CN101647774B - 一种细辛脑注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种α-细辛脑注射剂，其以α-细辛脑(α-Asarone，化学名为2，4，5-三甲氧基1-丙烯基苯)为活性成分，采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂制成注射剂，不仅有效地解决了细辛脑不溶于水的问题，还极大提高了注射剂的载药量。本发明制备的注射剂，稳定性好，制备工艺简单。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，尤其是涉及细辛脑的注射剂及其制备方法。
技术背景
α-细辛脑化学名为2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中药石菖蒲的主要有效成分之一，具有镇静、抗惊厥、解痉、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利胆、抗癌等多种药理作用；同时对于肺炎球菌、金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的生长有不同程度的抑制作用。在临床上，细辛脑已经广泛用于治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作等病症，尤其是对于肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病(例如慢阻肺、COPD)急性发作的治疗具有显著效果。1982年广西柳州制药厂首次在国内人工成功合成α-细辛脑，并制成片剂和胶囊剂投放市场。
细辛脑作为亲脂性极强而亲水性极差的化合物，目前上市的细辛脑的片剂和胶囊，由于其水溶性极差，口服后不易分散和溶出，与体液接触时有效比表面积小，例如普通口服制剂生物利用度仅为2-5％，根本无法实现预期的治疗效果。现有技术采用多种方式制备细辛脑的注射剂，但存在多种缺陷，例如CN1290495C公开了采用α-细辛脑，加上油、乳化剂、注射用水制成脂微球制剂，工艺复杂，成本高，长期存储脂微球的包裹容易破裂产生泄漏，不利于注射；CN1657071A采用水和有机溶剂溶解细辛脑，制成冻干制剂，冻干粉注射前复溶效果差，产生浑浊，影响使用。
在药用活性物质中，大部分难溶于水的脂溶性药物，给制剂制备过程和临床应用带来很多不便，也对药效的发挥带来诸多不良影响，甚至难以制备成合理的制剂。为了解决此类问题，较为常用的方法之一是以表面活性剂对药物进行增溶。
为了提高其疗效，研究人员通过加入一定表面活性剂，增大细辛脑在水中溶解度，制成了细辛脑注射液。但某些表面活性剂用于注射剂可能导致存在严重的安全隐患，例如：CN1313086C公开了采用吐温80作为增溶剂溶解细辛脑，本领域技术人员应深刻认识到国内外对吐温80安全性研究的大量资料表明吐温80有一定的安全应用范围，如对犬、家兔、猫和猴静脉注射吐温80均会导致一过性的血压降低(尤其是犬的收缩压、舒张压、平均脉压显著降低)(王庆利，彭健吐温80的安全性研究进展毒理学杂志2006，20(4)：262-264页)，因此难以确定该制剂对人体是否造成更为严重的影响；同时，所述产品由于含有较多吐温80，导致产品冻干不完全，外观不佳，更严重的后果是冻干之后复溶效果差，不利于实际临床应用。
为解决上述问题，本发明提供了一种细辛脑注射剂，该注射剂采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(也称为“聚乙二醇15羟硬脂酸酯”，polyoxyethylene-660-12-hydroxy stearate，商品名
)做增溶剂。首先，现有技术的文献研究已经证实其具有远优于吐温80的安全性；实验也证明妊娠家兔静脉注射给予含有吐温80187.5mg/kg可导致明显的母体毒性，而静脉注射给予聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯215mg/kg却无明显影响。而且，HS15不仅能较好地增大α-细辛脑在水中的溶解度，而且含有HS15的冻干制剂的复溶效果优于含有其他表面活性剂的冻干制剂的复溶效果。
现有技术也公开了采用HS15作为乳化剂的细辛脑的注射制剂，例如专利文献C101088499A中公开了细辛脑的乳剂，采用大豆油和中链甘油三酸酯混合物的油相、大豆卵磷脂和HS15的乳化剂制成乳剂，并进一步加入冻干保护剂制成干乳剂。但是冻干乳剂的制备工艺复杂，制成品的物理稳定性不好，需要在10℃以下甚至冰冻状态保存，即使在室温下放置一段时间，乳滴都会逐渐聚合破裂，复溶后达不到注射的要求。
