CN108653216B - 注射用替加环素 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用替加环素。它由替加环素和注射级乳糖组成；规格50mg；替加环素50.0mg，配方组分为：注射级乳糖100.0mg，注射用水加至2.5g；pH值为4.0～6.0。本发明具有质量稳定、可控，单杂、总杂较少的优点。

Description

注射用替加环素
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地说它是注射用替加环素。
背景技术
替加环素，英文名为Tigecycline；化学4S,4aS,5aR,12As)-9-[2-(叔丁胺基)乙酰氨基]-4,7-双(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a6,11,12,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，化学结构式如下：
Figure BDA0001674550050000011
替加环素(惠氏公司)用于细菌感染，在2005年6月通过美国食品及药物管理局的认证。它是甘氨酰环素类，是四环素类的第一个新一代衍生物，它很好的解决了之前四环素类的抗药性问题。
替加环素是第三代四环素类抗菌药，最早由美国惠氏公司开发，2005年6月经FDA批准首次在美国上市，批准用于治疗18岁以上患者由特定细菌的敏感菌株所致感染，如复杂性皮肤及皮肤组织感染，复杂性腹腔内感染，社区获得性细菌性肺炎。
中国专利CN200680021384.9公开了低温除氧的制备工艺。中国专利CN200810234680.8公开了替加环素、右旋糖酐、无水亚硫酸钠和枸橼酸钠组成的冻干粉针剂。中国专利CN200610096514.7公开了含有替加环素抗氧剂的组合物。这三篇专利都是在碱性条件下，通过低温除氧和添加抗氧剂的方法减缓氧化降解，增加稳定性。低温除氧，在一定程度上抑制氧化降解，但是生产的成本高昂，操作上繁琐，不利于工业化的推广运用。抗氧剂运用于注射剂中，始终存在一定的临床用药安全隐患，从安全性的角度出发，不提倡通过添加抗氧剂来解决氧化降解的问题。同时，在临床使用时，对于药品的重构和输注要求苛刻，必须现配现用，一旦动作缓慢就有可能造成药液严重降解，对患者用药安全带来隐患。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种注射用替加环素，质量稳定、可控，单杂、总杂较少，稳定性好。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：注射用替加环素，其特征在于：由替加环素和注射级乳糖组成；规格50mg；配方组分为：替加环素50.0mg，注射级乳糖100.0mg，注射用水加至2.5g；pH值为4.0～6.0；
制备所述的注射用替加环素的方法，包括如下步骤：
步骤1：瓶、塞和铝盖前处理；
步骤2：乳糖溶液配制，称取90％的注射用水倒入配料罐中，冷却至室温，加入配方量的注射级乳糖，搅拌使注射级乳糖溶解完全；
药液配制：将乳糖溶液的温度冷至25℃以下，降温的同时在低速搅拌下对罐体抽真空15～25分钟至真空度-0.08Mpa以下，真空度符合规定后向罐体充入高纯氮气10分钟，直至溶液中氧含量在1.5ppm以下，配液和灌装过程中不断充入氮气保持氧含量在1.5ppm以下；再向溶液中加入配方量的替加环素，将罐体密封，开启搅拌器使溶液澄清；
pH调节：用稀盐酸溶液调节溶液的pH至4.0～6.0，加入注射用水至配方总量；
步骤3：除热原和脱炭过滤，加入0.1％药用炭，搅匀后静置吸附15min及以上，然后用0.22μm微孔滤膜进行脱炭过滤，得中间体；对中间体进行取样，按中间体质量标准对性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、含量进行检测；
步骤4：除菌过滤，将中间体药液用串联的两级0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤至B级滤液接收间的储液罐内，过滤压力控制在0.1～0.2Mpa，过滤时间控制在6小时内；进行除菌过滤的滤膜在过滤前后均应进行滤膜完整性检测；
步骤5：无菌灌装，根据中间体含量测定结果，计算灌装中心装量：
Figure BDA0001674550050000021
