RS55959B1 - Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji sadrži glatiramer acetat - Google Patents

Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji sadrži glatiramer acetat

Info

Publication number
RS55959B1
RS55959B1 RS20170439A RSP20170439A RS55959B1 RS 55959 B1 RS55959 B1 RS 55959B1 RS 20170439 A RS20170439 A RS 20170439A RS P20170439 A RSP20170439 A RS P20170439A RS 55959 B1 RS55959 B1 RS 55959B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
filter
temperature
aqueous pharmaceutical
pharmaceutical solution
solution
Prior art date
Application number
RS20170439A
Other languages
English (en)
Inventor
Rakefet Cohen
Sasson Habbah
Muhammad Safadi
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54199060&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55959(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of RS55959B1 publication Critical patent/RS55959B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Opisi različitih objava su ovim obuhvaćeni u celini u ovoj prijavi na osnovu reference da bi se potpunije opisalo stanje tehnike na koju se predmetni pronalazak odnosi.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Glatiramer acetat (GA), aktivni sastojak Copaxone®, sastoji se od acetatnih soli sintetičkih polipeptida, koji sadrže četiri aminokiseline koje se javljaju u prirodi: L-glutaminsku kiselinu, L-alanin, L-tirozin, i L-lizin sa prosečnom molarnom frakcijom od 0.141, 0.427, 0.095, i 0.338, respektivno. Pik prosečne molekulske težine glatiramer acetata je između 5,000 i 9,000 daltona. Glatiramer acetat se identifikuje pomoću specifičnih antitela (Copaxone, Food and Drug Administration Approved Labeling (Reference ID: 3443331) [online], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014 [preuzeto 24 decembra 2014], preuzeto sa interneta:
<URL: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf>).
[0003] Hemijski, glatiramer acetat je označen kao polimer L-glutaminske kiseline sa L-alaninom, L-lizinom i L-tirozinom, acetat (so). Njegova strukturna formula je:
(Glu,Ala,Lys,Tyr)x.X CH3COOH
(C5H9NO4.C3H7NO2.C6H14N2O2.C9H11NO3)x.XC2H4O2
CAS-147245-92-9
[0004] Copaxone® je bistar, bezbojan do bledožut, sterilan, nepirogeni rastvor za potkožnu injekciju. Svaki 1 mL Copaxone® rastvora sadrži 20mg ili 40mg GA, aktivnog sastojka, i 40mg manitola. pH rastvora je oko 5.5 do 7.0. Copaxone® 20mg/mL u napunjenom špricu (PFS) je odobreni proizvod, čija je bezbednost i efikasnost podržana sa preko dve decenije kliničkog istraživanja i preko decenije tržišnog iskustva. Copaxone® 40mg/mL u PFS razvijen je kao nova formulacija aktivnog sastojka GA. Copaxone® 40mg/mL je lek koji se izdaje na recept korišćen za lečenje ljudi sa relapsnim oblicima multiple skleroze (Copaxone, Food and Drug Administration Approved Labeling (Reference ID: 3443331) [online], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014 [preuzeto 24 decembra 2014], preuzeto sa interneta: <URL:
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf> ).
[0005] US2013/0323771 opisuje postupak za pripremu polipeptidne smeše slične glatiramer acetatu i analiziranje rezultujućeg proizvoda korišćenjem peptidnog mapiranja.
[0006] Corning Inc. "Corning Filtration Guide" 2013 (csmedia2.coming.com/LifeSciences/Media/pdf/t_filterselectionguide. pdf) opisuje Corning membranske filtere koji se mogu koristiti za pripremu peptida.
[0007] Cilj je predmetnog pronalaska da obezbedi poboljšani postupak za proizvodnju GA lekova.
REZIME PRONALASKA
[0008] Patent obezbeđuje postupak za pripremu farmaceutskog preparata glatiramer acetata i manitola u pogodnom spremniku koji sadrži korake:
(i) dobijanja vodenog farmaceutskog rastvora glatiramer acetata i manitola;
(ii) filtriranja vodenog farmaceutskog rastvora na temperaturi od iznad 0°C do 17.5°C da bi se proizveo filtrat; i
(iii) punjenje pogodnog spremnika sa filtratom dobijenim nakon izvođenja koraka (ii), tako da se pripremi farmaceutski preparat glatiramer acetata i manitola u pogodnom spremniku.
[0009] Ovaj patent takođe opisuje napunjeni špric koji sadrži 40mg glatiramer acetata i 40mg manitola, špric koji je pripremljen postupakom pronalaska.
[0010] Ovaj patent dalje obezbeđuje vodeni farmaceutski rastvor koji sadrži 40mg/ml glatiramer acetata i 40mg/ml manitola, gde vodeni farmaceutski rastvor
a) ima viskoznost u opsegu od 2.0-3.5 cPa; ili
b) ima osmolalnost u opsegu od 275-325 mosmol/Kg.
[0011] Ovaj patent takođe opisuje napunjeni špric koji sadrži 1ml vodenog farmaceutskog rastvora pripremljenog postupakom pronalaska.
[0012] Ovaj patent takođe opisuje automatizovani injektor koji sadrži napunjeni špric pripremljen proceesom iz pronalaska.
