CN100493610C - 注射用夫西地酸钠组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种用于治疗各种严重葡萄球菌感染的含夫西地酸钠的冻干制剂及其制备方法。本发明的注射用夫西地酸钠组合物，其特征是采用冻干工艺制成冻干制剂，包含以下组分，夫西地酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸的重量比为500∶78～113∶4～5.7。本发明的注射用夫西地酸钠组合物，以注射用水为溶媒、稳定好，使用方便，提高了病人用药时的耐受性，降低了生产成本。制备方法具有工艺简单，制成品稳定性好的优点。
Description
技术领域
本发明是属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种用于治疗各种严重葡萄球菌感染的含夫西地酸钠的冻干制剂及其制备方法。
背景技术
夫西地酸(Fusidic Acid，又称褐霉素)，属梭链孢酸类抗生素。由丹麦利奥制药公司于1962年首次从脂球真菌(Fusidium coccineum fungus)中提取出来。抗菌机理是通过抑制核糖体的易位来干扰延长因子G，从而阻碍细菌蛋白的合成。这种独特的作用机理避免了与其他抗菌药物的交叉耐药性。尽管在国外被广泛使用了30多年(国内临床应用较少)，却仍对绝大多数葡萄球菌菌株保持较强的抗菌活性和很低的耐药率，已越来越受到人们的关注，特别在目前抗金黄色葡萄球菌耐药菌感染日渐困难的现状下，夫西地酸具有较高的临床应用价值。
由于夫西地酸不溶于水，临床注射制剂常用其可溶性盐，优选夫西地酸的钠盐。夫西地酸钠为白色或类白色结晶性粉末，略有引湿性，易溶于水和乙醇。0.125g溶于10ml水中，pH 7.5-9.0。夫西地酸钠直接和5％葡萄糖或0.9％氯化钠配伍，加入后即出现不溶性絮状物。夫西地酸钠在碱性溶液中放置不稳定，但pH低于7.3，则配伍时出现沉淀。因此上市产品(商品名立思)采用无菌分装的夫西地酸钠，附带pH为7.3-7.7的专用缓冲盐溶媒，来解决产品稳定性问题。这在生产和使用上都带来了麻烦。生产上需要两条不同的生产线，成本高。专用溶媒中缓冲盐的用量高，临床应用时静脉穿刺处出现刺激、疼痛，有时可引起静脉炎。因此，本领域非常需要将夫西地酸钠制成具有良好稳定性和生产使用方便的制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是将夫西地酸钠制成以注射用水为溶媒的、稳定的注射用组合物，提高病人用药时的耐受性，降低生产成本。发明人经过深入研究，最终发现利用冻干工艺，降低缓冲盐的用量，可有效地解决上述问题。
本发明的一个目的是提供稳定的注射用夫西地酸钠组合物。
本发明的注射用夫西地酸钠组合物，其特征是采用冻干工艺制成冻干制剂，包含以下组分，夫西地酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸的重量比为500∶78～113：4～5.7。优选夫西地酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸的重量比为500∶78～108∶4.5～5.5。
本发明的注射用夫西地酸钠组合物还可以进一步包括稳定剂和/或赋形剂。优选的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠，用量占所述组合物在进行冻干步骤前的溶液体积的重量百分比的0～0.5％。优选的赋形剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、甘氨酸的至少一种，用量为占所述组合物在进行冻干步骤前的溶液体积的重量百分比的0～5％。
本发明的另一个目的是提供制备注射用夫西地酸钠组合物的方法。步骤如下：
(1)将所述磷酸氢二钠、枸橼酸和其他药用辅料溶于夫西地酸钠6～20倍重量的注射用水，放凉至室温，加入夫西地酸钠，搅拌溶解；
(2)通过微孔滤膜过滤，分装；
(3)冷冻，进行升华干燥，得成品。
所述的注射用夫西地酸钠组合物的制备方法，其特征在于，在所述的第(1)步骤后，加入针剂专用活性炭至药液中，室温搅拌，脱炭过滤。
所述的注射用夫西地酸钠组合物的制备方法，其特征在于，在所述的第(2)步骤中，采用0.22～0.45μm微孔滤膜精滤除菌。
所述的注射用夫西地酸钠组合物的制备方法，其特征在于，在所述的第(3)步骤中，将夫西地酸钠溶液预冻至-30℃以下，维持2～8小时，同时冷凝室内温度降至-35℃～-50℃，启动真空泵，在真空条件下，升高制品温度达-20～-8℃进行升华，直到无冰晶存在，再升温除去残留水分。使冻干成品水份低于3％。
本发明的注射用夫西地酸钠组合物，以注射用水为溶媒、稳定好，使用方便，提高了病人用药时的耐受性，降低了生产成本。
本发明的制备方法，具有工艺简单，制成品稳定性好的优点。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
取4/5处方量注射用水，加入处方量乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解。加入处方量的甘露醇、磷酸氢二钠和枸橼酸搅拌溶解完全，放凉至室温，加入处方量的夫西地酸钠，搅拌溶解，加注射用水至全量。加入针剂专用活性炭至药液中，搅拌30分钟，脱炭过滤。0.22μm微孔滤膜精滤除菌。灌装药液，半轧塞。冷冻干燥，压塞轧盖。
通过溶解及复溶、配伍结果选择缓冲剂和金属离子络合剂最终用量。研究结果见表1
表1 缓冲剂用量选择结果
| 处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 夫西地酸钠 | 500mg | 500mg | 500mg | 500mg | 500mg | 500mg | 500mg | 500mg |
| 磷酸氢二钠 | 294mg | 196mg | 156.8mg | 130.7mg | 110mg | 98mg | 80mg | 65.3mg |
| 枸橼酸 | 15mg | 10mg | 8mg | 6.7mg | 5.6mg | 5mg | 4mg | 3.33mg |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 7.5mg | 5mg | 4mg | 3.3mg | 27mg | 2.5mg | 0mg | 1.67mg |
