EA028484B1 - Способ получения предварительно заполненного шприца, содержащего глатирамера ацетата - Google Patents

Способ получения предварительно заполненного шприца, содержащего глатирамера ацетата Download PDF

Info

Publication number
EA028484B1
EA028484B1 EA201691790A EA201691790A EA028484B1 EA 028484 B1 EA028484 B1 EA 028484B1 EA 201691790 A EA201691790 A EA 201691790A EA 201691790 A EA201691790 A EA 201691790A EA 028484 B1 EA028484 B1 EA 028484B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
filter
temperature
aqueous pharmaceutical
solution
pharmaceutical solution
Prior art date
Application number
EA201691790A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691790A1 (ru
Inventor
Ракефет Коэн
Сассон Хаббах
Мухаммад Сафади
Original Assignee
Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54199060&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028484(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. filed Critical Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Publication of EA201691790A1 publication Critical patent/EA201691790A1/ru
Publication of EA028484B1 publication Critical patent/EA028484B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения предварительно заполненного шприца, содержащего 1 мл водного фармацевтического раствора, имеющего pH в диапазоне от 5,5 до 7,0, содержащего 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита, включающему этапы (i) получения водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита; (ii) фильтрации данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата и (iii) заполнения шприца фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), так, чтобы шприц содержал 1 мл водного фармацевтического раствора, имеющего pH в диапазоне от 5,5 до 7,0, содержащего 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.

Description

По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет обычной заявки США № 14/608126, поданной 28 января 2015 г., содержание которой настоящим включено в данный документ посредством ссылки во всей полноте.
На всем протяжении заявки на изобретение упоминаются различные публикации по первому автору и году публикации. Полный список данных публикаций представлен в разделе ссылки непосредственно перед формулой изобретения. Раскрытия данных упомянутых в настоящем документе документов и публикаций настоящим включены в данное описание посредством ссылки во всей полноте, для того чтобы более полностью описать состояние области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Уровень техники изобретения
Глатирамера ацетат (ОА), активный ингредиент Сорахопе®, состоит из ацетатных солей синтетических полипептидов, содержащих четыре природные аминокислоты: Ь-глутаминовую кислоту, Ь-аланин, Ь-тирозин и Ь-лизин со средней мольной долей 0,141, 0,427, 0,095 и 0,338 соответственно. Пиковый средний молекулярный вес глатирамера ацетата составляет между 5000 и 9000 Да. Глатирамера ацетат идентифицируют с помощью специфических антител (Сорахопе, соответствующая требованиям Управления по контролю за продуктами и лекарствами маркировка (идентификатор для ссылки: 3443331) [онлайн], ТЕУА Рйагтасеийса1 1пйиз1пез Εΐά., 2014 [получено 24 декабря 2014 г.], получено из интернета: иКЕ:’^№^.ассеззйа1а.1Уа.доу/йгидза11Уа_йосз/1аЪе1/2014/020622з0891Ы.рйГ).
Химически глатирамера ацетат представляет собой специальный полимер Е-глутаминовой кислоты с Е-аланином, Е-лизином и Е-тирозином, ацетат (соль). Его структурная формула:
(61и,А1а,Ьуз,Туг)х.Х СНзСООН (СзНдЖД . Ο3Η7ΝΟ2 . СбН14Ы2О2 . СэНцЫОз ) х . хС2Н4О2 СА5-147245-92-9
Сорахопе® представляет собой прозрачный от бесцветного до слегка желтого стерильный апирогенный раствор для подкожной инъекции. Каждый 1 мл раствора Сорахопе® содержит 20 или 40 мг ОА, активного ингредиента, и 40 мг маннита. рН растворов составляет приблизительно от 5,5 до 7,0. Сорахопе® 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце (РЕ8) представляет собой одобренный продукт, безопасность и эффективность которого подтверждена более чем двумя десятилетиями клинических исследований и более чем десятилетием опыта пострегистрационного применения. Сорахопе® 40 мг/мл в РЕ8 был разработан в качестве новой композиции активного ингредиента ОА. Сорахопе® 40 мг/мл является рецептурным лекарственным средством, используемым для лечения людей с рецидивирующими формами рассеянного склероза (Сорахопе, соответствующая требованиям Управления по контролю за продуктами и лекарствами маркировка (идентификатор для ссылки: 3443331) [онлайн], ТЕУА Рйагтасеийса1 1пйиз1пез Εΐά., 2014 [получено 24 декабря 2014 года], получено из интернета: иКЕ:’^№^.ассеззйа1а.1Уа.доу/йгидза11Уа_йосз/1аЪе1/2014/020622з0891Ы.рйГ).
Целью настоящего изобретения является предоставление улучшенного способа получения лекарственных продуктов ОА.
Сущность изобретения
Настоящий патент предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(ί) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ίί) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°С вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ίίί) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ίί), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого кожуха приемного сосуда и фильтра.
Фиг. 2. Схематическое описание способа фильтрации с помощью теплообменника и охлаждаемого кожуха фильтра.
Фиг. 3. Запись давления для эксперимента № 1. *Фильтрация раствора ОА при контролируемой комнатной температуре была остановлена, и оставшийся раствор был перенесен в охлаждаемые приемные сосуды.
Фиг. 4. Запись давления для эксперимента № 2. *Паузы, составляющие 3 и 5 ч, для растворов ОА, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре и при пониженной температуре соответственно. **Пауза, составляющая 10 ч, для обоих растворов ОА. ***Фильтрация раствора ОА при контролируемой комнатной температуре была остановлена. Оставшийся раствор ОА был отфильтрован при пониженной температуре.
Фиг. 5. Запись давления для эксперимента № 3.
Фиг. 6. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого сосуда для смешивания и охлаждаемых кожухов фильтров как на фильтре А, так и на фильтре В.
- 1 028484
Фиг. 7. Схематическое описание способа фильтрации с помощью теплообменника и охлаждаемых кожухов фильтров как на фильтре А, так и на фильтре В.
Фиг. 8. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого кожуха фильтра только на фильтре В.
Фиг. 9. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемых кожухов фильтров как на фильтре А, так и на фильтре В.
Фиг. 10. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого сосуда для смешивания.
Фиг. 11. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого приемного сосуда. Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(ί) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ίί) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°С вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата; и (ίίί) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ίί), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В некоторых вариантах осуществления этап (ίί) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый фильтр или первый фильтр и второй фильтр.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С до прохождения через второй фильтр.
В некоторых вариантах осуществления этап (ίί) фильтрации дополнительно содержит этап приема водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, в приемный сосуд.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С после покидания приемного сосуда и перед входом во второй фильтр.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С при нахождении в приемном сосуде.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С до прохождения через первый фильтр.
В некоторых вариантах осуществления этап (ί) получения содержит смешивание водного фармацевтического раствора в сосуде для смешивания.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С после покидания сосуда для смешивания и перед входом в первый фильтр.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С при нахождении в сосуде для смешивания.
В некоторых вариантах осуществления водный фармацевтический раствор пропускают через второй фильтр со скоростью, составляющей 3-25 л/ч.
В некоторых вариантах осуществления водный фармацевтический раствор пропускают через второй фильтр, предпочтительно со скоростью, составляющей 3-22 л/ч.
В некоторых вариантах осуществления водный фармацевтический раствор пропускают через второй фильтр, более предпочтительно со скоростью, составляющей 3-15 л/ч.
В некоторых вариантах осуществления водный фармацевтический раствор пропускают через второй фильтр, более предпочтительно со скоростью, составляющей 3-10 л/ч.
В некоторых вариантах осуществления давление во время этапа (ίί) фильтрации и давление во время этапа (ίίί) заполнения поддерживают ниже 5,0 бара.
В некоторых вариантах осуществления давление во время этапа (ίί) фильтрации и давление во время этапа (ίίί) заполнения поддерживают, предпочтительно ниже 3,0 бара.
В некоторых вариантах осуществления давление во время этапа (ίί) фильтрации и давление во время этапа (ίίί) заполнения поддерживают ниже 2,0 бара.
В некоторых вариантах осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет между 0 и 14°С или температуру водного фармацевтического раствора понижают до температуры ме- 2 028484 жду 0 и 14°С.
В некоторых вариантах осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет между 0 и 12°С или температуру водного фармацевтического раствора понижают до температуры между 0 и 12°С.
В некоторых вариантах осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет 2-12°С, или температуру водного фармацевтического раствора понижают до 2-12°С.
В некоторых вариантах осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет 4-12°С или температуру водного фармацевтического раствора понижают до 4-12°С.