[0013] Aspekti predmetnog pronalaska se odnose na postupak lečenja humanog pacijenta koij boluje od relapsnog oblika multiple skleroze koji sadrži primenu na humanog pacijenta tri potkožne injekcije od 40 mg/ml doze glatiramer acetata nedeljno korišćenjem napunjenog šprica predmetnog pronalaska, korišćenjem vodenog farmaceutskog rastvora predmetnog pronalaska, ili korišćenjem automatizovanog injektora predmetnog pronalaska da bi se tretirao humani pacijent.
KRATAK OPIS SLIKA
[0014]
Slika 1. Šematski opis postupaka filtracije preko hlađenog prihvatnog suda i kućišta filtera. Slika 2. Šematski opis postupaka filtracije preko toplotnog izmenjivača i hlađenog kućišta filtera.
Slika 3. Podaci o pritisku za Eksperiment br. 1. * Filtracija GA rastvora na kontrolisanoj sobnoj temperaturi je zaustavljena i preostali rastvor je prenet u hlađene prihvatne sudove. Slika 4. Podaci o pritisku za Eksperiment br. 2. * Pauze od 3 časa i 5 časova za GA rastvore filtrirane na kontrolisanoj sobnoj temperaturi i na smanjenoj temperaturi, respektivno. ** Pauza od 10 časova za oba GA rastvora. *** Filtracija GA rastvora na kontrolisanoj sobnoj temperaturi je zaustavljena. Preostali GA rastvor je filtriran na sniženoj temperaturi.
Slika 5. Podaci o pritisku za Eksperiment br.3.
Slika 6. Šematski opis postupaka filtracije sa hlađenim sudom za mešanje i hlađenim kućištem filtera i na Filteru A i na Filteru B.
Slika 7. Šematski opis postupaka filtracije sa toplotnim izmenjivačem i hlađenim kućištem filtera i na Filteru A i Filteru B.
Slika 8. Šematski opis postupaka filtracije sa hlađenim kućištem filtera samo na Filteru B. Slika 9. Šematski opis postupaka filtracije sa hlađenim kućištima filtera i na Filteru A i Filteru B.
Slika 10. Šematski opis postupaka filtracije sa hlađenim sudom za mešanje.
Slika 11. Šematski opis postupaka filtracije sa hlađenim prihvatnim sudom.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0015] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak pripreme farmaceutskog preparata glatiramer acetata i manitola u pogodnom spremniku koji sadrži korake:
(i) dobijanja vodenog farmaceutskog rastvora glatiramer acetata i manitola;
(ii) filtriranja vodenog farmaceutskog rastvora na temperaturi od iznad 0°C i do 17.5°C da bi se proizveo filtrat; i
(iii) punjenje pogodnog spremnika sa filtratom dobijenim nakon izvođenja koraka (ii), da bi se time pripremio farmaceutski preparat glatiramer acetata i manitola u pogodnom spremniku.
[0016] U nekim primerima izvođenja korak filtriranja (ii) sadrži filtriranje vodenog farmaceutskog rastvora preko prvog filtera, ili prvog filtera i drugog filtera.
[0017] U nekim primerima izvođenja postupak dalje sadrži korak snižavanja temperature drugog filtera do temperature od iznad 0°C do 17.5°C.
[0018] U nekim primerima izvođenja postupak dalje sadrži korak snižavanja temeprature vodenog farmaceutskog rastvora do temperature od iznad 0°C do 17.5°C pre prolaska kroz drugi filter.
[0019] U nekim primerima izvođenja korak filtriranja (ii) dalje sadrži korak prihvatanja vodenog farmaceutskog rastvora filtriranog kroz prvi filter u prihvatni sud.
[0020] U nekim primerima izvođenja postupak dalje sadrži korak snižavanja temperature vodenog farmaceutskog rastvora do temperature od iznad 0°C do 17.5°C nakon napuštanja prihvatnog suda i pre ulaska u drugi filter.
[0021] U nekim primerima izvođenja postupak dalje sadrži korak snižavanja temperature vodenog farmaceutskog rastvora do temperature od iznad 0°C do 17.5°C dok je u prihvatnom sudu.
[0022] U nekim primerima izvođenja postupak dalje sadrži korak snižavanja temperature prvog filtera do temperature od iznad 0°C do 17.5°C.
[0023] U nekim primerima izvođenja postupak dalje sadrži korak snižavanja temperature vodenog farmaceutskog rastvora do temperature od iznad 0°C do 17.5°C pre prolaska kroz prvi filter.
[0024] U nekim primerima izvođenja korak dobijanja (i) sadrži mešanje jedinjenja vodenog farmaceutskog rastvora u sudu za mešanje.
[0025] U nekim primerima izvođenja postupak dalje sadrži korak snižavanja temperature vodenog farmaceutskog rastvora do temperature od iznad 0°C do 17.5°C nakon napuštanja suda za mešanje i pre ulaska u prvi filter.
[0026] U nekim primerima izvođenja postupak dalje sadrži korak snižavanja temperature vodenog farmaceutskog rastvora do temperature od iznad 0°C do 17.5°C dok je u sudu za mešanje.
[0027] U nekim primerima izvođenja vodeni farmaceutski rastvor je propušten kroz drugi filter sa stopom od 3-25 litar/čas.
[0028] U nekim primerima izvođenja vodeni farmaceutski rastvor je propušten kroz drugi filter poželjno sa stopom od 3-22 litar/čas.
[0029 vodeni farmaceutski rastvor je propušten kroz drugi filter poželjnije sa stopom od 3-15 litar/čas.
[0030] U nekim primerima izvođenja vodeni farmaceutski rastvor je propušten kroz drugi filter poželjnije sa stopom od 3-10 litar/čas.
