CN108685846B - 盐酸左氧氟沙星注射液及其制备方法 - Google Patents

盐酸左氧氟沙星注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法：将甘油、硫辛酸和/或依地酸钙钠，以及亚硫酸钠加入注射用水内，分两次加入预处理后的针用活性炭，脱炭得到A液；将盐酸左氧氟沙星加入注射用水内，溶解后加入预处理后的针用活性炭，脱炭得到B液；B液加至A液中，补充注射用水至全量，调pH至4.0‑4.6，过滤、超滤，超滤液取样送检，合格后，灌装，充氮，熔封，灭菌，降温后灯检，包装、检验，得到成品。本法制得的产品主药含量高，稳定性好，存储过程中不会出现可见异物，颜色不出现变化。

Description

盐酸左氧氟沙星注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种盐酸左氧氟沙星注射液及其制备方法。
背景技术
在医药技术领域，左氧氟沙星注射液属喹诺酮类抗菌药，为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍，它的主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶活性，抑制细菌DNA的复制。左氧氟沙星具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点。
盐酸左氧氟沙星注射液存在容易光降解的问题，光照后颜色由黄色至黄绿色澄明液体转变成绿色澄明液体。研究发现，盐酸左氧氟沙星容易与注射液中的金属离子反应形成过渡态中间物质，该中间物质经光照照射后降解。光照存在下，该反应会一直进行下去，使注射液颜色出现变化。为解决上述问题，可以有以下办法：生产过程中不接触金属，但是整个生产线中难以保证；加金属离子络合剂，避免金属离子与盐酸左氧氟沙星结合，但是容易导致人体内金属的流失；避光保存，但仅适用于制备好的产品，对于产品制备过程难以做到完全避光。
传统的制备盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的方法，由于在工艺上的缺陷，比如药用炭常规的使用方法是直接加入到药液中，在吸附杂质的同时还会吸附主药，通常存在对主药吸附量过大，影响药物含量的问题。常规的工艺中，还可能存在pH范围的选择或者调节不当，过滤不够充分，杀菌温度及方式不当等，导致采用传统方法制备的盐酸左氧氟沙星注射液颜色深、澄明度差、微粒多、稳定性较差，从而导致临床使用效果及安全性不佳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备盐酸左氧氟沙星的方法，制得的产品中盐酸左氧氟沙星的含量高，疗效好，同时产品的稳定性好，临床使用的安全性高。
具体来说，针对现有技术的不足，本发明提供了如下技术方案：
一种盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1.取全量45-55％注射用水，加入甘油，然后加入硫辛酸和/或依地酸钙钠，以及亚硫酸钠，溶解后按照重量体积比0.1-0.2％加入硅藻土和/或预处理后的针用活性炭，加热煮沸，冷却，过滤，再按照重量体积比0.02-0.04％往滤液中加入预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤，得到A液；
S2.取全量40-45％注射用水，加入盐酸左氧氟沙星，溶解后按照重量体积比0.01-0.03％加入预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤，得到B液；
S3.将B液加至A液中，补充注射用水至全量，加入氢氧化钠溶液调节pH至4.0-4.6，搅拌，经0.45μm膜过滤，滤液超滤，超滤液取样送检，测定含量、颜色和澄明度，合格后，灌装，充氮，熔封，水浴灭菌，降温后灯检，包装、检验，得到成品；其中，全量是指配制的溶液总体积。
本发明提供的方法操作简单，使用预处理后的活性炭能减少活性炭的用量，提高产品中主药的含量；添加甘油，能够减少硫辛酸、依地酸钙钠和亚硫酸钠的用量，提高产品中主药的含量；制备过程中还进行了超滤，杂质、热原等去除得彻底，制得的盐酸左氧氟沙星注射液稳定性好，安全性高。