В некоторых вариантах осуществления фильтрацию осуществляют с использованием стерилизующего фильтра, имеющего размер пор, составляющий 0,2 мкм или меньше, причем первый, второй или оба фильтра представляют собой стерилизующие фильтры, имеющие размер пор, составляющий 0,2 мкм или меньше.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 20 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, имеющий рН в диапазоне от 5,5 до 7,0.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, который представляет собой стерилизованный водный раствор, который был стерилизован с помощью фильтрации и без воздействия на водный фармацевтический раствор тепла, химических веществ или излучения.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат представляет собой лиофилизированный порошок глатирамера ацетата и маннита.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап лиофилизации фильтрата после заполнения им подходящего контейнера для образования лиофилизированного порошка глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В некоторых вариантах осуществления подходящий контейнер представляет собой шприц, флакон, ампулу, картридж или инфузионный мешок.
В некоторых вариантах осуществления подходящий контейнер представляет собой шприц.
В некоторых вариантах осуществления шприц содержит 1 мл водного фармацевтического раствора.
Настоящее изобретение предлагает предварительно заполненный шприц, содержащий 40 мг глатирамера ацетата и 40 мг маннита, причем данный шприц получают с помощью способа настоящего изобретения.
В соответствии с любым вариантом осуществления предварительно заполненного шприца, раскрытого в настоящем документе, предварительно заполненный шприц содержит 1 мл водного фармацевтического раствора 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.
В соответствии с любым вариантом осуществления предварительно заполненного шприца, раскрытого в настоящем документе, водный фармацевтический раствор имеет:
a) вязкость в диапазоне от 2,0 до 3,5 сПа или
b) осмоляльность в диапазоне от 270 до 330 мосмоль/кг.
В соответствии с любым вариантом осуществления предварительно заполненного шприца, раскрытого в настоящем документе, водный фармацевтический раствор имеет:
a) вязкость в диапазоне от 2,2-3,0 сПа или
b) осмоляльность в диапазоне от 275 до 325 мосмоль/кг.
Настоящее изобретение предлагает водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита, причем данный водный фармацевтический раствор имеет:
a) вязкость в диапазоне от 2,0 до 3,5 сПа или
b) осмоляльность в диапазоне от 275 до 325 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет вязкость в диапазоне от 2,0 до 3,5 сПа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет вязкость в диапазоне от 2,61 до 2,92 сПа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет осмоляльность в диапазоне от 275 до 325 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет осмоляльность в диапазоне от 300 до 303 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор содержит глатирамера ацетат, имеющий вязкость в диапазоне от 2,3 до 3,2 сПа.
- 3 028484
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор содержит глатирамера ацетат, имеющий вязкость в диапазоне от 2,6 до 3,0 сПа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор содержит глатирамера ацетат, имеющий осмоляльность в диапазоне от 290 до 310 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор содержит глатирамера ацетат, имеющий осмоляльность в диапазоне от 295 до 05 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет рН в диапазоне от 5,5 до 7,0.
Настоящее изобретение предлагает предварительно заполненный шприц, содержащий 1 мл водного фармацевтического раствора, полученного с помощью настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предлагает автоматический инъектор, содержащий предварительно заполненный шприц, полученный с помощью настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предлагает способ лечения пациента-человека, страдающего от рецидивирующей формы рассеянного склероза, содержащий введение пациенту-человеку трех подкожных инъекций дозы 40 мг/мл глатирамера ацетата в неделю с использованием предварительно заполненного шприца настоящего изобретения, с использованием водного фармацевтического раствора настоящего изобретения или с использованием автоматического инъектора настоящего изобретения для лечения пациентачеловека.
В некоторых вариантах осуществления пациент-человек страдает от ремиттирующего рассеянного склероза.
В некоторых вариантах осуществления пациент-человек испытал первый клинический эпизод и имеет МРТ-признаки, соответствующие рассеянному склерозу.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(ί) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ίί) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°С вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ίίί) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ίί), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ίί) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый и второй фильтры.
В варианте осуществления этап (ί) получения содержит смешивание водного фармацевтического раствора в сосуде для смешивания.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С при нахождении в сосуде для смешивания.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(ί) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ίί) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°С вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ίίί) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ίί), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ίί) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый и второй фильтры.
В варианте осуществления этап (ί) получения содержит смешивание водного фармацевтического раствора в сосуде для смешивания.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С после покидания сосуда для смешивания и перед входом в первый фильтр.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С.
- 4 028484
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(ί) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ΐΐ) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°С вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ΐΐΐ) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ΐΐ), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ΐΐ) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый и второй фильтры.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(ί) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ΐΐ) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°С вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ΐΐΐ) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ΐΐ), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ΐΐ) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый и второй фильтры.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(ί) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ΐΐ) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°С вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ΐΐΐ) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ΐΐ), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ΐΐ) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый и второй фильтры.
В варианте осуществления этап (ί) получения содержит смешивание водного фармацевтического раствора в сосуде для смешивания.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С при нахождении в сосуде для смешивания.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(ί) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ΐΐ) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°С вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ΐΐΐ) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ΐΐ), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ΐΐ) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый и второй фильтры.
В варианте осуществления этап (ΐΐ) фильтрации дополнительно содержит этап приема водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, в приемный сосуд.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С при нахождении в приемном сосуде.
Автоматическое инъекционное устройство.
Механические рабочие элементы автоматического вспомогательного устройства для инъекций могут быть получены в соответствии с раскрытием в публикации европейской заявки № ЕР0693946 и патенте США № 7855176, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
- 5 028484
Все комбинации различных элементов, описанных в настоящем документе, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Определения.
Как используется в настоящем документе, глатирамера ацетат представляет собой сложную смесь ацетатных солей синтетических полипептидов, содержащих четыре природные аминокислоты: Ь-глутаминовую кислоту, Ь-аланин, Ь-тирозин и Ь-лизин. Пиковый средний молекулярный вес глатирамера ацетата составляет между 5000 и 9000 Да. Химически глатирамера ацетат представляет собой специальный полимер Ь-глутаминовой кислоты с Ь-аланином, Ь-лизином и Ь-тирозином, ацетат (соль). Его структурная формула:
(61и,А1а,Ьуз,Туг)х.Х СНзСООН (Ο5Η9ΝΟ4 . Ο3Η7ΝΟ2.06Ηι4Ν202 . СэНцЫОз ) х . хС2Н4О2 СА5-147245-92-9
Как используется в настоящем документе, лекарственное вещество глатирамера ацетата представляет собой активный ингредиент глатирамера ацетата до его составления в лекарственный продукт глатирамера ацетата.
Как используется в настоящем документе, лекарственный продукт глатирамера ацетата представляет собой композицию для фармацевтического применения, которая содержит лекарственное вещество глатирамера ацетата. Сорахопе® является коммерческим лекарственным продуктом глатирамера ацетата, производимым ТЕУА РНагтасеиИса1 1пбиз1пез Ι,ΙιΙ. (Израиль), который описан в соответствующей требованиям Управления по контролю за продуктами и лекарствами маркировке Сорахопе (идентификатор для ссылки: 3443331) [онлайн], ТЕУА РНагтасеиИса1 1пс1иНпез И4., 2014 [получено 24 декабря 2014 г.], получено из интернета:
иКЕ:№№№.ассе88Йа1а.йа.§оу/йги§8а1йа_йос8/1аЬе1/2014/02062280891Ы.рб1, содержание которой настоящим включено посредством ссылки. Сорахопе® доступен в форме 20 мг/мл для введения один раз в день и/или 40 мг/мл для введения три раза в неделю.
Как используется в настоящем документе, стерилизующий фильтр представляет собой фильтр с размером пор, составляющим 0,2 мкм или меньше, который эффективно удаляет микроорганизмы.
В любом диапазоне, раскрытом в настоящем документе, подразумевается, что все количества в сотых, десятых и целых единицах в пределах диапазона конкретно раскрыты как часть настоящего изобретения. Таким образом, например, от 1 до 50 мг означает, что единичные количества 1,1, 1,2, ..., 1,9 и 2, 3, ..., 49 мг включены в качестве вариантов осуществления настоящего изобретения.
Настоящее изобретение будет лучше понято благодаря ссылке на описание экспериментов, следующее ниже, но специалистам в данной области техники будет ясно, что конкретные подробно описанные эксперименты являются только иллюстрацией настоящего изобретения, более полно описанного в формуле изобретения, которая следует далее в настоящем документе.
Описание экспериментов
Способы.