现有技术的研究表明，由单一表面活性剂组成的胶束固然有明显作用，但对一些水难溶性药物也存在着表面活性剂用量高，制剂黏度大，稀释稳定性不好，并相应带来的制剂毒副作用、注射疼痛、临床用药要求高等诸多问题。表面活性剂相互间复配形成的混合胶束体系具有增溶性能强于单一表面活性剂溶液的特性。专利文献CN101138550A介绍了可采用HS15和一种或多种其他表面活性剂、磷脂等制成细辛醚的胶束药物制剂。然而，其中磷脂非常容易氧化，生产中均需以氮气保护，生产成本高；产生的溶血磷脂具有很强的毒副作用，是注射液中必须严格控制的杂质。当配方其中不含磷脂成分时，多种表面活性剂混合使用，由于不同表面活性剂以不同相态存在，使分散体系过于复杂，导致安全隐患，即绝大部分表面活性剂都能形成胶束，粒径较小，但有些表面活性剂还能形成囊泡，粒径较大，那么载带的药物会由于粒径的原因在某些部位聚集，局部高浓度而致毒性。此外，该方法制备的制剂都是以乙醇溶解药物及辅料，制成浓缩液保存，临用前加10倍量生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释使用，溶液中含10％乙醇，有一定的副作用。
本发明克服了以上技术偏见，采用一定含量配比的单一表面活性剂和细辛脑制成的水性注射液，不仅含量高，而且更利于冻干之后的复溶。该注射剂采用葡萄糖、甘露醇或乳糖作为冻干赋形剂，制成的冻干粉针剂，复溶效果较好，溶液澄清透明，利于注射。
发明内容
本发明为了解决现有技术中细辛脑制剂存在的多种安全风险和制剂缺陷，提供一种采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(以下简称HS15)作为增溶剂的细辛脑的注射制剂，所述注射制剂可根据实际需要加入药学上可接受的赋形剂例如等渗调节剂、抗氧剂、金属络合剂、pH调节剂等；进一步地，该细辛脑注射制剂还可采用药学上可接受的方式制成冻干制剂，包括加入冻干保护剂。
HS15是一种非离子型表面活性剂，具有良好的生物耐受性且应用范围广，并被证明是优秀的增溶剂，本发明采用HS15作为唯一的增溶剂，具有以下一些优势：
·低组安释放——术前无需使用抗组胺剂和类皮质激素；
·低溶血作用；
·较高的生理耐受性；
·可用蒸汽灭菌法，无需昂贵的无菌制造工艺；
·高增溶能力-使低容量高剂量的注射成为可能；
·低粘度，即使在高浓度时，30％浓度溶液亦可无痛给药；
·已于近期收入德国药典(即将收入到美国和欧洲药典)；
本发明的目的在于提供一种以细辛脑作为活性成分的注射剂及其制备方法。
本发明所述的细辛脑即理解为α-细辛脑，但不限于此，β-细辛脑也同样适于本发明。
本发明的注射剂，其特征在于包含α-细辛脑和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，所述注射溶剂是指注射用水。
作为优选的实施方案，本发明的细辛脑注射剂，主要是包含基于重量份计的α-细辛脑1份，HS15为5～40份和适量的注射溶剂。
更优选的实施方案是α-细辛脑和HS15的重量比为1∶10～25。
本发明的注射剂，所述注射溶剂是指注射用水，其中，全量的注射用水∶α-细辛脑的比例为1～10∶10(ml∶mg)。
更优选的实施方案是全量的注射用水∶α-细辛脑的比例为1～5∶10(ml∶mg)。
本发明的细辛脑注射剂还可以采用药学上可接受的方法冻干，制成冻干制剂。所述冻干工艺中可以加上药学上可接受的各种冻干保护剂，优选的是葡萄糖、乳糖或甘露醇中至少一种，进一步优选的是葡萄糖，甚至还优选的是葡萄糖和甘露醇的组合，例如重量比为1∶1的组合。
本发明的制备α-细辛脑注射液的方法，包括如下步骤：
a、称取处方量的各组分；
b、将α-细辛脑、HS15加注射用水适量(约为全量的三分之二)，30～80℃水浴搅拌溶解，加入活性炭，室温下搅拌5-60分钟后脱炭过滤；
c、上述滤液再用微孔滤膜过滤，补加注射用水至全量；分装于棕色安瓿中，熔封，经热压灭菌，得到α-细辛脑注射液；
d、上述b步骤中，α-细辛脑和HS15水浴搅拌溶解后的溶液中，还可以加入冻干保护剂，搅拌溶解，加入活性炭搅拌过滤，灭菌，分装，于-45至-25℃下预冻1-5小时后，抽真空，采用一次升华法得到冻干粉针。
进一步地，本发明优选的制备α-细辛脑注射液的方法，包括如下步骤：
a、称取处方量的各组分；
b、将α-细辛脑、HS15加注射用水适量，50～70℃水浴搅拌溶解，加入0.2％活性炭，室温下搅拌20分钟后脱炭过滤；
c、上述滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，补加注射用水至全量；分装于棕色安瓿中，熔封，经热压灭菌，得到α-细辛脑注射液；
d、上述b步骤中，α-细辛脑和HS15水浴搅拌溶解后的溶液，还可以按冻干保护剂∶全量注射用水比例为7～15∶100(g∶ml)加入冻干保护剂，搅拌溶解，加入活性炭搅拌过滤，补加注射用水至全量，灭菌，分装，于-40℃预冻3小时后，抽真空，采用一次升华法得到冻干粉针。
根据需要，以上配方中还可加入0-10份的等渗调节剂、稳定剂、金属络合剂、pH调节剂等。渗透压调节剂选择葡萄糖、氯化钠；稳定剂为抗氧剂，抗氧剂选自硫酸钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C或半胱氨酸等；金属络合剂为EDTA钠盐或钙钠盐等；pH调节剂为盐酸或氢氧化钠等酸性或碱性物质。