优选地，针用活性炭的预处理方法为：将针用活性炭加至注射用水中，再加入盐酸，针用活性炭、注射用水以及盐酸的比例为1g:10-15mL:2-3mL，加热煮沸，冷却至室温，过滤，烘干。
优选地，还包括至少一种以下技术特征：
所述盐酸的浓度为1mol/L；
加热煮沸的沸腾时间为10-15min；
烘干的条件为120℃烘30-40min。
优选地，还包括至少一种以下技术特征：
步骤S1中加热煮沸的时间为5-10min，冷却至35-40℃；
步骤S1和S2中的过滤方法为采用钛棒过滤器过滤。
优选地，氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
优选地，步骤S1中甘油的体积为全量体积的0.1-2.0％。
优选地，所述硫辛酸和/或依地酸钙钠的重量份为0.05-0.15份，所述亚硫酸钠的重量份为0.1-0.3份，所述盐酸左氧氟沙星的重量份为10-15份。
优选地，步骤S3中超滤采用的是中空纤维分离膜，膜材质选自聚醚砜、聚砜、聚偏二氟乙烯膜和聚丙烯腈中的一种，膜的截留分子量为10000道尔顿。
优选地，所述水浴灭菌的条件为100-121℃，灭菌30-45min。
本发明还提供了由上述方法制备得到的盐酸左氧氟沙星注射液。
与现有技术相比，本发明的效果和益处在于：
(1)主药盐酸左氧氟沙星与各种辅料分别用针用活性炭处理，在去除热原、杂质和色素的同时，使盐酸左氧氟沙星与低浓度的针用活性炭混合，而且活性炭经预处理后，用量大大减小，综合减小了活性炭对盐酸左氧氟沙星的吸附，提高了产品中盐酸左氧氟沙星的含量。
(2)辅料处理过程中，加入了甘油，然后第一次加入硅藻土和/或针用活性炭吸附处理，过滤后往滤液中再次加入针用活性炭，分次进行吸附处理，提高了吸附除杂的效率；此外，添加甘油使得金属离子螯合剂硫辛酸或依地酸钙钠的用量减小，抗氧剂亚硫酸钠的用量也减小，不仅能提高产品中主药的含量，还解决了产品注射到体内导致体内金属元素流失的问题。
(3)在使用硅藻土、针用活性炭去除热原、杂质和色素之后，对药液进行超滤，再次滤除药液中的热原、杂质和色素等影响产品质量的物质。
综上，采用本发明提供的方法制备得到的盐酸左氧氟沙星注射液稳定，保存过程中没有可见异物，细菌内毒素和颜色不发生变化，澄明度好，安全性高，而且主药含量高，疗效好。
具体实施方式
本发明提供了盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，具体制备步骤包括：
S1.取全量45-55％注射用水，按全量体积的0.1-2.0％(v/v)加入甘油，然后加入硫辛酸和/或依地酸钙钠0.05-0.15重量份，以及亚硫酸钠0.1-0.3重量份，溶解后按照重量体积比0.1-0.2％(g/mL)加入硅藻土和/或预处理后的针用活性炭，加热煮沸5-10min，冷却至35-40℃，采用钛棒过滤器过滤，再按照重量体积比0.02-0.04％(g/mL)往滤液中加入预处理后的针用活性炭，搅拌，采用钛棒过滤器过滤，得到A液；
S2.取全量40-45％注射用水，加入10-15重量份盐酸左氧氟沙星，溶解后按照重量体积比(g/mL)0.01-0.03％加入预处理后的针用活性炭，搅拌，采用钛棒过滤器过滤，得到B液；
S3.将B液加至A液中，补充注射用水至全量，加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.0-4.6，搅拌，经0.45μm膜过滤，滤液超滤，超滤液取样送检，测定含量、颜色和澄明度，合格后，灌装，充氮，熔封，100-121℃水浴灭菌30-45min，降温后灯检，包装、检验，得到成品。
本发明制备得到的盐酸左氧氟沙星注射液的规格为2mL:0.2g。
全量，是指最后配制的溶液总体积。
重量体积比的单位为g/mL，其中的体积是指全量体积，即配制的溶液总体积。
针用活性炭的预处理方法为：将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水以及盐酸的比例为1g:10-15mL:2-3mL，加热沸腾10-15min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘30-40min，得预处理后的针用活性炭，备用。
采用本发明提供的方法制备得到的盐酸左氧氟沙星注射液稳定性好，保存过程中不出现颜色变化，不出现可见异物；注射液中的主药含量高，临床疗效好，安全性高。