Инъекция 40 мг/мл глатирамера ацетата (ОА) в предварительно заполненном шприце (инъекция 40 мг/мл ОА в РР8 или Сорахопе® 40 мг/мл) была разработана как новая композиция активного ингредиента глатирамера ацетата, который также используется в присутствующем на рынке продукте Сорахопе®, раствор для инъекций 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце. Сорахопе® 40 мг/мл следует вводить три раза в неделю посредством подкожной инъекции пациентам с ремиттирующим рассеянным склерозом. Новая композиция основана на композиции присутствующего на рынке раствора для инъекций Сорахопе® 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце. Сорахопе® 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце (РР8) представляет собой одобренный продукт, безопасность и эффективность которого подтверждена более чем двумя десятилетиями клинических исследований и более чем десятилетием опыта пострегистрационного применения. Единственным различием между композициями является удвоенное количество используемого активного вещества, что приводит к раствору с удвоенной концентрацией глатирамера ацетата (40 мг/мл, а не 20 мг/мл).
Количество маннита в обеих композициях Сорахопе® остается неизменным (40 мг/мл).
Композиции Сорахопе® 20 мг/мл и Сорахопе® 40 мг/мл подробно описаны в табл. 1.
- 6 028484
Таблица 1
Композиции Сорахопе® 20 мг/мл и Сорахопе® 40 мг/мл
Компоненты Сорахопе® 20 мг/мл Сорахопе® 40 мг/мл
Количество на мл
Глатирамера ацетат1 20,0 мг 40,0 мг
Маннит, Фармакопея США/Европейская фармакопея 40,0 мг 40,0 мг
Вода для инъекций, Фармакопея США/Европейская фармакопея/Японская фармакопея кол-во до 1,0 мл кол-во до 1,0 мл
1 Рассчитано в пересчете на сухое вещество и 100% содержание.
Проводились исследования с целью проверки того, что композиция Сорахопе® 40 мг/мл, способ ее изготовления и ее химические, биологические и микробиологические атрибуты подходят для коммерциализации. Также проводились исследования для подтверждения пригодности предлагаемой системы закрывания контейнера для упаковки Сорахопе® 40 мг/мл.
Маннит был выбран в качестве тонизирующего средства для первоначально составленного Сорахопе® (высушенный вымораживанием продукт, восстанавливаемый перед введением), поскольку он также является объемообразующим средством. Когда была разработана присутствующая в настоящее время на рынке готовая к использованию композиция предварительно заполненного шприца с раствором для инъекция Сорахопе® 20 мг/мл, маннит также использовали в этой композиции в качестве осморегулятора. Наконец, когда была разработана новая композиция 40 мг/мл, основанная на композиции Сорахопе® 20 мг/мл, маннит остался в качестве осморегулятора.
Маннит широко используется в парентеральных композициях в качестве осморегулятора. Он легко растворим в воде и стабилен в водных растворах. Растворы маннита могут быть стерилизованы фильтрацией. В растворе маннит не подвержен воздействию атмосферного кислорода в отсутствие катализаторов. Концентрация маннита в Сорахопе® 40 мг/мл составляет 40 мг/мл. Поддержание концентрации маннита в Сорахопе® 40 мг/мл приводит, по существу, к изотоническому раствору.
Вода для инъекций (^Р1) является наиболее широко используемым растворителем и инертной основой в парентеральных композициях. Вода химически стабильна во всех физических состояниях. Она является основой для многих биологический форм жизни, и ее безопасность в фармацевтических композициях не вызывает сомнений.
Пример 1.
Способ изготовления Сорахопе® 40 мг/мл содержит смешивание нерасфасованного раствора ОЛ и маннита в воде для инъекций (^Р1); стерилизующую фильтрацию нерасфасованного раствора, дающую стерильный нерасфасованный раствор ОА;
асептическое заполнение стерильным нерасфасованным раствором цилиндров шприцев и закупоривание;
проверку и окончательную сборку заполненных шприцев.
Вначале осуществляли фильтрацию нерасфасованного раствора из сосуда для смешивания через группу последовательных фильтров, состоящую из двух последовательных стерилизующих фильтров (фильтры, названные А1 и А2 соответственно), в приемный сосуд. Из приемного сосуда его переносили в промежуточный сосуд в заполняющей машине и затем через дозирующие насосы и иглы в предварительно заполненные шприцы. Однако из-за требования органа здравоохранения поместить стерилизующий фильтр как можно ближе к точке заполнения, второй стерилизующий фильтр переместили между приемным и промежуточным сосудами. В современной группе фильтрации первый стерилизующий фильтр называется фильтром А, а второй перемещенный стерилизующий фильтр называется фильтром В; см. фиг. 1.
В соответствии со способом для утвержденной композиции Сорахопе® 20 мг/мл все этапы обработки новой композиции Сорахопе® 40 мг/мл первоначально проводили при контролируемой комнатной температуре. Однако фильтрация раствора с более высокой концентрацией приводила к нарастанию давления на втором фильтре, фильтре В. Несмотря на наблюдаемое повышение давления на фильтре В посредством фильтрации ОА 40 мг/мл при контролируемой комнатной температуре, может быть получен лекарственный продукт высокого качества, что подтверждается данными по выпуску и стабильности. Тем не менее, был необходим улучшенный способ фильтрации, который бы избегал нарастания на втором фильтре.
Скорость потока для жидкостей может быть определена с помощью дифференциального давления и ослабляется в обратной зависимости от вязкости. Вязкость, в свою очередь, обычно находится в обратной зависимости с температурой (МеН/ег апб ,1огпП/, РШгайоп апб РипПсаИоп т [Не Вюрйагшасеийса1 1пбиз1гу, 8есопб НсШюп, СКС Ргезз, 2007, раде 166). Повышение температуры раствора обычно уменьшает вязкость, тем самым увеличивая скорость потока.
- 7 028484
В попытке решить проблему нарастания давления на втором фильтре температурные условия фильтрации были подняты выше контролируемой комнатной температуры. Хотя вязкость снизилась, фильтруемость уменьшилась, что привело к неудаче попытки.
Были проведены следующие исследования.
Исследование для проверки фильтров: Определение диапазонов параметров изготовления нерасфасованного раствора, связанных со стерилизующим фильтром А и стерилизующим фильтром В, а также подтверждение совместимости фильтров с данным лекарственным продуктом.
Способ фильтрации: Выбор условий стерилизующей фильтрации, наиболее подходящих для способа изготовления и качества лекарственного продукта.
Фильтры, используемые для изготовления Сорахопе® 20 мг/мл и Сорахопе® 40 мг/мл.
Способ изготовления Сорахопе® 40 мг/мл был основан на способе, используемом для получения присутствующего на рынке раствора для инъекций Сорахопе® 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце. Поэтому использовали те же фильтры, которые используют для фильтрации присутствующего на рынке продукта.
Для эффективного удаления микроорганизмов использовали два стерилизующих фильтра, каждый из которых имел размер пор, составляющий 0,2 мкм или меньше. Стерилизация достигалась только посредством фильтрации с использованием стерилизующих фильтров, а не посредством использования других способов, например стерилизация достигалась без использования воздействия тепла, химических веществ или излучения.
Исследование для проверки фильтров - подтверждение и установление параметров, связанных с совместимостью фильтров и со стерилизующей фильтрацией.
Следующие тесты были проведены для того, чтобы подтвердить пригодность фильтра.
Тестирование на экстрагируемые вещества - оценка экстрагируемых веществ, высвобождаемых из фильтра после стерилизации паром, и их удаление из фильтра с помощью модельного растворителя, что позволяет оценить отбрасываемый объем после фильтрации через фильтр В до начала асептического заполнения.
Тестирование совместимости/адсорбции - оценка химической совместимости раствора ОА 20 мг/мл и ОА 40 мг/мл с материалом фильтра и степень его адсорбции на фильтре, что позволяет оценить отбрасываемый объем после фильтрации через фильтр В до начала асептического заполнения, для того чтобы обеспечить анализ в пределах спецификаций.
Остаточный эффект - для того чтобы гарантировать, что никакого существенного остаточного раствора ОА 20 мг/мл или ОА 40 мг/мл, который мог бы повлиять на тест на целостность после использования, не осталось на фильтре после фильтрации.
Бактериальное заражение - для того чтобы гарантировать, что способ фильтрации не влияет на способность фильтра предоставлять стерильный раствор.
Вышеуказанные тесты были проведены с использованием максимального давления (вплоть до 5,0 бар). Исследование для проверки продемонстрировало, что выбранная система фильтрации может обеспечивать Сорахопе® 20 мг/мл и Сорахопе® 40 мг/мл высокого качества.
