330；Mn：5887；Mw：6374；Mz:6873；Mz+1:7393；Mv：6301；PDI：1.08272。
实施例2聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物的制备。
(1)称取48.77gD,L-丙交酯和51.27g聚乙二醇单甲醚2000备用，将聚乙二醇单甲醚2000于120℃真空干燥5h，氮气置换，投入D,L-丙交酯，然后投入0.048g催化剂辛酸亚锡，抽真空至真空度为0.095Mpa，维持反应温度在120℃，待D,L-丙交酯全部熔融后，氮气置换3次，然后再抽真空，保证反应器中为负压，氮气保护，然后升温至140℃，反应14h，反应完毕，得淡黄色澄明的液体。
(2)向上述淡黄色澄明液体中加入29ml二氯甲烷进行溶解，搅拌溶解；然后加入586ml冰无水乙醚，搅拌30min；5℃下静置12h，然后抽滤真空干燥。按上述操作过程，进行三次精制，得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，总收率约为85％。
实施例3聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物的制备。
(1)称取47.53gD,L-丙交酯和52.17g聚乙二醇单甲醚2000备用，将聚乙二醇单甲醚2000于130℃真空干燥7h，氮气置换，投入0.3g催化剂辛酸亚锡，然后投入D,L-丙交酯，抽真空至真空度为0.093Mpa，维持反应温度在130℃，待D,L-丙交酯全部熔融后，氮气置换3次，再抽真空，保证反应器中为负压，密闭，然后升温至150℃，反应6h，反应完毕，得淡黄色澄明的液体。
(2)向步骤(1)中的淡黄色澄明的液体中加入45ml二氯甲烷，搅拌溶解；然后加入550ml冰无水乙醚，搅拌30min；0℃下静置12h，然后抽滤真空干燥。按上述操作过程，进行三次精制，得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，总收率约为80％。
实施例4聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物的制备。
(1)称取47.11gD,L-丙交酯和52.85g聚乙二醇单甲醚2000备用，将聚乙二醇单甲醚2000于120℃真空干燥4h，然后投入投入D,L-丙交酯，再加入0.4g催化剂辛酸亚锡，抽真空至真空度为0.093Mpa，维持反应温度在120℃，待D,L-丙交酯全部熔融后，再抽真空保证反应器中为负压，密闭，升温至130℃，反应18h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体。
(2)向步骤(1)得到的淡黄色澄明粘稠液体中加入40ml二氯甲烷进行溶解，搅拌30min；然后加入500ml无水冰乙醚体积，搅拌30min；在0℃静置12h，然后抽滤真空干燥，按上述操作过程，进行三次精制，得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，总收率约为80％。
实施例5聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物的制备。
(1)称取45.91gD,L-丙交酯和54.06g聚乙二醇单甲醚2000备用，将聚乙二醇单甲醚2000于120℃真空干燥3h，氮气置换，然后投入D,L-丙交酯，再投入0.25g催化剂辛酸亚锡，抽真空，维持反应温度在120℃，待D,L-丙交酯全部熔融后，氮气置换3次，保证反应器中为负压，密闭，升温至140℃，反应12h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体。
(2)向步骤(1)中得到的淡黄色澄明粘稠的液体中加入50ml二氯甲烷，搅拌30min；然后加入500ml无水冰乙醚体积，搅拌30min；在0℃静置12h，然后抽滤真空干燥，按上述操作过程，进行三次精制，得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，总收率约为75％。
实施例6聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物的制备。
(1)称取44.45gD,L-丙交酯和55.68g聚乙二醇单甲醚2000备用，将聚乙二醇单甲醚2000于110℃真空干燥5h，氮气置换，然后投入D,L-丙交酯，再投入0.36g催化剂辛酸亚锡，抽真空至真空度为0.09Mpa，维持反应温度在110℃，待D,L-丙交酯全部熔融后，再抽真空，保证反应器中为负压，密闭，控制升温至140℃，反应14h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体。
(2)向步骤(1)中得到的淡黄色澄明粘稠的液体中加入60ml二氯甲烷，搅拌30min；然后加入660ml无水冰乙醚，搅拌30min；在0℃静置12h，然后抽滤真空干燥，按上述操作过程，进行三次精制，得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，总收率约为80％。
实施例7聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物的制备。
(1)称取39.51gD,L-丙交酯和61.77g聚乙二醇单甲醚2000备用，将聚乙二醇单甲醚2000于100℃真空干燥6h，氮气置换，然后投入D,L-丙交酯，再投入0.08g催化剂辛酸亚锡，抽真空至真空度为0.098Mpa，维持反应温度在100℃，待D,L-丙交酯全部熔融后，再抽真空，保证反应器中为负压，密闭，控制升温至140℃，反应12h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体。
(2)向步骤(1)得到的淡黄色澄明粘稠的液体中加入50ml二氯甲烷，搅拌30min；然后加入540ml无水冰乙醚，搅拌30min；在0℃静置12h，然后抽滤真空干燥，按上述操作过程，进行三次精制，得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，总收率约为70％。
实施例8聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物的制备。