[0031] U nekim primerima izvođenja pritisak tokom koraka filtriranja (ii) i pritisak tokom koraka punjenja (iii) je održavan ispod 5.0 bar.
[0032] U nekim primerima izvođenja pritisak tokom koraka filtriranja (ii) i pritisak tokom koraka punjenja (iii) je održavan poželjno ispod 3.0 bar.
[0033] U nekim primerima izvođenja pritisak tokom koraka filtriranja (ii) i pritisak tokom koraka punjenja (iii) je održavan poželjno ispod 2.0 bar.
[0034] U nekim primerima izvođenja temperatura vodenog farmaceutskog rastvora je između 0°C i 14°C, ili temperatura vodenog farmaceutskog rastvora je snižena do temperature između 0°C i 14°C.
[0035] U nekim primerima izvođenja temperatura vodenog farmaceutskog rastvora je između 0°C i 12°C, ili temperatura vodenog farmaceutskog rastvora je snižena do temperature između 0°C i 12°C.
[0036] U nekim primerima izvođenja temperatura vodenog farmaceutskog rastvora je između 2°C - 12°C, ili temperatura vodenog farmaceutskog rastvora je snižena do 2°C - 12°C.
[0037] U nekim primerima izvođenja temperatura vodenog farmaceutskog rastvora je između 4°C - 12°C, ili temperatura vodenog farmaceutskog rastvora je snižena do 4°C - 12°C.
[0038] U nekim primerima izvođenja filtriranje je izvedeno korišćenjem filtera za sterilizaciju sa veličinom pore od 0.2mm ili manje, gde prvi, drugi ili oba filtera su filteri za sterilizaciju sa veličinom pore od 0.2mm ili manje.
[0039] U nekim primerima izvođenja farmaceutski preparat u pogodnom spremniku je vodeni farmaceutski rastvor koji sadrži 20mg/ml glatiramer acetata i 40mg/ml manitola.
[0040] U nekim primerima izvođenja farmaceutski preparat u pogodnom spremniku je vodeni farmaceutski rastvor koji sadrži 40mg/ml glatiramer acetata i 40mg/ml manitola.
[0041] U nekim primerima izvođenja farmaceutski preparat u pogodnom spremniku je vodeni farmaceutski rastvor sa pH u opsegu od 5.5-7.0.
[0042] U nekim primerima izvođenja farmaceutski preparat u pogodnom spremniku je vodeni farmaceutski rastvor koji je sterilizovani vodeni rastvor koji je sterilizovan filtracijom i bez podvrgavanja vodenog farmaceutskog rastvora toploti, hemikalijama, ili izlaganja zračenju.
[0043] U nekim primerima izvođenja farmaceutski preparat je liofilizovani prašak glatiramer acetata i manitola.
[0044] U nekim primerima izvođenja postupak dalje sadrži korak liofilizovanja filtrata nakon što je napunjen u pogodni spremnik tako da se formira liofilizovani prašak glatiramer acetata i manitola u pogodnom spremniku.
[0045] U nekim primerima izvođenja pogodni spremnik je špric, vijalica, ampula, kertridž ili infuzija.
[0046] U nekim primerima izvođenja pogodni spremnik je špric.
[0047] U nekim primerima izvođenja špric sadrži 1ml vodenog farmaceutskog rastvora.
[0048] Predmetni pronalazak opisuje napunjeni špric koji sadrži 40mg glatiramer acetata i 40mg manitola, špric je pripremljen postupakom pronalaska.
[0049] Ovde opisani napunjeni špric, može sadržati 1ml vodenog farmaceutskog rastvora od 40mg/ml glatiramer acetata i 40mg/ml manitola.
Automatizovani uređaj za injekciju
[0050] Mehanički delovi automatizovanog uređaja za primenu injekcijom mogu se pripremiti prema opisu u objavi evropske prijave br. EP0693946 i U.S. patentu br. 7,855,176, koji su ovde uključeni na osnovu reference.
[0051] Sve kombinacije različitih elemenata opisanih ovde su unutar obima pronalaska.
Definicije
[0052] Kao što je ovde korišćeno, "glatiramer acetat" je kompleksna smeša acetatnih soli sintetičkih polipeptida, koja sadrži četiri aminokiseline koje se javljaju u prirodi: L-glutaminske kiseline, L-alanina, L-tirozina, i L-lizina. Pik prosečne molekulske težine glatiramer acetata je između 5,000 i 9,000 daltona. Hemijski, glatiramer acetat je označen kao polimer L-glutaminske kiseline sa L-alaninom, L-lizinom i L-tirozinom, acetat (so). Njegova strukturna formula je:
(Glu,Ala,Lys,Tyr)x.X CH3COOH (C5H9NO4.C3H7NO2.C6H14N202.C9H11NO3) x.x C2H4O2 CAS-147245-92-9
[0053] Kao što je ovde korišćeno "supstanca leka glatiramer acetata" je glatiramer acetat aktivni sastojak pre njegove formulacije u proizvod leka glatiramer acetat.
[0054] Kao što je ovde korišćeno, "proizvod leka glatiramer acetat" je formulacija za farmaceutsku upotrebu koja sadrži supstancu leka glatiramer acetat. Copaxone® je komercijalni proizvod leka glatiramer acetat proizveden od strane TEVA Pharmaceutical Industries Ltd. (Izrael), koji je opisan u Copaxone, Food and Drug Administration Approved Labeling (Reference ID: 3443331) [online], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014 [preuzeto 24 decembra 2014], preuzeto sa interneta: <URL: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf>, čiji sadržaji su ovim uključeni na osnovu reference. Copaxone® je dostupan kao 20mg/mL primenjen jednom na dan, i/ili 40mg/ml primenjen tri puta nedeljno.