С учетом строгих и четко определенных эксплуатационных и относящихся к оборудованию параметров способа фильтрации раствора ОА 40 мг/мл был разработан план уменьшения потенциального возрастания давления посредством снижения температуры фильтрации.
Без особых ожиданий было принято решение изучить способ фильтрации стерильного нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл через фильтр В в условиях пониженной температуры с использованием тех же фильтров и группы фильтрации, что и для фильтрации при контролируемой комнатной температуре.
Соответственно, были проведены эксперименты для того, чтобы сравнить фильтрацию стерильного нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл через фильтр В при пониженной температуре и контролируемой комнатной температуре в производственной среде, и чтобы гарантировать, что различие в отношении профилей качества и стабильности отфильтрованных растворов отсутствует. Во всех экспериментах стерильный нерасфасованный раствор получали в соответствии со стандартной группой смешивания и фильтрации (см. фиг. 1) и фильтровали через два фильтра: фильтр А и фильтр В.
В экспериментах протестировали две различные технологии охлаждения (охлаждаемые приемные сосуды или теплообменник) с охлаждаемым фильтром. Исследования схематически изображены на фиг. 1 и 2. Другие подробности относительно этих экспериментов и их результатов приведены в данном документе ниже.
Способ фильтрации - Эксперимент № 1.
Цель эксперимента № 1 заключалась в сравнении фильтруемости партии нерасфасованного раствора, выдержанной и отфильтрованной через фильтр В в условиях или контролируемой комнатной температуры, или пониженной температуры (охлаждение с помощью приемного сосуда с двойной рубашкой и охлаждаемого кожуха фильтра В).
- 8 028484
Данное исследование схематически изображено на фиг. 1. План эксперимента и полученные результаты приведены в табл. 2 и на фиг. 3.
Таблица 2
План и результаты эксперимента для эксперимента № 1
Схема эксперимента Фильтрация при температуре пониженной Фильтрация контролируемой температуре при комнатной
Смешивание В соответствии со стандартной процедурой
изготовления1
Время выдержки в приемном сосуде 13 часов 13 часов
Температура раствора, выдержанного в приемном сосуде 6,6-10,7°С2 17,8-24,6°С
Запланированный Периодическая фильтрация:
режим фильтрации Стадия I - 5 этапов фильтрации для филь трации
через фильтр В3 приблизительно 10 литров нерасфасованного раствора -
затем паузы по приблизительно 50 минут каждая, затем
пауза 5 часов.
Стадия II - 4 этапа фильтрации для фильтрации
приблизительно 10 литров нерасфасованного раствора -
затем паузы по приблизительно 50 минут каждая, затем
пауза приблизительно 10 часов.
Стадия III - Фильтрация оставшегося раствора.
Общий объем Приблизительно 125 л. Приблизительно 85 литров.
отфильтрованного фильтрация была завершена. Фильтрация была
нерасфасованного остановлена из-за
раствора повышения давления на
фильтре В.
1 Получали один нерасфасованный раствор и разделяли его на две части. Объем нерасфасованного раствора: 230 л. Фильтрация раствора при контролируемой комнатной температуре была остановлена после продавливания 85 л через фильтр из-за повышения давления, и оставшийся раствор был перенесен в охлаждаемые приемные сосуды.
2 Температура возросла (до 14,9°С) один раз во время фильтрации после добавления оставшегося раствора, выдержанного при окружающей температуре.
3 Фильтрации осуществляли параллельно.
Неожиданно, фильтрация при пониженной температуре позволила завершить фильтрацию без повышения давления, связанного с фильтрацией при контролируемой комнатной температуре.
Пример 2.
Способ фильтрации - Эксперимент № 2.
Первая цель эксперимента № 2 заключалась в оценке того, может ли локальное охлаждение раствора ОА 40 мг/мл с использованием теплообменника (НЕ) улучшать фильтруемость через охлаждаемый фильтр В по сравнению с фильтруемостью того же нерасфасованного раствора при контролируемой комнатной температуре.
Вторая цель эксперимента № 2 заключалась в подтверждении того, что отличие по качеству лекарственного продукта, которым заполняют шприцы при контролируемой комнатной температуре, и лекарственного продукта, которым заполняют шприцы при пониженной температуре, отсутствует.
Оценивали охлаждение с помощью теплообменника, поскольку, как представляется, гораздо легче стерилизовать его паром, чем использовать приемные сосуды с двойной рубашкой. НЕ был расположен между приемным сосудом и фильтром В. Следовательно, в отличие от эксперимента № 1 (в котором раствор охлаждали с помощью приемных сосудов с двойной рубашкой после фильтрации через фильтр А и поддерживали охлажденным до фильтрации через фильтр В), раствор в данном эксперименте выдерживали при контролируемой комнатной температуре до фильтрации локально охлаждаемого (с помощью НЕ) раствора ОА через фильтр В.
Данное исследование схематически изображено на фиг. 2. План эксперимента и полученные результаты приведены в табл. 3. Давление, наблюдавшееся во время процесса заполнения эксперимента № 2, показано на фиг. 4.
- 9 028484
Таблица 3
План и результаты эксперимента для эксперимента № 2
Схема эксперимента Фильтрация при пониженной температуре Фильтрация при контролируемой комнатной температуре
Смешивание В соответствии со стандартной процедурой изготовления1
Фильтрация в приемный сосуд Фильтрация всего нерасфасованного раствора через фильтр А в приемный сосуд, выдерживаемый при контролируемой комнатной температуре
Температура раствора, выдерживаемого в приемном сосуде Время выдержки в приемном сосуде Планируемый режим фильтрации через фильтр В Температура раствора, прошедшего через НЕ Продолжительность фильтрации через фильтр В2 Температура раствора, прошедшего через фильтр В Общий объем нерасфасованного раствора, который отфильтровали, и которым заполнили шприцы Условия хранения при исследовании стабильности Контролируемая комнатная температура 19 часов Раствор локально охлаждают, Раствор фильтруют когда его переносят через НЕ, и через охлаждаемый фильтруют через охлаждаемый фильтр В при фильтр В. Три последовательные контролируемой стадии фильтрации и заполнения, комнатной температуре. Приблизительно 3 часа перерыв Три последовательные между Стадией I и Стадией II и стадии фильтрации и приблизительно 10 часов перерыв заполнения. между Стадией II и Стадией III. Приблизительно 5 часов перерыв между Стадией I и Стадией II и приблизительно 10 часов перерыв между Стадией II и Стадией III. бг4-12°С НЕ не используют 24 часа 19 часов 5,7-8,8°С Окружающая температура 154 л 63 л3 Продолжительное (2-8°С) Ускоренное (25°С/60% КН) - 6 полных месяцев Стрессовое (40°С/75% КН) - 3 полных месяца
Данные о стабильности Данные о стабильности показали, что лекарственный продукт имеет одинаковые профили стабильности, отфильтрован ли он при контролируемой комнатной температуре или в условиях пониженной температуры. Оба процесса фильтрации продемонстрировали одинаковые профили примесей.
1 Получали один нерасфасованный раствор и разделяли его на две части. Объем нерасфасованного раствора: 230 л.
2 Оба процесса фильтрации (при пониженной и контролируемой комнатной температуре) проводили параллельно для сравнения. На каждой стадии осуществляли фильтрацию при контролируемой комнатной температуре, а затем фильтрацию при пониженной температуре.
3 Фильтрация раствора при контролируемой комнатной температуре была остановлена из-за повышения давления, и оставшийся раствор был отфильтрован при пониженной температуре.
- 10 028484
Пример 3.
Способ фильтрации - Эксперимент № 3.
Одна цель эксперимента № 3 заключалась в подтверждении того, делает ли охлаждение нерасфасованного раствора ОЛ 40 мг/мл до фильтрации с использованием НЕ и охлаждаемого кожуха фильтра возможными фильтрацию и заполнение партий объемом 130 л при различных режимах изготовления.
Другая цель эксперимента № 3 заключалась в оценке воздействия времени выдержки на различных стадиях способа изготовления на фильтруемость ОА 40 мг/мл.
Другая цель эксперимента 3 заключалась в демонстрации с высокой степенью уверенности, что локально охлаждаемый раствор ОА 40 мг/мл, отфильтрованный через фильтр В, не отличается по своему профилю качества и стабильности от раствора ОА 40 мг/мл, отфильтрованного через фильтр В в условиях контролируемой комнатной температуры, в отношении заранее определенных параметров и ограничений.
Получали серию из трех партий нерасфасованного раствора, произведенного при различных режимах. Каждый нерасфасованный раствор получали из идентичной комбинации одних и тех же трех партий лекарственных веществ.
План и результаты эксперимента приведены в табл. 4.