控制装量精度为±3％进行药液分装及半加塞；灌装过程中应及时随机检查灌装装量；在A级层流保护下，将分装好的药液即时送入已将搁板冷却至2℃的冻干机内；在12小时内完成配液、除菌过滤、灌装、半加塞、转入冻干机内；
步骤6：预冻：设置板层温度为-45℃，快速降温；待制品温度达-25℃后保温1h以上即结束预冻；一次干燥：设置板层温度为-15℃，升温时间240min，并保温至观察到制品冰晶消失后再保温3～6h，即可进行解析干燥；解析干燥：设置板层温度为40℃，升温时间60min，并保温至观察到制品温度至30℃后再保温5h以上；停机，全真空压塞，出箱；
步骤7：轧盖和灯检：将出箱产品压轧铝盖，灯检，剔出不合格品；将轧盖灯检合格产品贴签包装；
步骤8：贴签包装：将轧盖灯检合格产品贴签包装，得到成品；
在上述技术方案中，pH值为4.5～5.5。
在上述技术方案中，溶液的氧含量的限度为1.5ppm。
在上述技术方案中，步骤2中，搅拌器的转速为200rpm。
在上述技术方案中，步骤2中，用稀盐酸溶液调节溶液的pH至5.0±0.2。
在上述技术方案中，步骤3中，微孔滤膜为聚醚砜微孔滤膜；步骤4中，微孔滤膜为聚醚砜微孔滤膜。
本发明具有如下优点：
(1)质量稳定、可控，且安全有效；
(2)本发明能完全溶解本品的前提下，溶液体积尽量减小，节约冻干能耗成本；
(3)本发明大大提高了替加环素的稳定性；药液在配制、灌装和冻干过程中杂质均无明显的变化，制备的产品质量均一，水分低，长时间放置稳定；临床上可很好地与0.9％氯化钠注射液、5％葡糖糖注射液和乳酸钠林格注射液配伍，临床使用便利，也大大减小了因替加环素不稳定给患者用药安全带来的隐患；本发明制备工艺简单可控，产品质量稳定，可以产生可观的经济和社会效益；
(4)本发明克服现有技术不稳定、易氧化变质的缺点，提供一种质量稳定、且无污染、便于操作、储存和运输的注射用替加环素。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明的实施情况，但它们并不构成对本发明的限定，仅作举例而已。同时通过说明使本发明的优点更加清楚和容易理解。
注射用替加环素，其特征在于：由替加环素和注射级乳糖组成；规格50mg；配方组分为：替加环素50.0mg，注射级乳糖100.0mg，注射用水加至2.5g；pH值为4.0～6.0；
制备所述的注射用替加环素的方法，包括如下步骤：
步骤1：瓶、塞和铝盖前处理，冻干瓶，按洗瓶岗位SOP清洗、烘干灭菌(隧道烘箱灭菌温度为330±15℃；隧道烘箱灭菌时间应≥7min或洗烘比为1：0.45)置于B级环境下A级层流下，验证性检测不溶性微粒和可见异物，备用；胶塞：按胶塞清洗岗位SOP进行清洗、灭菌(121℃湿热30min)、干燥，验证性检测不溶性微粒和胶塞干燥失重，控制胶塞干燥失重≤0.5％，备用；铝塑组合盖：按铝塑组合盖灭菌岗位SOP进行灭菌(120℃干热1小时)后备用；
步骤2：乳糖溶液配制，称取90％的注射用水倒入配料罐中，冷却至室温，加入配方量的注射级乳糖，搅拌使注射级乳糖溶解完全；
药液配制：将乳糖溶液的温度冷至25℃以下，降温的同时在低速搅拌下对罐体抽真空15～25分钟至真空度-0.08Mpa以下，真空度符合规定后向罐体充入高纯氮气10分钟，直至溶液中氧含量在0.5ppm以下，配液和灌装过程中不断充入氮气保持氧含量在1.5ppm以下；再向溶液中加入配方量的替加环素，将罐体密封，开启搅拌器使溶液澄清；
pH调节：用稀盐酸溶液调节溶液的pH至4.0～6.0，加入注射用水至配方总量；
步骤3：除热原和脱炭过滤，加入0.1％药用炭，搅匀后静置吸附15min及以上，以除热原，然后用0.22μm微孔滤膜进行脱炭过滤，得中间体；对中间体进行取样，按中间体质量标准对性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、含量进行检测；
步骤4：除菌过滤，将中间体药液用串联的两级0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤至B级滤液接收间的储液罐内，过滤压力控制在0.1～0.2Mpa，过滤时间控制在6小时内；进行除菌过滤的滤膜在过滤前后均应进行滤膜完整性检测；
步骤5：无菌灌装，根据中间体含量测定结果，计算灌装中心装量：
Figure BDA0001674550050000041
控制装量精度为±3％进行药液分装及半加塞；灌装过程中应及时随机检查灌装装量；在A级层流保护下，将分装好的药液即时送入已将搁板冷却至2℃的冻干机内；在12小时内完成配液、除菌过滤、灌装、半加塞、转入冻干机内；