[0055] Kao što je ovde korišćeno, "sterilizujući filter" je filter sa veličinom pore od 0.2 mm ili manje koji će efikasno ukloniti mikroorganizme.
[0056] Pod bilo kojim opsegom opisanim ovde, podrazumeva se da su sve stote, desete i celobrojne jedinične količine unutar opsega specifično opisane kao deo pronalaska. Stoga, na primer, 1 mg do 50 mg označava da su 1.1, 1.2 ... 1.9; i 2, 3 ... 49 mg jedinične količine uključene kao primeri izvođenja ovog pronalaska.
[0057] Ovaj pronalazak će biti bolje shvaćen u odnosu na Eksperimentalne detalje koji slede, ali će stručnjaci lako shvatiti da su detaljno dati specifični eksperimenti samo ilustrativni za pronalazak kao što je potpunije opisano u patentnim zahtevima koji nakon njih slede.
Eksperimentalni detalji
Postupci
[0058] Glatiramer acetat (GA) injekcija 40mg/mL u napunjenom špricu (GA injekcija 40mg/mL u PFS ili Copaxone® 40mg/mL) razvijen je kao nova formulacija aktivnog sastojka glatiramer acetata, koji je takođe korišćen u tržišnom proizvodu Copaxone® 20mg/mL rastvora za injekciju u napunjenom špricu. Copaxone® 40mg/mL treba primenjivati tri puta nedeljno potkožnom injekcijom na pacijente sa relapsnom remitujućom multiplom sklerozom. Nova formulacija je zasnovana na formulaciji tržišnog Copaxone® 20mg/mL rastvora za injekciju u napunjenom špricu. Copaxone® 20mg/mL je odobreni proizvod, čija je bezbednost i efikasnost podržana sa preko dve decenije kliničkog istraživanja i preko decenije tržišnog iskustva. Jedina razlika između formulacija je dvostruka količina korišćene aktivne supstance, što rezultuje u rastvoru sa dvostrukom koncentracijom glatiramer acetata (40mg/mL nasuprot 20mg/mL). Količina manitola u obe Copaxone® formulacije ostaje nepromenjena (40mg/mL).
[0059] Kompozicije Copaxone® 20mg/mL i Copaxone® 40mg/mL detaljno su date u Tabeli 1.
Tabela 1. Kompozicije Copaxone® 20mg/mL i Copaxone® 40mg/mL
1. Izračunato na suvoj bazi i 100% testa
[0060] Sprovedene su studije da bi se verifikovalo da su formulacija Copaxone® 40mg/mL, njen postupak proizvodnje i hemijski, biološki i mikrobiološki atributi odgovarajući za komercijalizaciju. Takođe su sprovedene studije da potvrde pogodnost predloženog zatvorenog sistema za spremnik za pakovanje Copaxone® 40mg/mL.
[0061] Manitol je izabran kao tonični agens za inicijalno formulisani Copaxone® (zamrznuti proizvod, rekonstituisan pre primene) jer je takođe punioc. Kada je razvijena formulacija Copaxone® 20mg/mL rastvora spremnog za upotrebu za injekciju napunjenim špricom koja je trenutno na tržištu, manitol je takođe korišćen u ovoj formulaciji, kao osmoregulator. Konačno, kada je razvijena 40mg/mL formulacija, na osnovu Copaxone® 20mg/mL formulacije, manitol je ostao kao osmoregulator.
[0062] Manitol se široko koristi u parenteralnim formulacijama kao osmoregulator. Slobodno je rastvorljiv u vodi i stabilan u vodenim rastvorima. Ratsvori manitola mogu se sterilizovati filtracijom. U rastvoru, na manitol ne utiče atmosferski kiseonik u odsustvu katalizatora. Koncentracija manitola u Copaxone® 40mg/mL je 40mg/mL. Održavanje koncentracije manitola u Copaxone® 40mg/mL rezultovala je u suštinski izotoničnom rastvoru.
[0063] Voda za injekciju (WFI) je najšire korišćen rastvarač i inertni vehikulum u parenteralnim formulacijama. Voda je hemijski stabilna u svim fizičkim stanjima. Ona je osnova za mnoge biološke oblike života, i njena bezbednost u farmaceutskim formulacijama se ne dovodi u pitanje.
Primer 1
[0064] Proizvodni postupak Copaxone® 40mg/mL sadrži:
- Mešanje rinfuznog rastvora GA i manitola u vodi za injekcije (WFI).
- Sterilizovanje filtracijom rinfuznog rastvora što daje sterilni rinfuzni rastvor GA.
- Aseptično punjenje sterilne mase rastvora u burenca špriceva i začepljivanje.
- Pregledanje i finalno sastavljanje napunjenih špriceva.
[0065] Inicijalno, filtracija rinfuznog rastvora iz suda za mešanje izvedena je preko sekvencijalnog niza filtera koji se sastoji od dva sekvencijalna sterilizujuća filtera (filteri nazvani A1 i A2, respektivno) u prihvatni sud. Iz prihvatnog suda preneta je u intermedijerni sud u mašini za punjenje i dalje kroz dozirajuće pumpe i igle u napunjene špriceve. Međutim, usled zahteva nadležnih zdravstvenih institucija da se sterilizujući filter smesti što je moguće bliže mestu punjenja, drugi sterilizujući filter je pomeren između prihvatnih i intermedijernih sudova. U trenutnom nizu filtracije, prvi sterilizujući filter je nazvan Filter A, a drugi sterilizujući premešteni filter je nazvan Filter B. Videti, Sliku 1.