- 11 028484
Таблица 4
Схема эксперимента
План и результаты эксперимента для эксперимента № 3
Фильтрация при пониженной температуре
Фильтрация при контролируемой комнатной температуре
Фильтрация при пониженной температуре
Фильтрация при контролируемой комнатной температуре № партии
А-21
Смешивание
Объем партии
Время выдержки сосуде д смешивания2
Стандартное смешивание
Первые 130 л из нерасфасованн ого раствора А часа
Стандартное смешивание
Оставшиеся 50 л из нерасфасованно го раствора А часа (тот же нерасфасованны й раствор, что и в А)
Стандартное смешивание
180 л
Стандартное смешивание
180 л часов
3,5 часа
Время выдержки приемном сосуде3
1,5 часа
10,5 часа4 часов часов
Продолжительн ость фильтрации через фильтр В
Общая продолжительн ость всего процесса (общее время выдержки)
Температурный диапазон до фильтра В часов часа
19,5 часа часов
12,5 часа
17,5 часа
43,5 часа
29,5 часа
10,4-12,2°С
Контролируемая комнатная температура
10,2-11,7°С
Контролируемая комнатная температура
Температурный диапазон после фильтра В
9,3-11,0°С
Контролируемая комнатная температура
9,0-10,2°С
Контролируемая комнатная температура
Максимальное давление до фильтра В
Общий объем заполнения шприцев
0,б бара
0,3 бара
0,б бара
2,5 бара5
130 л л
180 л
134 л
Условия хранения при исследовании стабильности
Продолжительн ое (2-8°С) Ускоренное (25°С/бО% КН) Стрессовое (40°С/60% КН)
Стрессовое (40°С/60% КН)
Продолжительно е (2-8°С) Ускоренное (25°С/бО% КН) Стрессовое (40°С/б0% КН)
Продолжительное (2-8°С) Ускоренное (25°С/бО% КН) Стрессовое (40°С/б0% КН)
Данные < стабильности и выводы
Данные о стабильности показали, что лекарственный продукт имеет одинаковые профили стабильности при всех трех условиях хранения независимо от того, отфильтрован ли он при контролируемой комнатной температуре или в условиях пониженной температуры. Оба процесса фильтрации приводили к продукту, имеющему по существу один и тот же профиль деградации и примесей при стрессовых условиях.
1 Партии А и А-2 получены из одного и того же нерасфасованного раствора. Фильтр В был заменен на новый фильтр перед фильтрацией А-2.
2 Смешивание и время последующей выдержки в сосуде для смешивания (включая фильтрацию через фильтр А).
3 Время от конца фильтрации через фильтр А до начала фильтрации через фильтр В и заполнения.
4 Поскольку фильтрация и заполнение шприцев А-2 происходили после фильтрации и заполнения А, указанное время выдержки представляет сумму времени выдержки А вместе с временем, которое А-2 выдерживали до начала фильтрации при контролируемой комнатной температуре.
5 На протяжении всего заполнения было необходимо постепенное повышение давления фильтрации, для того чтобы поддерживать скорость потока, которая соответствует скорости, необходимой для непрерывного заполнения.
- 12 028484
На основании результатов эксперимента № 3 было подтверждено, что локального охлаждения с помощью теплообменника достаточно для того, чтобы сделать возможной фильтрацию партии 130 л. Кроме того, было обнаружено, что профиль качества и стабильности растворов ОЛ 40 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре и пониженной температуре, являются существу идентичными.
Пример 4.
Охлаждение нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл ниже 17,5°С в сосуде для смешивания до последовательного прохождения через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 6) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации как на фильтре А, так и на фильтре В по сравнению с выдерживанием того же нерасфасованного раствора в сосуде для смешивания и его прохождением через фильтр А и фильтр В при контролируемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора с использованием сосуда для смешивания с двойной рубашкой и охлаждение фильтров с использованием кожухов фильтров с двойной рубашкой).
Понижение температуры нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл в сосуде для смешивания и его последовательное прохождение через охлаждаемые фильтр А и фильтр В (см. фиг. 6) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, выдержанным и отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 5.
Локальное охлаждение нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл с помощью теплообменника и последовательное прохождение раствора через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 7) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации как на фильтре А, так и на фильтре В по сравнению с прохождением того же нерасфасованного раствора, выдержанного и отфильтрованного при контролируемой комнатной температуре.
Понижение температуры нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл с использованием теплообменника и его последовательное прохождение через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 7) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, выдержанным и отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 6.
Прохождение стерилизованного нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл из приемного сосуда через охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 8) приводит к значительно более низкому давлению во время этапа фильтрации по сравнению с прохождением того же нерасфасованного раствора, отфильтрованного через фильтр В при контролируемой комнатной температуре.
Прохождение стерилизованного нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл из приемного сосуда через охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 8) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, выдержанным и отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 7.
Последовательное прохождение нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл из сосуда для смешивания через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 9) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации как на фильтре А, так и на фильтре В по сравнению с прохождением того же нерасфасованного раствора, отфильтрованного при контролируемой комнатной температуре.
Последовательное прохождение нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл из приемного сосуда через охлаждаемый фильтр А и фильтр В (см. фиг. 9) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 8.
Охлаждение нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл ниже 17,5°С в сосуде для смешивания до последовательного прохождения через фильтр А и фильтр В (см. фиг. 10) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации как на фильтре А, так и на фильтре В по сравнению с выдерживанием того же нерасфасованного раствора в сосуде для смешивания и его прохождением через фильтр А и фильтр В при контролируемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора с использованием сосуда для смешивания с двойной рубашкой).
Понижение температуры нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл в сосуде для смешивания и его последовательное прохождение через фильтр А и фильтр В (см. фиг. 10) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, выдержанным при контролируемой комнатной температуре.
- 13 028484
Пример 9.
Охлаждение нерасфасованного раствора ОЛ 40 мг/мл ниже 17,5°С в приемном сосуде до прохождения через фильтр В (см. фиг. 11) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации на фильтре В по сравнению с выдерживанием того же нерасфасованного раствора в сосуде для смешивания при контролируемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора с использованием сосуда для смешивания с двойной рубашкой).
Понижение температуры нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл в приемном сосуде (см. фиг. 10) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, выдержанным при контролируемой комнатной температуре.
Обсуждение примеров 1-9.
Понижение температуры стерильного нерасфасованного раствора ОА 40 мг/мл значительно улучшило его фильтруемость, что продемонстрировано гораздо меньшее повышение давления на фильтре В во время фильтрации и заполнения и больший объем, который может быть отфильтрован при пониженной температуре. Повышение давления наблюдали, когда стерильный нерасфасованный раствор выдерживали и фильтровали при контролируемой комнатной температуре, тогда как когда раствор был отфильтрован в условиях пониженной температуры, значительное повышение давления отсутствовало.
Время выдержки нерасфасованного раствора во время фильтрация через фильтр В отрицательно влияет на фильтруемость раствора. Однако общая продолжительность способа (время выдержки) значительно меньше ухудшала фильтруемость, когда фильтрацию осуществляли в условиях пониженной температуры. Следовательно, с фильтрацией при пониженной температуре можно использовать более продолжительное время выдержки.
Было обнаружено, что охлаждение раствора посредством его прохождения через теплообменник (локальное охлаждение) и/или охлаждение всего объема (например с помощью приемного сосуда с двойной рубашкой) до фильтрации через охлаждаемые фильтры А, или В, или А и В являются подходящими решениями для фильтрации при пониженной температуре.
Накопленные данные о стабильности показывают, что нет существенной разницы в отношении профиля качества и стабильности между раствором, отфильтрованным в условиях пониженной температуры, и раствором, отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
В целом, проведенные эксперименты показывают, что фильтрация при пониженной температуре через фильтр В значительно улучшает фильтруемость раствора ОА 40 мг/мл по сравнению с фильтруемостью раствора при фильтровании при контролируемой комнатной температуре. Кроме того, понижение температуры нерасфасованного раствора во время стадии смешивания или до прохождения через фильтр А или понижение температуры фильтра А также улучшает фильтруемость раствора ОА 40 мг/мл по сравнению с фильтруемостью раствора при контролируемой комнатной температуре.
Следовательно, предлагаемый способ изготовления промышленных партий ОА 20 мг/мл и ОА 40 мг/мл включает в себя охлаждение раствора до фильтрации нерасфасованного раствора через фильтр В.
Пример 10.
Система закрывания контейнера.
Системы закрывания контейнера, выбранные для Сорахопе® 40 мг/мл, такие же, как те, которые используются для присутствующего на рынке продукта Сорахопе® 20 мг/мл РР8. Данная система закрывания контейнера состоит из бесцветного стеклянного цилиндра, пластмассового штока поршня и серой резиновой пробки.