步骤6：预冻：设置板层温度为-45℃，快速降温；待制品温度达-25℃后保温1h以上即结束预冻；
一次干燥：设置板层温度为-15℃，升温时间240min，并保温至观察到制品冰晶消失后再保温3～6h(总保温时间约18～21h)，即可进行解析干燥；
解析干燥：设置板层温度为40℃，升温时间60min，并保温至观察到制品温度至30℃后再保温5h以上；
停机，全真空压塞，出箱；
步骤7：轧盖和灯检：将出箱产品压轧铝盖，灯检，剔出不合格品；将轧盖灯检合格产品贴签包装；
步骤8：贴签包装：将轧盖灯检合格产品贴签包装，得到成品；
进一步地，pH值为4.5～5.5。进一步地，溶液的氧含量的限度为1.5ppm。进一步地，步骤2中，搅拌器的转速为200rpm。更进一步地，步骤2中，用稀盐酸溶液调节溶液的pH至5.0±0.2。更进一步地，步骤3中，微孔滤膜为聚醚砜微孔滤膜；步骤4中，微孔滤膜为聚醚砜微孔滤膜。
由于替加环素原料药在高温60℃条件下稳定性差，因此选择高温40℃进行高温实验。
未调节pH值的配制液显弱碱性，pH值为8.5左右，根据市售品的配方信息和市售品的pH值，配制液需要用酸溶液调节至酸性，本发明采用盐酸溶液进行pH的调节。
配制液原始pH值为8.5左右，配制液的目标pH值为5.0左右，pH跨度较大；经考察采用0.5mol/L的盐酸溶液调节配制液的pH所消耗酸溶液的量约为配制液的体积的3％，用量合适，选择0.5mol/L盐酸溶液进行配制液pH的调节。
①配制液pH的考察
市售品的pH值为5.0左右，为了确定本品的pH范围，对pH进行了考察；分别调节配制液的pH为3.5、4.5、5.0、5.5、6.5和8.0，其他的配方均相同，平行制备六批样品，批号分别为：S100405-01、S100405-02、S100405-03、S100405-04、S100405-05、S100405-06，每批100瓶。考察各批配制液溶液颜色、成品的性状、pH、水份、复溶性和有关物质，结果见表1。
表1配制液pH值考察检测结果
Figure BDA0001674550050000051
结论：成品的pH值和配制液的pH基本一致；随着pH值的增加，配制液的颜色越来越深，从黄色溶液变为深褐色溶液，pH在4.5～5.5的范围内的样品溶液颜色基本一致，均为黄褐色溶液；冻干至成品后，pH4.0～6.0的范围内成品的有关物质基本一致，弱碱性的成品0天的有关物质的单杂和总杂明显增加。
因此，选择pH值4.0～6.0范围内的五批样品进行后续稳定性考察；将各批样品进行高温40℃实验，10天后取样，测定各批样品性状和有关物质，结果见表2；
表2pH考察样品的高温试验结果
Figure BDA0001674550050000052
Figure BDA0001674550050000061
结论：经过高温40℃考察10天后，pH值4.0～6.0范围内的5批样品性状均未发生变化，单杂和总杂增加幅度基本一致，表明pH值4.0～6.0的范围内pH对成品的稳定性没有影响，但考虑到产品酸性太强时，注射刺激性较强，因此控制成品和配制液的pH值为4.5～5.5，其中，成品和配制液的pH值为5.0时，样品性状和有关物质情况较好。
冻干工艺优化的目的在于能稳定制备出外观优良、质量合格的产品；上述内容已提到按照上述冻干工艺制备出的产品外观均出现了色泽不均的现象，具体表现为内深外浅及上深下浅现象；
为解决色泽不均问题，本发明采用快速预冻法，具体原理为使制品产生共晶之前在某一温度下平衡一段时间以尽可能消除瓶间、瓶内温度差异，然后以最快速度冷冻使样品瞬间共晶固化溶质，从而达到减少或消除瓶内溶质分布不均匀的目的根据上述原理，以已确定的配方和溶配工艺设计了一组预冻方式不同(使制品产生共晶之前分别在-5℃、-8℃、-9℃下平衡60～90min)的工艺制备样品，批号分别为：S100506、S100511、S100516、S100521、S100526，每批100瓶，其中后一次冻干曲线均是在前一次的基础上作了优化调整，以成品性状为考察指标，冻干工艺参数及检测结果具体见表3。
表3冻干工艺优化工艺参数和成品检测结果
Figure BDA0001674550050000062
Figure BDA0001674550050000071
Figure BDA0001674550050000081