(1)称取42.17gD,L-丙交酯和57.89g聚乙二醇单甲醚2000备用，将聚乙二醇单甲醚2000于100℃真空干燥8h，氮气置换，投入D,L-丙交酯，再投入0.45g催化剂辛酸亚锡，抽真空至真空度为0.095Mpa，维持反应温度在100℃，待D,L-丙交酯全部熔融后，再抽真空，保证反应器中为负压，密闭，控制升温至130℃，反应10h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体。
(2)向步骤(1)得到的淡黄色澄明粘稠的液体中加入75ml二氯甲烷进行溶解，搅拌30min；然后加入720ml无水冰乙醚体积，搅拌30min；在0℃静置12h，然后抽滤真空干燥，按上述操作过程，进行三次精制，得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，总收率约为80％。
实施例9聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物的制备。
(1)称取37.53gD,L-丙交酯和62.71g聚乙二醇单甲醚2000备用，将聚乙二醇单甲醚2000于110℃真空干燥6h，氮气置换，然后投入D,L-丙交酯，再投入0.1g催化剂辛酸亚锡，抽真空至真空度为0.085Mpa，维持反应温度在110℃，待D,L-丙交酯全部熔融后，再抽真空，保证反应器中为负压，密闭，控制升温至140℃，反应6h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体。
(2)向步骤(1)得到的淡黄色澄明粘稠的液体中加入40ml二氯甲烷，搅拌30min；然后加入556ml无水冰乙醚，搅拌30min；在0℃静置12h，然后抽滤真空干燥，按上述操作过程，进行三次精制，得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，总收率约为80％。
实施例10聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物的制备。
(1)称取35.54gD,L-丙交酯和64.68g聚乙二醇单甲醚2000备用，将聚乙二醇单甲醚2000于100℃真空干燥7h，氮气置换，投入D,L-丙交酯，再投入0.08g催化剂辛酸亚锡，抽真空至真空度为0.098Mpa，氮气置换，维持反应温度在100℃，待D,L-丙交酯全部熔融后，再抽真空，氮气保护，控制升温至140℃，反应12h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体。
(2)向步骤(1)得到的淡黄色澄明粘稠的液体中加入35ml二氯甲烷进行溶解，搅拌30min；然后按无水冰乙醚体积和淡黄色澄明粘稠的液体产物重量即ml/g的比为5：1加入无水冰乙醚进行析出，搅拌30min；0℃静置12h，然后抽滤真空干燥，按上述操作过程，进行三次精制，得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，总收率约为85％。
实施例11多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂的制备。
利用本发明制备的嵌段聚合物为载体制备药物纳米聚合物胶束，步骤如下：
(1)取多西他赛20g，实施例1制备的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物400g(mPEG2000：PLA＝1:0.99)，水4000ml，有机溶剂乙腈400ml，备用。
(2)向备用的多西他赛中加入1000ml乙腈，进行超声溶解；然后加入400g聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物，继续溶解，无菌过滤；然后在50℃、80r/min的转速下旋蒸2h，蒸去乙腈得到多西他赛聚合物凝胶膜，快速加入4000g的50℃的水进行涡旋水化，待完全水化后迅速将胶束溶液温度降至5℃，得胶束溶液，然后无菌过滤，分装，冻干。
实施例12多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂的表征。
(1)图3为实施例11制备的多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂的CDCl3 1HNMR图谱，图4为实施例11制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂的D2O1HNMR图谱，图5为实施例1制备的聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物的CDCl3 1HNMR图谱。结果表明多西他赛被包裹在胶束核心，未见胶束的1HNMR图谱中多西他赛的特征吸收峰。
(2)取少量的实施例11制备的多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂、多西他赛和实施例1制备的聚乙二醇单甲醚聚乳酸进行傅里叶变换红外光谱扫描，结果如图6、图7和图8所示，证明多西他赛被包裹在胶束核心，未见胶束的红外图谱中多西他赛的特征吸收峰。
(3)取少量的实施例11制备的多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂、多西他赛和实施例1制备的聚乙二醇单甲醚聚乳酸进行热分析扫描，结果如图9、图10和图11所示，证明多西他赛被包裹在胶束核心，未见胶束的热扫描图谱中多西他赛的特征吸收峰。
实施例13多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂复溶后不同时间包封率检测结果。
按照CN201110105540.2公开的实施例1中的处方17(聚乙二醇与聚乳酸的质量比为1:1.2，载药量为6％)制备对照药。按照本发明实施例11制备多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂，为实验组，实验组做3个平行实验，标记为实施例11-1、实施例11-2和实施例11-3。分别取对照组和实验组制剂加入生理盐水溶解，至浓度1mg/ml(以多西他赛计)放置室温(25±2℃)下于不同的时间检测其包封率。结果见表2。
采用高速离心法(10000r/min，10min)胶束的包封率，其中，包封率＝(1-游离药物/总药物)×100％。HPLC测定多西他赛聚合物胶束的包封率时所用色谱条件为：以ODS为填充剂，0.043mol/L醋酸铵水溶液-乙腈(45∶55)为流动相，检测波长为230nm。理论板数按多西他赛峰计算应不低于2000。