Продолжительные и ускоренные исследования стабильности.
Доступны удовлетворительные данные о стабильности после вплоть до 36 месяцев хранения в условиях продолжительного хранения (5±3°С) и после 6 месяцев хранения в ускоренных условиях (25±2°С/60±5% РН). Данные демонстрируют, что предлагаемые системы закрывания контейнера подходят для защиты и поддержания качества лекарственного продукта на протяжении всего предлагаемого срока годности.
Защита от света.
Присутствующий на рынке Сорахопе® должен храниться в защищенном от света месте. На основании данной рекомендации предлагается, чтобы Сорахопе® 40 мг/мл был аналогичным образом упакован в прозрачные блистеры из ПВХ внутри картонной коробки, которая обеспечивает защиту от света. Защита предлагаемой упаковки от света при использовании для Сорахопе® 40 мг/мл рекомендована в соответствии с результатами, полученными в исследовании фотостабильности при сравнении следующих конфигураций упаковки:
1. Шприц со стеклянным цилиндром и шток поршня (первичная упаковка);
шприц со стеклянным цилиндром и шток поршня в прозрачном блистере (неполная вторичная упаковка);
шприц со стеклянным цилиндром и шток поршня в прозрачном блистере внутри картонной коробки
- 14 028484 (полная предусмотренная конфигурация упаковки).
В качестве эталона были добавлены следующие конфигурации:
2. Шприц со стеклянным цилиндром и шток поршня, завернутые в алюминиевую фольгу; стеклянный цилиндр и шток поршня в прозрачном блистере, завернутые в алюминиевую фольгу. Все упаковки были одновременно подвергнуты воздействию стандартизированного солнечного света (5 клюке) на 10 дней и света в ближней УФ-области на дополнительные 5 дней.
Все полученные в исследовании фотостабильности результаты оказались в пределах спецификаций. Однако пик детектируемых примесей оказывается ниже, когда лекарственный продукт упакован в своей полной конфигурации упаковки. Было показано, что картонная коробка улучшает фотостабильность и предоставляет защиту от света так же хорошо, как и алюминиевая фольга, которую рассматривали как полную защиту от света. Поэтому предусмотренную конфигурацию упаковки посчитали подходящей для ее использования.
На этикетку продукта следует добавлять условие хранения, заключающееся в защите продукта от воздействия света.
Микробиологические атрибуты.
Лекарственный продукт представляет собой стерильную однократную парентеральную лекарственную форму. Стерилизация достигается с помощью стерильной фильтрации.
Для лекарственного вещества проводят тест на микробиологическую чистоту. Наблюдают за стерильностью и бактериальными эндотоксинами с момента выпуска и на протяжении исследований стабильности лекарственного продукта с использованием способов фармакопеи. Применяемые пределы идентичны применяемым для присутствующего на рынке Сорахопе®.
Для Сорахопе® 20 мг/мл и Сорахопе® 40 мг/мл используют одинаковые системы закрывания контейнера. Исследования с тестированием целостности, выполненные для демонстрации эффективности систем закрывания контейнера при использовании для присутствующего на рынке продукта, рассматриваются также как имеющие отношение к Сорахопе® 40 мг/мл.
Пример 11.
Вязкость.
Получали и сравнивали среднюю вязкость партий Сорахопе® 20 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре, и среднюю вязкость партий Сорахопе® 40 мг/мл, отфильтрованных при пониженной температуре. Средняя вязкость различных партий Сорахопе® 20 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре, приведена в табл. 5. Средняя вязкость различных партий Сорахопе® 40 мг/мл, отфильтрованных при пониженной температуре, приведена в табл. 6.
Таблица 5
Вязкость партий Сорахопе® 20 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре
№ партии Средняя вязкость [сПа] Стандартное отклонение
1 1,921 0, 03
2 1,581 0, 00
3 1,581 0, 00
4 1,572 0, 00
5 1, 672 0, 01
Вода для инъекция 0, 932 0, 00
Средняя 1, 664
1 Каждое значение является средним из 3 отдельных результатов. Значения получены с помощью КНеоеа1е У2.5 Мобе1 ЬУ, шпиндель СР40, скорость 80 об/мин, скорость сдвига 600 1/с, температура 25±0,1°С.
2 Каждое значение является средним из 6 отдельных результатов. Значения получены с помощью КНеоеа1е У2.5 Мобе1 ЬУ, шпиндель СР40, скорость 80 об/мин, скорость сдвига 600 1/с, температура 25±0,1°С.
- 15 028484
Таблица 6
Вязкость партий Сорахопе® 40 мг/мл, отфильтрованных при пониженной температуры
Осмоляльность.
Измеряли осмоляльность партий Сорахопе® 20 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре, и осмоляльность партий Сорахопе® 0 мг/мл, отфильтрованных при пониженной температуре. Образцы из каждой партии тестировали в трех повторностях. Результаты приведены в табл. 7.
Таблица 7
Осмоляльность партий Сорахопе® 20 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре, и партий Сорахопе® 40 мг/мл, отфильтрованных при пониженной температуре
№ партии Доза СА Доза маннита Средняя осмоляльность Относительное стандартное отклонение
Сорахопе® мг/мл, №1 40 40 мг/мл 40 мг/мл 303 мосмоль/кг 1,2
Сорахопе® мг/мл, №2 40 40 мг/мл 40 мг/мл ЗОО1 мосмоль/кг 1,7
Сорахопе® мг/мл, №3 40 40 мг/мл 40 мг/мл 302 мосмоль/кг 2,1
Сорахопе® мг/мл, №1 20 20 мг/мл 40 мг/мл 268 мосмоль/кг 2,6
Сорахопе® мг/мл, №2 20 20 мг/мл 40 мг/мл 264 мосмоль/кг 1,2
Плацебо 0 мг/мл 40 мг/мл 227 мосмоль/кг 0
1 Вычислено по 4 измерениям.
Результаты показывают, что осмоляльность партий Сорахопе® 40 мг/мл оказалась полностью в пределах диапазонов изотонического раствора. Результаты показывают также, что партии Сорахопе® 40 мг/мл соответствуют общим пределам осмоляльности парентеральных лекарственных продуктов, составляющим 300±30 мосмоль/кг. Кроме того, результаты показывают, что партии Сорахопе® 20 мг/мл были слегка гипотоническими.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения предварительно заполненного шприца, содержащего 1 мл водного фармацевтического раствора, имеющего рН в диапазоне от 5,5 до 7,0, содержащего 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита, включающий этапы:
    (ί) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
    (ίί) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°С вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
    (ίίί) заполнение шприца фильтратом, полученным после осуществления этапа (и), так, чтобы шприц содержал 1 мл водного фармацевтического раствора, имеющего рН в диапазоне от 5,5 до 7,0, содержащего 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.
  2. 2. Способ по п.1, в котором этап (и) включает фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый фильтр или первый фильтр и второй фильтр.
  3. 3. Способ по п.2, дополнительно включающий этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С.
  4. 4. Способ по п.2 или 3, дополнительно включающий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С до прохождения через второй фильтр.
  5. 5. Способ по любому из пп.2-4, в котором этап (ίί) дополнительно включает этап приема водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, в приемный сосуд.
  6. 6. Способ по п.5, дополнительно включающий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С после покидания приемного сосуда и перед входом во второй фильтр.
  7. 7. Способ по п.5 или 6, дополнительно включающий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С при нахождении в приемном сосуде.
  8. 8. Способ по любому из пп.2-7, дополнительно включающий этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С.
  9. 9. Способ по любому из пп.2-8, дополнительно включающий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С до прохождения через первый фильтр.
  10. 10. Способ по любому из пп.2-9, в котором этап (ί) получения включает:
    (a) компаундирование водного фармацевтического раствора в сосуде для компаундирования; или (b) компаундирование водного фармацевтического раствора в сосуд для компаундирования и понижение температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С после покидания сосуда для компаундирования и перед входом в первый фильтр; или (c) компаундирование водного фармацевтического раствора в сосуде для компаундирования и понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°С вплоть до 17,5°С при нахождении в сосуде для компаундирования.