| 甘露醇 | 0mg | 50mg | 90mg | 200mg | 0mg | 120mg | 0mg | 0mg |
| 山梨醇 | 0mg | 0mg | 0mg | 0mg | 0mg | 0mg | 200mg | 0mg |
| 注射用水 | 7ml | 5ml | 3ml | 10ml | 9ml | 6ml | 4ml | 8ml |
| 夫西地酸钠溶解性 | 不溶 | 溶解 | 溶解 | 溶解 | 溶解 | 溶解 | 溶解 | 溶解 |
| 冻干后复溶结果 | — | 不溶 | 不溶 | 不溶 | 溶解 | 溶解 | 溶解 | 溶解 |
| 0.9％氯化钠注射液 | — | — | — | — | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 有不溶性微粒 |
| 5％葡萄糖注射液 | — | — | — | — | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 有不溶性微粒 |
实施例2
将按处方6制备的注射用夫西地酸钠，分别置高温(60℃)、高温(40℃)及光照(45001x)条件下放置10天，分别于5、10天取样，检查各项质量指标结果见表2。
结果表明：注射用夫西地酸钠在高温(60℃)、光照(45001x)、高温(40℃)环境中放置10天，检查各项质量指标，与0天比较除高温(60℃)有关物质增加，含量下降，色泽发生变化；光照(45001x)有关物质略有增加外，其它各项指标均无明显变化。
表2 影响因素试验结果
配伍试验
将按处方6制备的注射用夫西地酸钠加入到250ml 0.9％氯化钠注射液、250ml5％葡萄糖注射液中，检测24小时内质量变化情况，结果见表3、表4。
表3 注射用夫西地酸钠与0.9％氯化钠注射液配伍试验结果
| 检测时间 | 0小时 | 2小时 | 4小时 | 6小时 | 8小时 | 24小时 |
| 性状 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 |
| pH值 | 7.38 | 7.38 | 7.39 | 7.35 | 7.33 | 7.28 |
| 含量下降率(％) | — | -0.79 | -0.75 | 0.68 | 0.28 | 0.02 |
| 有关物质(％) | 0.88 | 1.05 | 1.30 | 1.40 | 1.45 | 2.78 |
结果表明：注射用夫西地酸钠在“24小时配伍试验”中，各项质量指标均符合要求，说明本品和0.9％氯化钠注射液配伍，24小时内质量稳定。
表4 注射用夫西地酸钠与5％葡萄糖注射液配伍试验结果
| 检测时间 | 0小时 | 2小时 | 4小时 | 6小时 | 8小时 | 24小时 |
| 性状 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 |
| pH值 | 7.48 | 7.48 | 7.48 | 7.41 | 7.42 | 7.38 |
| 含量下降率(％) | — | 1.38 | 1.53 | 1.64 | 1.69 | -0.57 |
| 有关物质(％) | 0.98 | 1.09 | 1.23 | 1.37 | 1.32 | 2.73 |
结果表明：注射用夫西地酸钠在“24小时配伍试验”中，各项质量指标均符合要求，说明本品和5％葡萄糖注射液配伍，24小时内质量稳定。
Claims (10)
1.一种注射用夫西地酸钠组合物，其特征在于：包含有下述重量配比的组分，夫西地酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸的重量比为500：78～113：4～5.7；采用冻干工艺制成冻干制剂。
2.如权利要求1的所述的组合物，其特征是，夫西地酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸的重量比为500：78～108：4.5～5.5。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征是，还进一步包括药学上可接受的稳定剂和/或选自甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、甘氨酸的至少一种的赋形剂。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征是，所述的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠，用量占所述组合物在进行冻干步骤前的溶液体积的重量百分比的0～0.5％。
5.如权利要求3的所述组合物，其特征是，所述的赋形剂的用量为占所述组合物在进行冻干步骤前的溶液体积的重量百分比的0～5％。
6.如权利要求4的组合物，其特征在于：夫西地酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、乙二胺四乙酸二钠的重量配比为500：98：5：2.5。
7.一种如权利要求1所述注射用夫西地酸钠组合物的制备方法，其特征是包括以下步骤：
(1)将所述磷酸氢二钠、枸橼酸和其它药用辅料溶于夫西地酸钠6～20倍重量的注射用水中，放凉至室温，加入夫西地酸钠，搅拌溶解；
(2)通过微孔滤膜过滤，分装；
(3)冷冻，进行升华干燥，得成品。
8.如权利要求7所述的注射用夫西地酸钠组合物的制备方法，其特征在于，在所述的第(1)步骤后，加入针剂专用活性炭至药液中，室温搅拌，脱炭过滤。
9.如权利要求7所述的注射用夫西地酸钠组合物的制备方法，其特征在于，在所述的第(2)步骤中，采用0.22～0.45μm微孔滤膜精滤除菌。
10.如权利要求7所述的注射用夫西地酸钠组合物的制备方法，其特征在于，在所述的第(3)步骤中，将夫西地酸钠溶液预冻至-30℃以下，维持2～8小时，同时冷凝室内温度降至-35℃～-50℃，启动真空泵，在真空条件下，升高制品温度达-20～-8℃进行升华，直到无冰晶存在，再升温除去残留水分，使冻干成品水份低于3％。
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