上述实验结果表明，制品产生共晶之前在某一温度平衡结束后其制品温度越接近共晶点温度，对产品色泽改善程度越明显；制品产生共晶之前在-5℃平衡60min并不能改善成品色泽均匀性；-8℃及-9℃平衡60～100min能使成品色泽有一定改善，但-9℃平衡时观察到有部分制品提前进入共晶状态，不利于色泽改善；-8℃平衡100min(如S100521批)比平衡60min更有利于改善色泽，其原因是因为平衡时间延长，制品温度越接近共晶点温度；因此选择制品产生共晶之前在-8℃平衡至制品温度低于共晶点约2℃即-6～-8℃(需90min以上)。
-8℃温度点两种平衡方式：一是板层快速降温至-8℃，然后保温至制品温度为-6～-8℃(需约100min)，如S100521；二是板层缓慢降温至-8℃(降温时间90min)，然后保温至制品温度为-6～-8℃(需约30min)，如S100526。通过对上述两种平衡方式比较发现，后一种平衡方式更有利于减少瓶间温度差异；另对S100521和S100526批成品的复溶性、pH值、水分和有关物质等关键质量指标检测，检测结果见表3；检测结果表明，快速预冻法并未对产品关键质量指标产生影响。
本发明注射用替加环素的配方和工艺适合大生产的要求，按照本发明的配方和工艺进行本品的生产能有效保证产品的质量，现对本发明批号S100526的配方及工艺应用于小试、中试、试生产验证三个阶段的冻干工艺参数对比及相关质量指标进行检测，检测结果见表4。
表4冻干工艺参数及相关质量指标检测结果对比
Figure BDA0001674550050000082
Figure BDA0001674550050000091
结论：小试与中试(试生产)验证的冻干工艺参数除上述的三点微小变更外其他工艺参数基本一致；三批中试样品及三批试生产验证样品的性状和水分均符合规定；冻干工艺的三点微小变更未对产品质量产生影响。
替加环素杂质如下表5所示：
表5替加环素杂质表
Figure BDA0001674550050000092
Figure BDA0001674550050000101
本品代表性的批次为S100526批配方中试放大三批和工艺验证三批的生产，详见表6。
表6代表性批次汇总表
Figure BDA0001674550050000102
按照拟定的注射用替加环素质量标准草案对中试样品和验证样品进行检测，并和市售品的主要指标进行对比分析，检测结果见表7。
表7代表性批次样品和市售品质量检测结果
Figure BDA0001674550050000111
Figure BDA0001674550050000121
表7中【注1】：应澄清并呈黄色至橙色；如显浑浊，不得浓于1号浊度标准液；
经检测三批中试样品和三批验证样品的各项指标均符合拟定的注射用替加环素质量标准草案，且六批样品杂质个数、位置、单杂和总杂含量基本一致，说明样品的批间差异小；与市售品比较，本品六批样品杂质个数和位置与市售品一致，，即自制三批中试样品的杂质谱批间均一性较好，单杂和总杂略小于市售品；其它重要指标，如水份、pH值和含量与市售品基本一致，表明本发明和市售品的质量一致。
综上，本发明所述的注射用替加环素的配方和工艺适合大生产的要求，按照本发明的配方和工艺进行本品的生产能有效保证产品的质量，能生产出和市售品质量一致的产品。
对本发明与市售品的主要指标进行对比，对比内容为有关物质，样品：三批中试样品(P100801、P100802和P100803)、三批工艺验证样品(YJ101001、YJ101002和YJ101003)和市售品(E98625)。对比条件：0月、影响因素试验{高温(40℃)、强光(4500Lx±500Lx)}10天和加速6月试验。本发明和市售品的有关物质对比见表8。
表8有关物质的对比结果
Figure BDA0001674550050000131
对比内容为其它指标，样品：三批中试样品(P100801、P100802和P100803)、三批工艺验证样品(YJ101001、YJ101002和YJ101003)和市售品(E98625)。对比条件：0月、影响因素试验[高温(40℃)、强光(4500Lx±500Lx)]10天和加速6月试验。考察指标：性状、酸度、溶液澄清度、水份、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌和含量。其它指标的对比结果见表9。
表9其它指标的对比结果
Figure BDA0001674550050000141
由表9可知，本发明制备的注射用替加环素样品杂质个数、单杂和总杂含量基本一致，说明样品的批间差异小；与市售品比较，本发明制备的注射用替加环素个数与市售品一致，单杂和总杂略小于市售品；其它重要指标，如水份、pH值和含量与市售品基本一致，表明本发明和市售品的质量一致。