  11. 11. Способ по любому из пп.2-10, в котором данный водный фармацевтический раствор, отфильтрованный через первый фильтр, пропускают через второй фильтр со скоростью, составляющей 3-25 л/ч, предпочтительно со скоростью, составляющей 3-22 л/ч, более предпочтительно со скоростью, составляющей 3-15 л/ч; или более предпочтительно со скоростью, составляющей 3-10 л/ч.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором давление во время этапа (ίί) фильтрации и давление во время этапа (ίίί) заполнения поддерживают ниже 5,0 бар, или предпочтительно ниже 3,0 бар, или более предпочтительно ниже 2,0 бар.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-12, в котором в ходе стадии фильтрации (ίί):
    (a) температура водного фармацевтического раствора составляет 0-14°С, или предпочтительно составляет 0-12°С, или предпочтительно составляет 2-12°С, или более предпочтительно составляет 4-12°С или (b) температура водного фармацевтического раствора понижают до температуры 0-14°С, предпочтительно составляет 0-12°С, или предпочтительно составляет 2-12°С, или более предпочтительно составляет 4-12°С.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, в котором фильтрацию осуществляют с использованием стерилизующего фильтра, имеющего размер пор 0,2 мкм или меньше, причем первый, второй или оба фильтра представляют собой стерилизующие фильтры, имеющие размер пор 0,2 мкм или меньше.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, в котором водный фармацевтический раствор в предварительно заполненном шприце представляет собой стерилизованный водный раствор, который был стерилизован с помощью фильтрации и без воздействия на водный фармацевтический раствор тепла, химических веществ или излучения.
EA201691790A 2015-01-28 2015-09-21 Способ получения предварительно заполненного шприца, содержащего глатирамера ацетата EA028484B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/608,126 US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-01-28 Process for manufacturing glatiramer acetate product
PCT/US2015/051203 WO2016122722A1 (en) 2015-01-28 2015-09-21 Process for manufacturing glatiramer acetate product

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691790A1 EA201691790A1 (ru) 2017-01-30
EA028484B1 true EA028484B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=54199060

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691790A EA028484B1 (ru) 2015-01-28 2015-09-21 Способ получения предварительно заполненного шприца, содержащего глатирамера ацетата
EA201791555A EA201791555A3 (ru) 2015-01-28 2015-09-25 Способ изготовления продукта, содержащего ацетат глатирамера
EA201500881A EA028811B1 (ru) 2015-01-28 2015-09-25 Способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791555A EA201791555A3 (ru) 2015-01-28 2015-09-25 Способ изготовления продукта, содержащего ацетат глатирамера
EA201500881A EA028811B1 (ru) 2015-01-28 2015-09-25 Способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит

Country Status (30)

Country Link
US (6) US9155775B1 (ru)
EP (3) EP3113785A4 (ru)
JP (2) JP2018503627A (ru)
KR (2) KR102268210B1 (ru)
CN (1) CN107530394B (ru)
AR (1) AR102096A1 (ru)
AU (4) AU2015380381B2 (ru)
BR (1) BR112016023736A2 (ru)
CA (2) CA2945537C (ru)
CL (1) CL2016002607A1 (ru)
CY (1) CY1118826T1 (ru)
DK (1) DK3050556T3 (ru)
EA (3) EA028484B1 (ru)
ES (1) ES2584190T3 (ru)
HK (1) HK1225309B (ru)
HR (1) HRP20170625T1 (ru)
HU (1) HUE034059T2 (ru)
IL (3) IL247851A0 (ru)
LT (1) LT3050556T (ru)
ME (1) ME02721B (ru)
MX (1) MX352734B (ru)
PE (1) PE20170296A1 (ru)
PL (1) PL3050556T3 (ru)
PT (1) PT3050556T (ru)
RS (1) RS55959B1 (ru)
RU (1) RU2669769C2 (ru)
SI (1) SI3050556T1 (ru)
UA (1) UA116060C2 (ru)
WO (1) WO2016122722A1 (ru)
ZA (1) ZA201606903B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
ES2602977T3 (es) 2010-10-11 2017-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Biomarcadores de citocinas como biomarcadores predictivos de la respuesta clínica para acetato de glatirámero
EA201490749A1 (ru) 2011-10-10 2014-09-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Однонуклеотидные полиморфизмы, полезные для прогнозирования клинической реакции на глатирамера ацетат
NZ630421A (en) 2012-10-10 2018-07-27 Teva Pharma Biomarkers predictive for clinical response for glatiramer acetate
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product
CN107550853B (zh) * 2016-06-30 2020-06-12 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法
US20180206726A1 (en) 2016-12-07 2018-07-26 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
WO2018178973A1 (en) 2017-03-26 2018-10-04 Mapi Pharma Ltd. Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis
US20200306516A1 (en) 2017-08-14 2020-10-01 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with glatiramer or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN112933210A (zh) * 2019-12-11 2021-06-11 深圳翰宇药业股份有限公司 一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070161566A1 (en) * 2006-01-11 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating multiple sclerosis
US7855176B1 (en) * 2009-07-15 2010-12-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
US8399413B2 (en) * 2009-08-20 2013-03-19 Yeda Research & Development Co., Ltd. Low frequency glatiramer acetate therapy
US8575198B1 (en) * 2011-09-07 2013-11-05 Momenta Pharmaceuticals, Inc. In-process control for the manufacture of glatiramer acetate
US20130323771A1 (en) * 2011-02-14 2013-12-05 Usv Limited Copolymer-1, process for preparation and analytical methods thereof

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL36670A (en) 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
FR2459619B1 (fr) 1979-06-26 1983-07-29 Agronomique Inst Nat Rech Procede pour l'obtention a partir de lactoserum, d'un produit enrichi en alpha-lactalbumine et applications dudit procede
US4350156A (en) 1980-05-29 1982-09-21 Japan Foundation For Artificial Organs Method and apparatus for on-line filtration removal of macromolecules from a physiological fluid
US4455256A (en) 1981-05-05 1984-06-19 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein
EP0693946B1 (en) 1993-03-24 2001-05-16 Owen Mumford Limited Improvements relating to injection devices
US5800808A (en) 1994-05-24 1998-09-01 Veda Research And Development Co., Ltd. Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers
US5631347A (en) 1995-06-07 1997-05-20 Eli Lilly And Company Reducing gelation of a fatty acid-acylated protein
DE19543737A1 (de) 1995-11-24 1997-05-28 Hoechst Ag Verfahren zur Ultrafiltration von Peptide oder Proteine enthaltender biologischer Matrices
IL119989A0 (en) 1997-01-10 1997-04-15 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis
US6214791B1 (en) 1997-01-10 2001-04-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1
ES2527760T3 (es) 1998-07-23 2015-01-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos
EP1098902A4 (en) 1998-07-23 2002-07-24 Yeda Res & Dev TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES BY COPOLYMER 1 AND SIMILAR COPOLYMERS AND PEPTIDES
WO2000005249A2 (en) 1998-07-23 2000-02-03 The President And Fellows Of Harvard College Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies
US6800287B2 (en) 1998-09-25 2004-10-05 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
US6514938B1 (en) 1998-09-25 2003-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
HU229289B1 (en) 1998-09-25 2013-10-28 Yeda Res & Dev Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
AU6281599A (en) 1998-10-02 2000-04-26 Yeda Research And Development Co. Ltd. Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases
AU775073C (en) 1998-11-12 2007-05-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymers and methods for preventing and treating GVHD and HVGD
CA2400374A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Adrian Gilbert Oral, nasal and pulmonary dosage formualtions of copolymer 1
US7022663B2 (en) 2000-02-18 2006-04-04 Yeda Research And Development Co., Ltd. Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1
US20020077278A1 (en) 2000-06-05 2002-06-20 Yong V. Wee Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
HUP0302333A3 (en) 2000-06-05 2005-07-28 Teva Pharma The use of glatiramer acetate (copolymer 1) for the preparation of pharmaceutical compositions available in the treatment of central nervous system disorders