上述工艺制备的细辛脑注射剂，具有工艺简单、成本低廉、质量稳定等优点。细辛脑溶解性增大，同时稳定性也大大提高。本发明制备的细辛脑冻干粉针剂复溶效果较好，外观无色透明澄清，临床使用方便。
因此，本发明还提供了细辛脑注射剂在制备治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作等疾病，特别是肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病急性发作的药物中的应用。
显而易见，根据本发明的上述内容，在不背离本发明的技术思想的前提下，本领域技术人员可以就此进行其他多种形式的修改、替换或变更。
所有参考文献，包括本文中引用的出版物、专利申请和专利在此引入作为参考，其程度如同各参考文献被分别和具体地描述为引入作为参考和在本文中全文描述。
具体实施方案
实施例1
称取50mg的α-细辛脑和500mg的HS15，加入7ml的注射用水，50℃水浴搅拌至完全溶解后加入500mg葡萄糖、5mg亚硫酸氢钠和1mg依地酸钙钠，搅拌溶解，加0.2％活性炭搅拌20分钟，过滤除炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加注射用水至10ml，分装，115℃热压灭菌30分钟，即得α-细辛脑注射剂。
实施例2
称取50mg的β-细辛脑和350mg的HS15，加入7ml的注射用水，60℃水浴搅拌至完全溶解后加入90mg氯化钠、5mg亚硫酸氢钠和1mg依地酸钙钠，搅拌溶解，加0.2％活性炭搅拌20分钟，过滤除炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加注射用水至10ml，分装，121℃热压灭菌12分钟，即得β-细辛脑注射剂。
实施例3
称取50mg的α-细辛脑和400mg的HS15，加入7ml的注射用水，70℃水浴搅拌至完全溶解，加入500mg葡萄糖，搅拌溶解，加0.3％活性炭搅拌20分钟，过滤除炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加注射用水至10ml，分装，121℃热压灭菌15分钟，即得α-细辛脑注射剂。
实施例4
称取50mg的α-细辛脑和500mg的HS15，加入7ml的注射用水，50-70℃水浴搅拌至完全溶解，加入5mg亚硫酸氢钠、1mg依地酸钙钠和1000mg葡萄糖，搅拌溶解，加0.3％活性炭搅拌20分钟，过滤除炭，补加注射用水至10ml，0.22μm微孔滤膜过滤灭菌，分装，于-40℃预冻3小时后，抽真空，使干燥箱内真空度达13.33Pa以下，缓缓升温至-20℃，使药液中的水分升华，得到冻干粉针。
实施例5
称取50mg的β-细辛脑和750mg的HS15，加入10ml的注射用水，50-70℃水浴搅拌至完全溶解，加入1000mg甘露醇，余下操作同实施例4，得到冻干粉针。
实施例6
称取50mg的α-细辛脑和1000mg的HS15，加入10ml的注射用水，50-70℃水浴搅拌至完全溶解，加入1000mg乳糖，余下操作同实施例4，得到冻干粉针。
实施例7
比较本发明与现有技术CN1313086C(对照品1)、CN101088499A(对照品2)及CN101138550A(对照品3)的细辛脑注射液的(A)载药量和增溶量以及(B)冻干产品的复溶效果。
(A)比较载药量和增溶量
产品：
对照品1：由CN1313086C的实施例1制得。
对照品2：由CN101088499A的实施例8制得。
对照品3：由CN101138550A的实施例1，采用活性成分细辛脑制得，制备方法如下：精密称取1g的α-细辛脑、30g的HS15、7gEPC、0.5g的Cita置于烧杯中，加入浓度为95％的乙醇150ml、在氮气环境中溶解上述物质，混匀，得澄清溶液，补加乙醇至200ml，混匀，即得。按照0.1％W/V加入活性炭，搅拌10分钟除热原，微孔滤膜过滤除菌，分装，压盖，即得。临用前，采用5％葡萄糖稀释，使自发形成澄清透明的混合胶束溶液。
对照品4：由CN101138550A的实施例1采用活性成分细辛脑制得，其中不含磷脂成分EPC，制备方法如下：精密称取1g的α-细辛脑、30g的HS15、0.5g的Cita置于烧杯中，加入浓度为95％的乙醇150ml、在氮气环境中溶解上述物质，混匀，得澄清溶液，补加乙醇至200ml，混匀，即得。按照0.1％W/V加入活性炭，搅拌10分钟除热原，微孔滤膜过滤除菌，分装，压盖，即得。临用前，采用5％葡萄糖稀释，使自发形成澄清透明的混合胶束溶液。
本发明中细辛脑的增溶量的测定方法。
方法：精密吸取混合胶束注射剂，用无水乙醇定容，摇匀，作为供试品溶液，在314nm处测定其吸光度A值。
结果：α-辛脑混合胶束注射剂中所含药物在2.5～20μg/ml范围内浓度与吸光度呈良好的线性关系，r＝0.9998。