[0066] U skladu sa postupakom za odobrenu Copaxone® 20mg/mL formulaciju, svi koraci postupaka nove Copaxone® 40mg/mL formulacije su originalno izvedeni na kontrolisanoj sobnoj temperaturi. Međutim, filtracija rastvora viših koncentracija rezultovala je u stvaranju pritiska na drugom filteru, Filteru B. Uprkos uočenom povećanju pritiska na Filteru B, visokokvalitetni proizvod leka mogao se dobiti filtracijom GA 40mg/mL na kontrolisanoj sobnoj temperaturi, kao što je potvrđeno sa podacima za oslobađanje i stabilnost. Ipak, bio je potreban poboljšani postupak filtracije čime se izbeglo povećanje pritiska na drugom filteru.
[0067] Stopa protoka za tečnosti može se definisati sa diferencijalnim pritiskom, i može biti inverzno kontrolisana sa viskoznošću. Viskoznost, zauzvrat, obično je recipročna u odnosu na temperaturu (Meltzer and Jornitz, Filtration and Purification in the Biopharmaceutical Industry, Second Edition, CRC Press, 2007, page 166). Povećanje temperature rastvora će normalno smanjiti viskoznost, čime se poboljšava stopa protoka.
[0068] U pokušaju da se reši problem povećanja pritiska na drugom filteru, temperaturni uslov filtracije je podignut iznad kontrolisane sobne temperature. Iako se viskoznost smanjila, filterabilnost se smanjila, što je rezultovalo u neuspehu.
[0069] Sledeće studije su izvedene:
- Studija validacije filtera: Određivanje opsega za proizvodne parametre koji se odnose na sterilizujući Filter A i sterilizujući Filter B rinfuznog rastvora, kao i potvrda kompatibilnosti filtera sa proizovodom lekom.
- Postupak filtracije: Izbor uslova za sterilizujuću filtraciju najpogodnijih za postupak proizvodnje i kvalitet proizvoda leka.
Filteri korišćeni za proizvodnju Copaxone® 20mg/mL i Copaxone® 40mg/mL
[0070] Postupak za proizvodnju Copaxone® 40mg/mL zasnovan je na postupaku korišćenom za proizvodnju tržišnog Copaxone® 20mg/mL rastvora za injekciju u napunjenom špricu. Stoga su korišćeni isti filteri korišćeni za filtraciju tržišnog proizvoda.
[0071] Korišćena su dva filtera za sterilizaciju, pri čemu svaki ima veličinu pore od 0.2mm ili manji, da bi se efikasno uklonili mikroorganizmi. Sterilizacija je postignuta samo filtracijom korišćenjem filtera za sterilizaciju i ne korišćenjem drugih postupaka, npr. sterilizacija je postignuta bez korišćenja toplote, hemikalija, ili izlaganja zračenju.
Studija validnosti filtera- potvrđivanje i podešavanje parametara povezanih sa kompatibilnošću filtera i sa sterilizacionom filtracijom
[0072] Izvedeni su sledeći testovi da bi se potvrdila validnost filtera:
- Testiranje ekstraktabilnih supstanci- procena ekstraktabilnih supstanci propuštenih kroz filter nakon sterilizacije parom i njihovo uklanjanje sa filtera model rastvaračem, čime se procenjuje zapremina koju treba odbaciti nakon filtracije kroz Filter B, pre početka aspetičkog punjenja.
- Testiranje kompatibilnosti/adsorpcije- procena hemijske kompatibilnosti GA 20mg/mL i GA 40mg/mL rastvora sa materijalom filtera i stepen njihove adsorpcije za filter, čime se procenjuje zapremina koja se odbacuje nakon filtriranja kroz Filter B, pre početka aseptičkog punjenja da bi se obezbedio test unutar specifikacija.
- Rezidualni efekat - Da bi se osiguralo da na filteru nakon filtracije ne ostaje značajni rezidualni GA 20mg/mL ili GA 40mg/mL rastvor koji može uticati na test integriteta nakon upotrebe.
- Izlaganje bakterijama – Da bi se osiguralo da postupak filtracije ne utiče na sposobnost filtera da obezbedi sterilni rastvor.
[0073] Prethodni testovi su izvedeni korišćenjem maksimalnog pritiska (do 5.0 bar). Validaciona studija je pokazala da je izabrani filtracioni sistem sposoban da obezbedi visokokvalitetni Copaxone® 20mg/mL i Copaxone® 40mg/mL.
[0074] Uzimajući u obzir striktne i dobro definisane operativne i parametre opreme za filtracioni postupak GA 40mg/mL rastvora, razvijen je plan za ublažavanje potencijalnog povećanja pritiska preko smanjenja temperature filtracije.
[0075] Bez prevelikog očekivanja, odlučeno je da se ispita postupak filtracije GA 40mg/mL rinfuznog sterilnog rastvora preko Filtera B pod uslovima sa sniženom temperaturom, korišćenjem istih filtera i filtracionih nizova kao za filtraciju na kontrolisanoj sobnoj temperaturi.