下面以具体的实例来进一步介绍本发明。
本发明涉及的材料、试剂和设备均为市售，其中，
盐酸左氧氟沙星(原料药，纯度为99％)购自浙江普洛康裕制药有限公司，
针用活性炭购自上海兴长活性炭有限公司，
硅藻土(CDX-2)购自嵊州市华力硅藻土制品有限公司，
钛棒过滤器购自海宁科诺过滤设备有限公司，型号为KN-9。
实施例1
一种盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
S1.取全量50％注射用水，加入体积占全量体积1.0％(v/v)的甘油，然后加入0.1重量份硫辛酸，以及0.2重量份亚硫酸钠，搅拌溶解，再按照重量体积比(g/mL)0.15％加入硅藻土和预处理后的针用活性炭(硅藻土和活性炭的重量比为2:1)，加热煮沸8min，冷却至35℃，采用钛棒过滤器过滤，再按照重量体积比(g/mL)0.03％往滤液中加入预处理后的针用活性炭，以转速60r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤，得到A液。
S2.取全量40％注射用水，加入12重量份盐酸左氧氟沙星，溶解后按照重量体积比(g/mL)0.02％加入预处理后的针用活性炭，以转速50r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤，得到B液。
S3.将B液加至A液中，补充注射用水至全量，加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5，搅拌，药液经0.45μm聚醚砜膜过滤，滤液采用聚醚砜材质的中空纤维分离膜(截留分子量10000道尔顿)超滤，超滤压力为0.13MPa，超滤液取样送检，测定含量、颜色和澄明度，合格后，灌装，充氮，熔封，121℃水浴灭菌30min，降温后灯检，包装、检验，得到成品。
上述方法中，针用活性炭的预处理方法为：将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水以及盐酸的比例为1g:12mL:2mL，加热沸腾10min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘30min，得预处理后的针用活性炭。
实施例2
一种盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
S1.取全量45％注射用水，加入体积占全量体积0.1％(v/v)的甘油，然后加入0.15重量份依地酸钙钠，以及0.3重量份亚硫酸钠，搅拌溶解，再按照重量体积比(g/mL)0.2％加入硅藻土，加热煮沸10min，冷却至35℃，采用钛棒过滤器过滤，再按照重量体积比(g/mL)0.04％往滤液中加入预处理后的针用活性炭，以转速50r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤，得到A液。
S2.取全量45％注射用水，加入15重量份盐酸左氧氟沙星，溶解后按照重量体积比(g/mL)0.03％加入预处理后的针用活性炭，以转速50r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤，得到B液。
S3.将B液加至A液中，补充注射用水至全量，加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.6，搅拌，药液经0.45μm聚醚砜膜过滤，滤液采用聚偏二氟乙烯材质的中空纤维分离膜(截留分子量10000道尔顿)超滤，超滤压力为0.14MPa，超滤液取样送检，测定含量、颜色和澄明度，合格后，灌装，充氮，熔封，115℃水浴灭菌35min，降温后灯检，包装、检验，得到成品。
上述方法中，针用活性炭的预处理方法为：将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水以及盐酸的比例为1g:10mL:2mL，加热沸腾12min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘35min，得预处理后的针用活性炭。
实施例3
一种盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