对本发明配伍性进行研究，结合国内的注射剂溶剂，选择0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、注射用水和乳酸林格注射液进行本品常温(约25℃)和低温(2℃～8℃)条件下的配伍实验；本品配伍试验考察内容见表10，检测结果见表11～表27。
表10配伍试验考察内容
Figure BDA0001674550050000151
表10中，【注1】：为了更全面的对比本发明样品与市售品的配伍稳定性，因此增加了溶剂的不同pH值条件下的配伍稳定性试验。
表11本发明和市售品在0.9％氯化钠注射液常温配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000152
Figure BDA0001674550050000161
表12本发明和市售品在5％葡萄糖注射液常温配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000162
Figure BDA0001674550050000171
表13本发明和市售品在注射用水常温配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000172
表14本发明和市售品在乳酸林格注射液常温配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000173
Figure BDA0001674550050000181
表15本发明和市售品在0.9％氯化钠注射液(pH4.5)常温配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000182
Figure BDA0001674550050000191
表16本发明和市售品在5％葡萄糖注射液(pH3.2)常温配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000192
表17本发明和市售品在乳酸林格注射液(pH6.0)常温配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000201
表18本发明和市售品在0.9％氯化钠注射液(pH7.0)常温配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000202
Figure BDA0001674550050000211
表19本发明和市售品在5％葡萄糖注射液(pH6.5)常温配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000212
表20本发明和市售品在乳酸林格注射液(pH7.5)常温配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000221
表21本发明和市售品在0.9％氯化钠注射液低温(2℃～8℃)条件下配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000222
Figure BDA0001674550050000231
表22本发明和市售品在5％葡萄糖注射液低温(2℃～8℃)条件下配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000232
表23本发明和市售品在注射用水(2℃～8℃)条件下配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000233
Figure BDA0001674550050000241
表24本发明和市售品在0.9％氯化钠注射液(pH4.5)低温(2℃～8℃)条件下配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000242
Figure BDA0001674550050000251
表25本发明和市售品在5％葡萄糖注射液(pH3.2)低温(2℃～8℃)条件下配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000252
表26本发明和市售品在0.9％氯化钠注射液(pH7.0)低温(2℃～8℃)条件下配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000261