[0076] Shodno tome, eksperimenti su izvedeni da bi se uporedila filtracija GA 40mg/mL rinfuznog sterilnog rastvora preko Filtera B pod sniženom temperaturom i kontrolisanom sobnom temperaturom u proizvodnoj sredini i da bi se osiguralo da ne postoji razlika u odnosu na profile kvaliteta i stabilnosti filtriraih rastvora. U svim eksperimentima, rinfuzni sterilni rastvor pripremljen je prema standardnom nizu mešanja i filtriranja (videti Sliku 1) i filtrirana preko dva filtera: Filter A i Filter B.
[0077] Eksperimenti su testirali dve različite tehnologije (hlađeni prihvatni sudovi nasuprot toplotno izmenjivački) sa hlađenim filterom. Studije su šematski prikazane na Slici 1 i Slici 2. Dodatni detalji o ovim eksperimentima i njihovim ishodima su zatim obezbeđeni.
Filtracioni postupak - Eksperiment br. 1
[0078] Cilj Eksperimenta br. 1 bio je da se uporedi filterabilnost serije rinfuznih rastvora držanih i filtriranih preko Filtera B na kontrolisanoj sobnoj temperaturi ili pod uslovima sa sniženom temperaturom (hlađenje sa prihvatnim sudom sa dve obloge i hlađenim kućištem Filtera B).
[0079] Studija je šematski prikazana na Slici 1. Eksperimentalni dizajn i dobijeni rezultati su rezimirani na Tabeli 2 i Slici 3.
Tabela 2. Eksperimentalni dizajn i rezultati za Eksperiment br. 1.
[0080] Iznenađujuće, filtracija na sniženoj temperaturi omogućila je da se filtracija završi bez povećanja pritiska povezanog sa filtracijom na kontrolisanoj sobnoj temperaturi.
Primer 2
Filtracioni postupak – Eksperiment br.2
[0081] Prvi cilj Eksperimenta br. 2 bio je da se proceni da li lokalno hlađenje GA 40mg/mL rastvora korišćenjem toplotnog izmenjivača (HE) može poboljšati filterabilnost kroz hlađeni Filter B u poređenju sa filterabilnošću iste mase rastvora na kontrolisanoj sobnoj temperaturi.
[0082] Drugi cilj Eksperimenta br. 2 bio je da se potvrdi da ne postoji razlika u kvalitetu proizvoda leka napunjenog u špriceve na kontrolisanoj sobnoj temperaturi i proizvoda leka napunjenog u špriceve na sniženoj temperaturi.
[0083] Hlađenje sa toplotnim izmenjivačem je procenjivano, jer je izgledalo da je mnogo lakše da se sterilizuje parom nego korišćenjem prihvatnog suda sa dvostrukom oblogom. HE je postavljen između prihvatnog suda i Filtera B. Kao poseldica toga, nasuprot Eksperimentu br. 1 (u kom je rastvor hlađen prihvatnim sudom sa dvostrukom oblogom nakon filtracije kroz Filter A i održavan hlađenim pre filtracije kroz Filter B), rastvor u ovom eksperimentu je držan na kontrolisanoj sobnoj temepraturi pre filtracije lokalno hlađenog (sa HE) GA rastvora preko Filtera B.
[0084] Studija je šematski priokazana na Slici 2. Eksperimentalni dizajn i dobijeni rezultati su rezimirani u Tabeli 3. Pritisak uočen tokom trajanja postupaka punjenja iz Eksperimenta br.2 prikazan je na Slici 4.
Tabela 3. Eksperimentalni dizajn i rezultati za Eksperiment br. 2.
Primer 3
Filtracioni postupak – Eksperiment br.3
[0085] Jedan cilj Eksperimenta br. 3 bio je da se potvrdi da li hlađenje GA 40mg/mL rinfuznog rastvora pre filtracije, korišćenjem HE i hlađenog kućišta filtera, omogućava filtraciju i punjenje serija veličine od 130L unutar različitih proizvodnih režima.
[0086] Sledeći cilj Eksperimenta br. 3 bio je da se proceni uticaj vremena držanja na različitim stadijumima postupaka proizvodnje na filterabilnost GA 40mg/mL.
[0087] Sledeći cilj Eksperimenta 3 bio je da se pokaže sa visokim stepenom pouzdanosti da lokalno hlađeni GA 40mg/mL rastvor filtriran kroz Filter B nije različit po profilu kvaliteta i stabilnosti od GA 40mg/mL rastvora filtriranog kroz Filter B na uslovima kontrolisane sobne temperature u odnosu na predeterminisane parametre i ograničenja.
[0088] Pripremljen je niz od tri serije rinfuznog rastvora, proizvedene na različitim režimima. Svaki rinfuzni rastvor pripremljen je od identične kombinacije iste tri serije supstance leka.
[0089] Eksperimentalni dizajn i rezultati su rezimirani u Tabeli 4.
Tabela 4. Eksperimentalni dizajn i rezultati za Eksperiment br. 3.
[0090] Na osnovu rezultata Eksperimenta br. 3, potvrđeno je da je lokalno hlađenje sa toplotnim izmenjivačem dovoljno da bi se omogućila filtracija serije od 130L. Dodatno, nađeno je da su profili kvaliteta i stabilnosti GA 40mg/mL rastvora filtriranih na kontrolisanoj sobnoj temepraturi i smanjenoj temperaturi suštinski identični.