S1.取全量55％注射用水，加入体积占全量体积2.0％(v/v)的甘油，然后加入0.05重量份硫辛酸和依地酸钙钠(硫辛酸和依地酸钙钠重量比为1:1.2)，以及0.1重量份亚硫酸钠，搅拌溶解，再按照重量体积比(g/mL)0.1％加入预处理后的针用活性炭，加热煮沸5min，冷却至40℃，采用钛棒过滤器过滤，再按照重量体积比(g/mL)0.02％往滤液中加入预处理后的针用活性炭，以转速55r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤，得到A液。
S2.取全量40％注射用水，加入10重量份盐酸左氧氟沙星，溶解后按照重量体积比(g/mL)0.01％加入预处理后的针用活性炭，以转速45r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤，得到B液。
S3.将B液加至A液中，补充注射用水至全量，加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.0，搅拌，药液经0.45μm聚醚砜膜过滤，滤液采用聚丙烯腈材质的中空纤维分离膜(截留分子量10000道尔顿)超滤，超滤压力为0.11MPa，超滤液取样送检，测定含量、颜色和澄明度，合格后，灌装，充氮，熔封，100℃水浴灭菌45min，降温后灯检，包装、检验，得到成品。
上述方法中，针用活性炭的预处理方法为：将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水以及盐酸的比例为1g:15mL:3mL，加热沸腾15min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘40min，得预处理后的针用活性炭。
实施例4
一种盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
S1.取全量50％注射用水，加入体积占全量体积1.5％(v/v)的甘油，然后加入0.1重量份硫辛酸和依地酸钙钠(硫辛酸和依地酸钙钠的重量比为1:1.1)，以及0.15重量份亚硫酸钠，搅拌溶解，再按照重量体积比(g/mL)0.12％加入硅藻土和预处理后的针用活性炭(硅藻土和活性炭的重量比为1:1)，加热煮沸8min，冷却至35℃，采用钛棒过滤器过滤，再按照重量体积比(g/mL)0.03％往滤液中加入预处理后的针用活性炭，以转速60r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤，得到A液。
其余同实施例1。
实施例5
一种盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
S1.取全量45％注射用水，加入体积占全量体积0.5％(v/v)的甘油，然后加入0.1重量份硫辛酸和依地酸钙钠(硫辛酸和依地酸钙钠的重量比为1.1:1)，以及0.25重量份亚硫酸钠，搅拌溶解，再按照重量体积比(g/mL)0.2％加入硅藻土和预处理后的活性炭(硅藻土和活性炭的重量比为1.5:1)，加热煮沸8min，冷却至35℃，采用钛棒过滤器过滤，再按照重量体积比(g/mL)0.04％往滤液中加入预处理后的针用活性炭，以转速50r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤，得到A液。
其余同实施例2。
实施例6
一种盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
S1.取全量55％注射用水，加入体积占全量体积1.2％(v/v)的甘油，然后加入0.1重量份依地酸钙钠，以及0.15重量份亚硫酸钠，搅拌溶解，再按照重量体积比(g/mL)0.15％加入硅藻土和预处理后的针用活性炭(硅藻土和活性炭的重量比为1.2：1)，加热煮沸10min，冷却至40℃，采用钛棒过滤器过滤，再按照重量体积比(g/mL)0.02％往滤液中加入预处理后的针用活性炭，以转速50r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤，得到A液。
其余同实施例3。
对比例1(活性炭没有预处理)
本对比例与实施例1的区别仅在于使用的针用活性炭没有进行预处理。