表1本发明中药物增溶量、载药量的测定结果
| 产品 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对照1 | 对照2 | 对照3 | 对照品4 |
| 载药量(％) | 10 | 14.3 | 12.5 | 6.7 | 5.4 | 2.7 | 3.3 |
| 增溶量(mg/ml) | 5 | 5 | 5 | 1.6 | 2 | 0.5 | 0.5 |
(B)比较产品之间的复溶性效果：
表2静置规定时间之后的产品复溶效果
| 产品 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 对照1 |
| 1月 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 3月 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 6月 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 9月 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 混浊 |
| 12月 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 混浊 |
由此可见，本发明的产品规定时间之后的复溶效果，较现有技术的产品具有显著的进步。
在本文中描述了本发明的优选实施方案，包括为发明人所知的实施本发明的最佳方式。那些优选的实施方案的变化对于本领域的普通技术人员而言在阅读上述的说明后可变得显而易见。发明人预期技术人员酌情应用这类变化，发明人旨在本发明可按照不同于本文中具体描述的方式来实施。因此，本发明包括本文中所附权利要求中描述的主题的所有改变和同等物，这是适用法律允许的。然而，上述要素各种可能的变化的任何组合都被本发明包括，除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾。
Claims (7)
1.一种α-细辛脑胶束冻干粉针剂，其特征在于包含主药α-细辛脑，增溶剂聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯及注射用水，其中包含基于重量份计的α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯10～25份；其制备方法为：
a、称取处方量的各组分；
b、将α-细辛脑、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯加注射用水适量，50～70℃水浴搅拌溶解；按冻干保护剂：全量注射用水g∶ml比例为7～15∶100加入冻干保护剂，搅拌溶解，加入活性炭搅拌过滤，补加注射用水至全量，灭菌，分装，于-40℃预冻3小时后，抽真空，采用一次升华法得到冻干粉针；
所述冻干工艺中加的药学上可接受的冻干保护剂选自葡萄糖、乳糖或甘露醇中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的α-细辛脑胶束冻干粉针剂，特征在于药学上可接受的冻干保护剂选自葡萄糖和甘露醇的组合，其重量比为1∶1。
3.根据权利要求1所述的α-细辛脑胶束冻干粉针剂，其特征在于包含0-10份其它注射液适用的药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自等渗调节剂、稳定剂、金属络合剂、pH调节剂。
4.一种制备权利要求1或2所述的α-细辛脑冻干粉针剂的方法，包括以下步骤：
a、称取处方量的各组分；
b、将α-细辛脑、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯加注射用水适量，50～70℃水浴搅拌溶解；按冻干保护剂：全量注射用水g∶ml比例为7～15∶100加入冻干保护剂，搅拌溶解，加入活性炭搅拌过滤，补加注射用水至全量，灭菌，分装，于-40℃预冻3小时后，抽真空，采用一次升华法得到冻干粉针。
5.根据权利要求4所述的制备α-细辛脑冻干粉针剂的方法，其特征在于加入0-10份其它注射液适用的药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自等渗调节剂、稳定剂、金属络合剂、pH调节剂。
6.根据权利要求1所述的α-细辛脑冻干粉针剂在制备治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作的药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的α-细辛脑冻干粉针剂在制备治疗肺炎和慢性阻塞性肺病急性发作的药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110427 |