WO2002076503A1 (en) 2000-06-20 2002-10-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate
DE10158009A1 (de) * 2001-11-21 2003-05-28 Begerow E Gmbh & Co Verfahren zur Reduzierung der Gesamtkeimzahl in wäßrigen Dispersionen
US7429374B2 (en) 2001-12-04 2008-09-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for the measurement of the potency of glatiramer acetate
CA2411786C (en) 2002-11-13 2009-01-27 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of polypeptides from n-carboxyanhydrides of amino acids
US7777006B2 (en) 2002-12-31 2010-08-17 Csl Behring L.L.C. Method for purification of alpha-1-antitrypsin
EP1592384B1 (en) 2003-01-21 2012-10-31 Yeda Research And Development Co., Ltd. Cop 1 for treatment of inflammatory bowel diseases
WO2004091573A1 (en) 2003-03-04 2004-10-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis
US7968511B2 (en) 2003-05-14 2011-06-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and mitoxantrone for the treatment of multiple sclerosis
KR101137785B1 (ko) 2003-07-18 2012-04-25 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 제어된 상 분리에 의해 제조된 작은 구형 입자의 제조방법, 이용 방법 및 조성물
KR20060097020A (ko) 2003-10-31 2006-09-13 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 약물 전달용 나노입자
EP1701971A2 (en) 2003-12-31 2006-09-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Peptide synthesis using decanting filter
EP1778286A4 (en) 2004-03-03 2009-04-08 Teva Pharma COMBINATION THERAPY WITH ACETATE OF GLATIRAMER AND RILUZOLE
US20060194725A1 (en) 2004-05-07 2006-08-31 James Rasmussen Methods of treating disease with random copolymers
US7655221B2 (en) 2004-05-07 2010-02-02 Peptimmune, Inc. Methods of treating disease with random copolymers
CA2579038A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis
ES2572811T3 (es) 2004-09-09 2016-06-02 Yeda Research And Development Co., Ltd. Mezclas de polipéptidos, composiciones que las contienen y procedimientos para obtener los mismos, y usos de los mismos
PT2361924E (pt) 2004-09-09 2014-03-13 Teva Pharma Processo para a preparação de misturas de acetato de glatirâmero trifluoroacetiílico utilizando ácido bromídrico purificado
CN101044188B (zh) 2004-10-29 2010-08-04 桑多斯股份公司 制备格拉太咪尔的方法
WO2006083608A1 (en) 2005-02-02 2006-08-10 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis
US20100167983A1 (en) 2007-10-22 2010-07-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
ES2420404T3 (es) 2005-02-17 2013-08-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Terapia de combinación con acetato de glatiramero y rasagilina para el tratamiento de esclerosis múltiple
WO2006116602A2 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Yeda Research And Development Company Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate
US20070059798A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Alexander Gad Polypeptides useful for molecular weight determinations
WO2007146331A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use
CN101511862A (zh) 2006-07-05 2009-08-19 莫门塔制药股份有限公司 制备共聚物-1的改进方法
CN100569282C (zh) 2006-10-13 2009-12-16 俞嘉林 注射用骨肽冻干剂及其制备方法
AU2008265692A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Copolymer assay
US8993722B2 (en) 2007-07-31 2015-03-31 Natco Pharma Limited Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1)
WO2009070298A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis
KR101534422B1 (ko) 2008-05-14 2015-07-09 오토노미, 인코포레이티드 귀 질환 치료를 위한 제어 방출형 코르티코스테로이드 조성물 및 방법
US8323685B2 (en) 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US8920373B2 (en) 2009-07-15 2014-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
ITMI20092069A1 (it) 2009-11-25 2011-05-26 Biofer Spa Metodo per ottenere una miscela di fattori biologici isolati da colostro e miscela di fattori biologici attivi derivata da colostro.
US8759302B2 (en) 2010-03-16 2014-06-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis
ES2602977T3 (es) 2010-10-11 2017-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Biomarcadores de citocinas como biomarcadores predictivos de la respuesta clínica para acetato de glatirámero
EA201490749A1 (ru) 2011-10-10 2014-09-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Однонуклеотидные полиморфизмы, полезные для прогнозирования клинической реакции на глатирамера ацетат
US10793307B2 (en) * 2012-07-06 2020-10-06 3-D Matrix, Ltd. Fill-finish process for peptide solutions
NZ630421A (en) 2012-10-10 2018-07-27 Teva Pharma Biomarkers predictive for clinical response for glatiramer acetate
EA201591251A1 (ru) 2013-01-04 2016-05-31 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Характеризация лекарственного продукта, родственного ацетату глатирамера
WO2014128079A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Synthon B.V. Glatiramer acetate multidose formulation
CA2903127A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rituximab induction therapy followed by glatiramer acetate therapy
CN103169670B (zh) * 2013-03-22 2016-07-06 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷微球及其制备方法
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070161566A1 (en) * 2006-01-11 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating multiple sclerosis
US7855176B1 (en) * 2009-07-15 2010-12-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
US8399413B2 (en) * 2009-08-20 2013-03-19 Yeda Research & Development Co., Ltd. Low frequency glatiramer acetate therapy
US20130323771A1 (en) * 2011-02-14 2013-12-05 Usv Limited Copolymer-1, process for preparation and analytical methods thereof
US8575198B1 (en) * 2011-09-07 2013-11-05 Momenta Pharmaceuticals, Inc. In-process control for the manufacture of glatiramer acetate

Also Published As

Publication number Publication date
MX352734B (es) 2017-12-06
EP3113785A4 (en) 2017-05-10
UA116060C2 (uk) 2018-01-25
US20180036363A1 (en) 2018-02-08
LT3050556T (lt) 2017-05-10
US20170196930A1 (en) 2017-07-13
AU2018200518A1 (en) 2018-02-15
EA201691790A1 (ru) 2017-01-30
EP3050556B1 (en) 2017-03-22
PE20170296A1 (es) 2017-04-14
NZ724875A (en) 2023-10-27
RS55959B1 (sr) 2017-09-29
AU2016273881A1 (en) 2017-01-05
JP2018503627A (ja) 2018-02-08
AU2015380381B2 (en) 2016-10-20
ZA201606903B (en) 2019-02-27
US20160213734A1 (en) 2016-07-28
IL277601A (en) 2020-11-30
CY1118826T1 (el) 2018-01-10
ES2584190T3 (es) 2017-07-20
AU2016101453A4 (en) 2016-09-15
CA2945537C (en) 2017-08-22
EP3113785A1 (en) 2017-01-11
US9155775B1 (en) 2015-10-13
KR101737295B1 (ko) 2017-05-29
IL277601B (en) 2021-09-30
DK3050556T3 (en) 2017-04-24
HRP20170625T1 (hr) 2017-06-30
HUE034059T2 (en) 2018-01-29
IL267152A (en) 2019-08-29
KR20170101891A (ko) 2017-09-06
US9763993B2 (en) 2017-09-19
CL2016002607A1 (es) 2017-05-26
EA028811B1 (ru) 2018-01-31
EA201791555A2 (ru) 2017-12-29
CA2945537A1 (en) 2016-08-04
ME02721B (me) 2017-10-20
EA201791555A3 (ru) 2018-05-31
JP2018184433A (ja) 2018-11-22
CN107530394A (zh) 2018-01-02
US20170312331A1 (en) 2017-11-02
KR102268210B1 (ko) 2021-06-23
EP3050556A1 (en) 2016-08-03
ES2584190T1 (es) 2016-09-26
HK1225309B (zh) 2017-09-08
EA201500881A1 (ru) 2016-07-29
US20180000884A1 (en) 2018-01-04
CN107530394B (zh) 2021-05-25
AU2015380381A1 (en) 2016-09-01
WO2016122722A1 (en) 2016-08-04
AR102096A1 (es) 2017-02-01
SI3050556T1 (sl) 2017-06-30
RU2669769C2 (ru) 2018-10-16
KR20160136348A (ko) 2016-11-29
PT3050556T (pt) 2017-05-17
JP6592150B2 (ja) 2019-10-16
EP3238706A1 (en) 2017-11-01
PL3050556T3 (pl) 2017-08-31
CA2965890A1 (en) 2016-08-04
BR112016023736A2 (pt) 2017-10-10
IL247851A0 (en) 2016-11-30
AU2016101453B4 (en) 2016-11-03
MX2016011219A (es) 2016-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2669769C2 (ru) Способ получения продукта глатирамера ацетата
EP3836921A1 (en) Liquid bendamustine pharmaceutical compositions
CN102335123A (zh) 重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺
CN102697708A (zh) 盐酸罗哌卡因注射液及其制剂工艺
CN102335124A (zh) 蒿甲醚注射液及其制剂工艺
EP1033988B1 (en) Parenteral formulations comprising 10-hydroxy-10,11-tetrahydrocarbamazepine, water and glucose
CN102525893A (zh) 盐酸去氧肾上腺素注射液及其制剂工艺
ES2585151T6 (es) Proceso para la fabricación de un producto de acetato de glatiramero
NZ724875B2 (en) Process for manufacturing glatiramer acetate product
CN102525894A (zh) 盐酸异丙肾上腺素注射液及其制剂工艺
CN101596168A (zh) 腰麻专用局麻药-葡萄糖冻干粉针剂及制备方法及其包装方法
JP6081241B2 (ja) 着色剤含有レミフェンタニル注射製剤
JP2021138649A (ja) スガマデクス含有の液体製剤及びその製造方法
WO2016038735A1 (ja) 着色剤含有レミフェンタニル注射製剤
WO2016038734A1 (ja) レミフェンタニル注射液剤