对比例2(甘油含量过低)
一种盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
S1.取全量45％注射用水，加入体积占全量体积0.06％(v/v)的甘油，然后加入1.0重量份依地酸钙钠，以及2.0重量份亚硫酸钠，搅拌溶解，再按照重量体积比(g/mL)1.0％加入硅藻土，加热煮沸15min，冷却至35℃，采用钛棒过滤器过滤，再按照重量体积比(g/mL)0.3％往滤液中加入预处理后的针用活性炭，以转速50r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤，得到A液。
其余同实施例2。
对比例3(甘油含量过高)
一种盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
S1.取全量55％注射用水，加入体积占全量体积3.0％(v/v)的甘油，然后加入0.01重量份硫辛酸，以及0.05重量份亚硫酸钠，搅拌溶解，再按照重量体积比(g/mL)0.1％加入硅藻土，加热煮沸5min，冷却至35℃，采用钛棒过滤器过滤，再按照重量体积比(g/mL)0.03％往滤液中加入预处理后的针用活性炭，以转速40r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤，得到A液。
其余同实施例3。
对比例4(没有超滤)
本对比例与实施例1的区别在于，步骤S3中药液经0.45μm聚醚砜膜过滤后的滤液没有进行超滤，而是直接将滤液取样送检，合格后灌装，充氮，熔封，121℃水浴灭菌30min，降温后灯检，包装，得到成品。
对比例5(不加炭，不加辅料，仅超滤)
一种盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
量取适量的注射用水，加入12重量份盐酸左氧氟沙星，溶解后补充注射用水至全量，再用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5，用0.45μm聚醚砜膜过滤，滤液采用聚醚砜材质的中空纤维分离膜(截留分子量为10000道尔顿)超滤，超滤压力为0.13MPa，超滤液取样送检，测定含量、颜色和澄明度，合格后，灌装，充氮，熔封，121℃水浴灭菌30min，降温后灯检，包装、检验，得到成品。
对比例6(活性炭不预处理，制备方法不同)
一种盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，具体制备步骤如下：
取全量80％注射用水，加入体积占全量体积1.0％(v/v)的甘油，然后加入0.1重量份硫辛酸，以及0.2重量份亚硫酸钠，搅拌溶解，按照重量体积比(g/mL)2.0％加入针用活性炭(不预处理)，加热煮沸8min，冷却至35℃，加入12重量份盐酸左氧氟沙星，以转速60r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤除炭，滤液补充注射用水至全量，再用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5，用0.45μm聚醚砜膜过滤，滤液采用聚醚砜材质的中空纤维分离膜(截留分子量为10000道尔顿)超滤，超滤压力为0.13MPa，超滤液取样送检，测定颜色和澄明度，合格后，灌装，充氮，熔封，121℃水浴灭菌30min，降温后灯检，包装、检验，得到成品。
测试例
将实施例1-6和对比例1-6制得的盐酸左氧氟沙星注射液样品置于40℃，湿度75±5％的暗室保存6个月，进行加速稳定性试验，分别于第0、1、2、3和6个月取样品考察颜色、可见异物、细菌内毒素和含量。考察结果见表1-5。
颜色的测定方法为：取样品，加水制成每1mL中含1mg盐酸左氧氟沙星的溶液，用分光光度法，在450nm的波长处测定吸收度，药品标准规定OD值不能超过0.025。
细菌内毒素的测定方法为：取本品，依法(中国药典二部附录XI E)检查，每1mg左氧氟沙星中含内毒素的量应小于0.6EU。
含量测定方法为高效液相色谱法，按左氧氟沙星计算，含量应为标示量的90.0-110.0％。以下表格中的含量是指左氧氟沙星的含量。
表1.第0个月
OD值 可见异物 细菌内毒素(EU) 含量(标示量％)
实施例1 0.002 无肉眼可见异物 0.1 99.98