Primer 4
[0091] Hlađenje GA 40mg/mL rinfuznog rastvora ispod 17.5°C u sudu za mešanje pre prolaska kroz hlađeni Filter A i hlađeni Filter B redom (videti Sliku 6) rezultuje u nižem pritisku tokom koraka filtracije i Filtera A i Filtera B u poređenju sa držanjem istog rinfuznog rastvora u sudu za mešanje i njegovog prolaska kroz Filter A i Filter B na kontrolisanoj sobnoj temperaturi (Hlađenje rinfuznog rastvora korišćenjem suda za mešanje sa dvostrukom oblogom i hlađenje filtera korišćenjem dvostruko obloženih kućišta filtera).
[0092] Snižavanje temperature GA 40mg/mL rinfuznog rastvora u sudu za mešanje i njegov prolazak kroz hlađeni Filter A i Filter B redom (videti Sliku 6) značajano smanjuje pogoršanje filterabilnosti izazvane ukupnim trajanjem postupaka (vreme zadržavanja) kao i sa filtriranjem veće zapremine, u poređenju sa istim rinfuznim rastvorom držanim na kontrolisanoj sobnoj temperaturi.
Primer 5
[0093] Lokalno hlađenje GA 40mg/mL mase rastvora sa toplotnim izmenjivačem i prolazak rastvora kroz hlađeni Filter A i hlađeni Filter B redom (videti Sliku 7) rezultuje u nižem pritisku tokom koraka filtracije i Filtera A i Filtera B u poređenju sa prolaskom istog rinfuznog rastvora držanog i filtriranog pod kontrolisanom sobnom temperaturom.
[0094] Smanjenje temeprature GA 40mg/mL rinfuznog rastvora korišćenjem toplotog izmenjivača i prolazak kroz hlađeni Filter A i hlađeni Filter B redom (videti Sliku 7) značajno smanjuje pogoršanje filterabilnosti izazvane sa ukupnim trajanjem postupaka (vreme zadržavanja) kao i sa filtriranjem veće zapremine, u poređenju sa istim rinfuznim rastvorom držanim i filtriranim pod kontrolisanom sobnom temperaturom.
Primer 6
[0095] Propuštanje sterilizovanog GA 40mg/mL rinfuznog rastvora iz prihvatnog suda kroz hlađeni Filter B (videti Sliku 8) značajno rezultuje u nižem pritisku tokom koraka filtracije u poređenju sa propuštanjem istog rinfuznog rastvora filtriranog kroz Filter B pod kontrolisanom sobnom temperaturom.
[0096] Propuštanje sterilizovanog GA 40mg/mL rinfuznog rastvora iz prihvatnog suda kroz hlađeni Filter B (videti Sliku 8) značajno smanjuje pogoršanje filterabilnosti uzrokovano sa ukupnim trajanjem postupaka (vreme zadržavanja) kao i sa filtriranjem veće zapremine, u poređenju sa istim rinfuznim rastvorom držanim i filtriranim pod kontrolisanom sobnom temperaturom.
Primer 7
[0097] Propuštanje sterilizovanog GA 40mg/mL rinfuznog rastvora iz suda za mešanje kroz hlađeni Filter A i hlađeni Filter B redom (videti Slika 9) rezultuje u nižem pritisku tokom koraka filtracije i Filtera A i Filtera B u poređenju sa propuštanjem istog rinfuznog rastvora filtriranog pod kontrolisanom sobnom temperaturom.
[0098] Propuštanje GA 40mg/mL rinfuznog rastvora iz prihvatnog suda kroz hlađeni Filter A i Filter B (videti Sliku 9) značajno smanjuje pogoršanje filterabilnosti uzrokovano sa ukupnim trajanjem postupaka (vreme držanja) kao i sa filtriranjem veće zapremine, u poređenju sa istim rinfuznim rastvorom filtriranim pod kontrolisanom sobnom temperaturom.
Primer 8
[0099] Hlađenje GA 40mg/mL rinfuznog rastvora ispod 17.5°C u sudu za mešanje pre prolaska kroz Filter A i Filter B redom (videti Sliku 10) rezultuje u nižem pritisku tokom koraka filtracije i Filtera A i Filtera B u poređenju sa držanjem istog rinfuznog rastvora u sudu za mešanje i njegovim propuštanjem kroz Filter A i Filter B na kontrolisanoj sobnoj temperaturi (Hlađenje rinfuznog rastvora korišćenjem dvostruko obloženog suda za mešanje).
[0100] Snižavanje temeprature GA 40mg/mL rinfuznog rastvora u sudu za mešanje i njegovo propuštanje kroz Filter A i Filter B redom (videti Sliku 10) značajno smanjuje pogoršanje filterabilnosti sa ukupnim trajanjem postupaka (vreme zadržavanja) kao i sa filtriranjem veće zapremine, u poređenju sa istim rinfuznim rastvorom držanim na kontrolisanoj sobnoj temperaturi.
Primer 9
[0101] Hlađenje GA 40mg/mL rinfuznog rastvora ispod 17.5°C u prihvatnom sudu pre propuštanja kroz Filter B (videti Sliku 11) rezultuje u nižem pritisku tokom koraka filtracije Filtera B u poređenju sa držanjem istog rinfuznog rastvora u sudu za mešanje na kontrolisanoj sobnoj temepraturi (Hlađenje rinfuznog rastvora korišćenjem dvostruko obloženog suda za mešanje).