表27本发明和市售品在5％葡萄糖注射液(pH6.5)低温(2℃～8℃)条件下配伍试验结果
Figure BDA0001674550050000262
Figure BDA0001674550050000271
由表11～表27可知，本发明注射用替加环素样品杂质个数、单杂和总杂含量基本一致，说明样品的批间差异小；与市售品比较，本发明注射用替加环素个数与市售品一致，单杂和总杂略小于市售品；其它重要指标，如溶液的澄清度、可见异物、不溶性微粒含量与市售品基本一致，表明本发明和市售品的质量一致；本发明注射用替加环素的配伍稳定性好。
动物实验
注射用替加环素由湖北人民制药有限公司提供，由成都岐黄药物非临床研究有限公司完成该药的特殊安全性试验研究。
按国家食品药品监督管理局《药品注册管理办法》的规定要求，设计了本试验方案并完成了试验工作，结果如下：
本发明批号为YJ101001的注射用替加环素特殊安全性试验中，血管刺激性试验、肌肉单次给药刺激性试验未见相关刺激，未见溶血和过敏反应；肌肉多次给药刺激性试验显示肌内多次注射对家兔股二头肌有一定刺激性，但具有可恢复性；结合药品说明书的注意事项：肌内注射仅限于需要此途径给药时使用，并应避免同一部位反复注射；提示临床使用时应避免同一部位多次肌内注射给药。
其它未说明的部分均属于现有技术。

Claims (4)

1.注射用替加环素，其特征在于：由替加环素和注射级乳糖组成；规格50mg；配方组分为：替加环素50.0mg，注射级乳糖100.0mg，注射用水加至2.5g；pH值为4.0～6.0；
制备所述的注射用替加环素的方法，由如下依次执行的步骤组成：
步骤1：瓶、塞和铝盖前处理；
步骤2：乳糖溶液配制，称取90%的注射用水倒入配料罐中，冷却至室温，加入配方量的注射级乳糖，搅拌使注射级乳糖溶解完全；
药液配制：将乳糖溶液的温度冷至25℃以下，降温的同时在低速搅拌下对罐体抽真空15～25分钟至真空度-0.08Mpa以下，真空度符合规定后向罐体充入高纯氮气10分钟，直至溶液中氧含量在0.5ppm以下，配液和灌装过程中不断充入氮气保持氧含量在1.5ppm以下；再向溶液中加入配方量的替加环素，将罐体密封，开启搅拌器使溶液澄清；
pH调节：用稀盐酸溶液调节溶液的pH至4.0～6.0，加入注射用水至配方总量；
步骤3：除热原和脱炭过滤，加入0.1%药用炭，搅匀后静置吸附15min及以上，然后用0.22μm微孔滤膜进行脱炭过滤，得中间体；对中间体进行取样，按中间体质量标准对性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、含量进行检测；
步骤4：除菌过滤，将中间体药液用串联的两级0.22µm微孔滤膜进行除菌过滤至B级滤液接收间的储液罐内，过滤压力控制在0.1～0.2Mpa，过滤时间控制在6小时内；进行除菌过滤的滤膜在过滤前后均应进行滤膜完整性检测；
步骤5：无菌灌装，根据中间体含量测定结果，计算灌装中心装量：
中心装量（g）=
Figure DEST_PATH_IMAGE001
控制装量精度为±3%进行药液分装及半加塞；
在A级层流保护下，将分装好的药液即时送入已将搁板冷却至2℃的冻干机内；在12小时内完成配液、除菌过滤、灌装、半加塞、转入冻干机内；
步骤6：预冻：预冻至-8℃，降温时间90min；制品产生共晶之前在-8℃平衡至制品温度为-6～-8℃；设置板层温度为-45℃，快速降温；待制品温度达-25℃后保温1h以上即结束预冻；
一次干燥：设置板层温度为-15℃，升温时间240min，并保温至观察到制品冰晶消失后再保温3～6h，即可进行解析干燥；
解析干燥：设置板层温度为40℃，升温时间60min，并保温至观察到制品温度至30℃后再保温5h以上；
停机，全真空压塞，出箱；
步骤7：轧盖和灯检：将出箱产品压轧铝盖，灯检，剔出不合格品；将轧盖灯检合格产品贴签包装；
步骤8：贴签包装：将轧盖灯检合格产品贴签包装，得到成品；
步骤2中，用稀盐酸溶液调节溶液的pH至5.0±0.2。
2.根据权利要求1所述的注射用替加环素，其特征在于：溶液的氧含量的限度为1.5ppm。
3.根据权利要求2所述的注射用替加环素，其特征在于：步骤2中，搅拌器的转速为200rpm。
4.根据权利要求3所述的注射用替加环素，其特征在于：步骤3中，微孔滤膜为聚醚砜微孔滤膜；步骤4中，微孔滤膜为聚醚砜微孔滤膜。
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