实施例2 0.003 无肉眼可见异物 0.3 99.56
实施例3 0.003 无肉眼可见异物 0.4 98.99
实施例4 0.002 无肉眼可见异物 0.2 99.21
实施例5 0.002 无肉眼可见异物 0.3 98.96
实施例6 0.002 无肉眼可见异物 0.2 99.30
对比例1 0.014 无肉眼可见异物 0.4 98.92
对比例2 0.003 无肉眼可见异物 0.3 98.37
对比例3 0.006 无肉眼可见异物 0.3 98.14
对比例4 0.011 无肉眼可见异物 0.4 97.65
对比例5 0.020 无肉眼可见异物 0.5 98.84
对比例6 0.002 无肉眼可见异物 0.3 95.73
表2.第1个月
OD值 可见异物 细菌内毒素(EU) 含量(标示量％)
实施例1 0.002 无肉眼可见异物 0.1 99.98
实施例2 0.003 无肉眼可见异物 0.3 99.56
实施例3 0.003 无肉眼可见异物 0.4 98.99
实施例4 0.002 无肉眼可见异物 0.2 99.21
实施例5 0.002 无肉眼可见异物 0.3 98.96
实施例6 0.002 无肉眼可见异物 0.2 99.30
对比例1 0.014 无肉眼可见异物 0.4 98.92
对比例2 0.003 无肉眼可见异物 0.3 98.37
对比例3 0.006 无肉眼可见异物 0.3 98.14
对比例4 0.011 无肉眼可见异物 0.4 97.65
对比例5 0.020 无肉眼可见异物 0.5 98.84
对比例6 0.002 无肉眼可见异物 0.3 95.73
表3.第2个月
OD值 可见异物 细菌内毒素(EU) 含量(标示量％)
实施例1 0.002 无肉眼可见异物 0.1 99.97
实施例2 0.003 无肉眼可见异物 0.3 99.55
实施例3 0.003 无肉眼可见异物 0.4 98.99
实施例4 0.002 无肉眼可见异物 0.2 99.21
实施例5 0.002 无肉眼可见异物 0.3 98.95
实施例6 0.002 无肉眼可见异物 0.2 99.29
对比例1 0.014 无肉眼可见异物 0.4 98.90
对比例2 0.003 无肉眼可见异物 0.3 98.36
对比例3 0.006 无肉眼可见异物 0.3 98.13
对比例4 0.012 无肉眼可见异物 0.4 97.60
对比例5 0.022 无肉眼可见异物 0.5 98.81
对比例6 0.002 无肉眼可见异物 0.3 95.70
表4.第3个月
OD值 可见异物 细菌内毒素(EU) 含量(标示量％)
实施例1 0.002 无肉眼可见异物 0.1 99.95
实施例2 0.003 无肉眼可见异物 0.3 99.55
实施例3 0.003 无肉眼可见异物 0.4 98.96
实施例4 0.002 无肉眼可见异物 0.2 99.20
实施例5 0.002 无肉眼可见异物 0.3 98.95
实施例6 0.002 无肉眼可见异物 0.2 99.27
对比例1 0.025 无肉眼可见异物 0.5 98.63
对比例2 0.011 无肉眼可见异物 0.4 98.18
对比例3 0.014 无肉眼可见异物 0.3 98.04
对比例4 0.026 有肉眼可见异物 0.6 97.31
对比例5 0.032 有肉眼可见异物 0.6 98.55
对比例6 0.012 无肉眼可见异物 0.3 95.52
表5.第6个月
OD值 可见异物 细菌内毒素(EU) 含量(标示量％)
实施例1 0.002 无肉眼可见异物 0.1 99.95
实施例2 0.003 无肉眼可见异物 0.3 99.53
实施例3 0.003 无肉眼可见异物 0.4 98.95
实施例4 0.002 无肉眼可见异物 0.2 99.20
实施例5 0.002 无肉眼可见异物 0.3 98.94
实施例6 0.002 无肉眼可见异物 0.3 99.26
对比例1 0.029 有肉眼可见异物 0.6 96.33
对比例2 0.015 无肉眼可见异物 0.5 96.89
对比例3 0.018 无肉眼可见异物 0.4 96.97
对比例4 未检测 有异物，可见沉淀 0.7 94.26
对比例5 未检测 有异物，可见沉淀 0.9 93.84
对比例6 0.016 无肉眼可见异物 0.5 94.15