表2多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂复溶后不同时间包封率检测结果
如表2所示，实验组药物在24h时候其包封率仍大于90％，而对照组药物在0.5h时候就发生了突释。

Claims (5)

1.一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，其特征在于，所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物为D，L-丙交酯与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物，其中聚乙二醇单甲醚与D，L-丙交酯的质量比为1∶0.99；所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物通过如下方法制备得到：
称取配方量的D，L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚备用，将配方量的聚乙二醇单甲醚在60～130℃下在反应器中真空干燥2～8h，氮气置换，然后加入配方量的D，L-丙交酯，再投入金属催化剂，然后抽真空，待D，L-丙交酯全部熔融后，氮气置换三次，然后再抽真空，保证反应器中为负压，密闭或氮气保护，然后升温至125～150℃，反应6～20h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体；向所述淡黄色澄明粘稠的液体中加入有机溶剂进行溶解，搅拌30～50min，然后加入无水冰乙醚搅拌20～40min，在0～5℃下静置12～24h后，抽滤，最后真空干燥，即得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1000～20000。
3.根据权利要求1所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，其特征在于，所述的催化剂为辛酸亚锡，辛酸亚锡的质量占D，L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚总质量的0.05～0.5wt％。
4.根据权利要求1所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚飒、四氢呋喃、丙酮、短链脂肪醇和乙酸乙酯中的任意一种或几种，有机溶剂的用量为每克淡黄色澄明粘稠的液体中加入0.2～1ml的有机溶剂。
5.根据权利要求1所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，其特征在于，无水冰乙醚的用量为每克黄色澄明粘稠的液体加入5～10ml无水冰乙醚。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101748191B1 (ko) * 2015-07-28 2017-06-19 주식회사 삼양바이오팜 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법
US20170028068A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Pharmaceutical composition with improved storage stability and method for preparing the same
CN105343000A (zh) * 2015-10-16 2016-02-24 姚俊华 一种多西他赛胶束聚合物的制备方法和应用
CN106995528B (zh) * 2016-01-26 2020-01-10 浙江大学 一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的精制方法
CN106361697B (zh) * 2016-08-26 2019-06-07 四川兴康脉通医疗器械有限公司 一种含有布洛芬的载紫杉醇胶束聚合物、制剂及制备方法
WO2018047074A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Cadila Healthcare Limited Sterile injectable compositions comprising drug micelles
CN106589337B (zh) * 2016-12-12 2019-07-02 上海交通大学医学院附属第九人民医院 可降解生物薄膜、其制备方法以及硝唑类缓释制剂
CN108309936B (zh) * 2018-04-02 2020-04-28 新疆农业大学 载番茄红素自组装纳米胶束及其制备方法
CN108498854B (zh) * 2018-04-27 2021-06-15 温州医科大学附属第二医院（温州医科大学附属育英儿童医院） 一种负载纳米缓释药物胶束和载银微球的膨胀海绵及其制备方法及用途
CN109172520A (zh) * 2018-09-11 2019-01-11 沈阳东星医药科技有限公司 一种紫杉烷类衍生物tm-2胶束注射液及其制备方法与应用
CN110917149A (zh) * 2018-12-26 2020-03-27 银谷制药有限责任公司 一种包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂
CN110358063B (zh) * 2019-04-19 2021-10-19 深圳普洛美康材料有限公司 嵌段共聚物mPEG-b-PLA的制备方法
CN110585140A (zh) * 2019-07-08 2019-12-20 苏州海特比奥生物技术有限公司 一种和厚朴酚纳米聚合物胶束冻干制剂及其制备方法
CN110922816B (zh) * 2019-12-06 2021-07-23 山东方大杭萧钢构科技有限公司 一种低voc含量的水性膨胀钢结构防火涂料及其制备方法
CN111888523A (zh) * 2020-09-08 2020-11-06 尹振宇 一种用于改善肌肤的聚乳酸凝胶的制备方法