从以上各表中的数据可以看到，实施例1-6(配方和工艺参数均在本发明的技术方案范围内)制备得到的产品在加速稳定性试验的6个月内，颜色、可见异物、细菌内毒素和左氧氟沙星含量几乎没有变化，而且产品的澄明度也不出现变化，说明由本发明提供的技术方案条件制备得到的盐酸左氧氟沙星注射液的稳定性好。对比例1-6(未采用本发明提供的技术方案或者配方参数不在本发明技术方案的范围内)制得的盐酸左氧氟沙星注射液在第2个月的时候就开始出现变化，尤其是含量出现下降；第3个月的时候，变化更大，尤其是OD值均变大，含量都下降，而且对比例4(没有进行超滤)和对比例5(没有添加辅料，没有用活性炭吸附)制备的产品不仅颜色变深，还出现了肉眼可见的异物，产品的澄明度受影响；第6个月的时候，含量变化尤其明显，对比例1(针用活性炭没有预处理)还出现肉眼可见的异物，说明各对比例制得的产品稳定性不如各实施例，本发明的配方组分和工艺参数对产品的稳定性均有影响。此外，第0个月的含量数据显示，各实施例制得的盐酸左氧氟沙星注射液的含量高于各对比例，说明配方中各组分(甘油、硫辛酸、依地酸钙钠和亚硫酸钠)用量以及工艺中的各种参数条件(针用活性炭用量及预处理否、超滤)对产品中的左氧氟沙星含量均有影响，尤其是对比例6(原料和辅料不分开进行活性炭吸附，活性炭没有预处理，用量大)制得的产品中的左氧氟沙星含量很低，最重要的原因是活性炭用量太大，制备方法不合适。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种盐酸左氧氟沙星注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.取全量45-55％注射用水，加入甘油，然后加入硫辛酸和/或依地酸钙钠，以及亚硫酸钠，溶解后按照重量体积比0.1-0.2％加入硅藻土和/或预处理后的针用活性炭，加热煮沸，冷却，过滤，再按照重量体积比0.02-0.04％往滤液中加入预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤，得到A液；
S2.取全量40-45％注射用水，加入盐酸左氧氟沙星，溶解后按照重量体积比0.01-0.03％加入预处理后的针用活性炭，搅拌，过滤，得到B液；
S3.将B液加至A液中，补充注射用水至全量，加入氢氧化钠溶液调节pH至4.0-4.6，搅拌，经0.45μm膜过滤，滤液超滤，超滤液取样送检，测定含量、颜色和澄明度，合格后，灌装，充氮，熔封，水浴灭菌，降温后灯检，包装、检验，得到成品；
其中，全量是指配制的溶液总体积；
步骤S1中甘油的体积为全量体积的0.1-2.0％；
针用活性炭的预处理方法为：将针用活性炭加至注射用水中，再加入盐酸，针用活性炭、注射用水以及盐酸的比例为1g:10-15mL:2-3mL，加热煮沸，冷却至室温，过滤，烘干。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括至少一种以下技术特征：
所述盐酸的浓度为1mol/L；
加热煮沸的沸腾时间为10-15min；
烘干的条件为120℃烘30-40min。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括至少一种以下技术特征：
步骤S1中加热煮沸的时间为5-10min，冷却至35-40℃；
步骤S1和S2中的过滤方法为采用钛棒过滤器过滤。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述硫辛酸和/或依地酸钙钠的重量份为0.05-0.15份，所述亚硫酸钠的重量份为0.1-0.3份，所述盐酸左氧氟沙星的重量份为10-15份。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中超滤采用的是中空纤维分离膜，膜材质选自聚醚砜、聚砜、聚偏二氟乙烯膜和聚丙烯腈中的一种，膜的截留分子量为10000道尔顿。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水浴灭菌的条件为100-121℃，灭菌30-45min。
8.一种盐酸左氧氟沙星注射液，其特征在于，由权利要求1-7任一项所述的制备方法制得。
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