CN114712312B (zh) * 2020-12-18 2023-10-24 浙江圣兆药物科技股份有限公司 一种控制微球活性成分释放的方法
CN113197852B (zh) * 2021-04-20 2022-12-09 上海应用技术大学 大麻二酚纳米胶束制剂及其制备方法
CN113476402B (zh) * 2021-07-05 2023-08-01 苏州大学 一种多西他赛胶束纳米药物及其制备方法与应用
CN117999304A (zh) * 2021-09-03 2024-05-07 南京再明医药有限公司 一种疏水性药物聚合物胶束及其制备方法
WO2023082634A1 (zh) * 2021-11-10 2023-05-19 渼颜空间(河北)生物科技有限公司 一种可生物降解的共聚物及其制备方法和应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999007343A1 (en) * 1997-08-08 1999-02-18 University Of Utah Research Foundation Injectable biodegradable block copolymer gels for use in drug delivery
KR100360827B1 (ko) * 1999-08-14 2002-11-18 주식회사 삼양사 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법
KR100446101B1 (ko) * 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
CN1206002C (zh) * 2002-12-02 2005-06-15 天津大学 组合聚合物药物胶束及其制备方法
US20040247624A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
TW200624464A (en) * 2004-12-31 2006-07-16 Ind Tech Res Inst Amphiphilic block copolymer and pharmaceutical formulation comprising the same
CN100352508C (zh) * 2005-01-17 2007-12-05 涂家生 一种眼用嵌段聚合物
KR101024742B1 (ko) * 2007-12-31 2011-03-24 주식회사 삼양사 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 및 그 제조방법
JP2010059354A (ja) * 2008-09-05 2010-03-18 Kyoto Institute Of Technology ポリ乳酸組成物
WO2010059001A2 (ko) * 2008-11-21 2010-05-27 주식회사 삼양사 내성암 치료용 고분자 미셀 조성물 및 그 제조방법
CN101422615B (zh) * 2008-12-09 2013-01-23 沈阳药科大学 一种冬凌草甲素聚合物胶束给药制剂及制备方法
EP2201935B1 (en) * 2008-12-26 2020-07-08 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same
CN101444510B (zh) * 2008-12-31 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 含有伏立康唑的药物制剂及其制备方法
JP5277314B2 (ja) * 2009-06-19 2013-08-28 東洋エンジニアリング株式会社 ポリ乳酸の製造方法
JP5675803B2 (ja) * 2009-07-31 2015-02-25 シーアン リーバン メディカル テクノロジー シーオー．， エルティーディーＸｉ’Ａｎ Ｌｉｂａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ ミクロスフェア薬物担体、調製方法、組成物及びその使用
CN101732234A (zh) * 2010-01-19 2010-06-16 山东大学 载有多西他赛的嵌段聚合物胶束冻干制剂的制备方法
CN101972480B (zh) 2010-01-19 2013-01-02 南京泛太化工医药研究所 以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统
CN101804021B (zh) 2010-04-21 2012-05-09 山东大学 载多烯紫杉醇纳米粒混合胶束制剂及冻干剂的制备方法
CN102219892B (zh) * 2010-06-30 2013-04-24 上海谊众生物技术有限公司 聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法
CN102181048B (zh) * 2011-03-11 2015-02-25 上海谊众生物技术有限公司 一种生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法
CN102218027B (zh) * 2011-04-22 2014-07-02 上海谊众生物技术有限公司 一种包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂
CN102266294B (zh) * 2011-07-25 2012-12-05 浙江大学 一种包载亲水性药物的微球制剂及其制备方法
CN102274163B (zh) * 2011-08-12 2013-01-02 山东大学 一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法
CN102885772B (zh) 2012-09-29 2013-11-20 山东大学 一种载多烯紫杉醇混合胶束制剂及其制备方法
CN103772686B (zh) * 2012-10-26 2015-01-07 苏州雷纳药物研发有限公司 一种两亲性嵌段共聚物及其制备方法、以及该共聚物与抗肿瘤药物形成的胶束载药系统

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