[0102] Snižavanje temperature GA 40mg/mL rinfuznog rastvora u prihvatnom sudu (videti Sliku 10) značajno smanjuje pogoršanje filterabilnosti izazvano ukupnim trajanjem postupaka (vreme zadržavanja) kao i sa filtriranjem veće zapremine, u poređenju sa istim rinfuznim rastvorom držanim pod kontrolisanom sobnom temperaturom.
Diskusija primera 1-9
[0103] Snižavanje temperature GA 40mg/mL sterilnog rinfuznog rastvora značajno je povećalo njegovu filterabilnost, kao što je pokazano mnogo manjim povećanjem pritiska na Filteru B tokom filtracije i punjenja i većom zapreminom koja se može filtrirati na sniženoj temperaturi. Povećanja pritiska su uočena kada je sterilni rinfuzni rastvor držan i filtriran na kontrolisanoj sobnoj temperaturi, dok nije bilo značajnog povećanja pritiska kada je rastvor filtriran pod uslovima snižene temperature.
[0104] Vreme držanja rinfuznog rastvora tokom filtracije kroz Filter B negativno utiče na filterabilnost rastvora. Međutim, ukupno trajanje postupaka (vreme zadržavanja) pogoršalo je filterabilnost značajno manje kada je filtracija izvedena pod uslovima snižene temperature. Kao posledica toga, duže vreme držanja može se koristiti sa filtracijom na sniženoj temperaturi.
[0105] Pronađeno je da su i hlađenje rastvora i njegovo propuštanje kroz izmenjivač toplote (lokalno hlađenje) i/ili hlađenje celog rinfuza (npr. prihvatnim sudom sa dvostrukom oblogom) pre filtracije kroz hlađene Filtere A ili B ili A i B pogodni rastvori za filtraciju na sniženoj temperaturi.
[0106] Akumulirani podaci o stabilnosti ukazuju da ne postoji značajna razlika u odnosu na profil kvaliteta i stabilnosti između rastvora filtriranog pod uslovima snižene temperature i rastvora filtriranog na kontrolisanoj sobnoj temperaturi.
[0107] Sumarno, izvedeni eksperimenti pokazuju da je filtracija na sniženoj temperaturi kroz Filter B značajno poboljšala filterabilnost GA 40mg/mL rastvora u poređenju sa filterabilnošću rastvora kada je filtriran na kontrolisanoj sobnoj temperaturi. Dodatno, snižavanje temperature rinfuznog rastvora tokom stadijuma mešanja ili pre prolaska kroz Filter A, ili snižavanje temperature Filtera A takođe poboljšava filterabilnost GA 40mg/mL rastvora u poređenju sa filterabilnošću rastvora na kontrolisanoj sobnoj temperaturi.
[0108] Kao posledica toga, predloženi postupak proizvodnje za komercijalne serije GA 20mg/mL i GA 40mg/mL uključuje hlađenje rastvora pre filtracije rinfuznog rastvora kroz Filter B.
Primer 10
Zatvoreni sistem spremnika
[0109] Zatvoreni sistemi spremnika izabrani za Copaxone® 40mg/mL su isti kao oni korišćeni za tržišni proizvod Copaxone® 20mg/mL PFS. Zatvoreni sistem spremnika sastoji se od bezbojnog staklenog burenceta, plastičnog klipnog štapa i zapušača od sive gume.
Studije dugoročne i ubrzane stabilnosti
[0110] Dostupni su zadovoljavajući podaci o stabilnosti nakon do 36 meseci skladištenja pod uslovima dugotrajnog skladištenja (5°C ± 3°C) i nakon 6 meseci skladištenja pod ubrzanim uslovima (25° ± 2°C/60 ± 5% RH). Podaci demonstriraju da su predloženi zatvoreni sistemi spremnika pogodni za zaštitu i održavanje kvaliteta proizvoda leka tokom njegovog predloženog roka trajanja.
Zaštita od svetlosti
[0111] Tržišni Copaxone® treba da bude uskladišten zaštićen od svetlosti. Na osnovu ove preporuke, predloženo je da se Copaxone® 40mg/mL slično pakuje u PVC providne blistere unutar kartonske kutije, koja obezbeđuje zaštitu od svetlosti. Zaštita od svetlosti predloženog pakovanja kada je korišćena za Copaxone® 40mg/mL preporučena je u skladu sa rezultatima dobijenim iz studija fotostabilnosti gde su poređene sledeće konfiguracije pakovanja:
1. Špric sa staklenim burencetom i klipom (Primarno pakovanje);
Špric sa staklenim burencetom i klipom u providnom blister pakovanju (delimično sekundarno pakovanje);
Špric sa staklenim burencetom i klipom u providnom blister pakovanju unutar kartonske kutije (kompletna nameravana konfiguracija pakovanja).
[0112] Kao referenca, dodate su sledeće konfiguracije:
2. Špric sa staklenim burencetom i klipom umotani u aluminijumsku foliju;
Špric sa staklenim burencetom i klipom u providnom blister pakovanju umotan u aluminijumsku foliju.
[0113] Sva pakovanja su istovremeno izložena standardizovanoj sunčevoj svetlosti (5 KLUX) 10 dana i bliskoj UV svetlosti dodatnih 5 dana.
[0114] Svi dobijeni rezultati iz studije fotostabilnosti su unutar specifikacija. Međutim, detektovani pik nečistoće je niži kada je proizvod leka pakovan u njegovoj kompletnoj konfiguraciji pakovanja. Pokazano je da kartonska kutija poboljšava fotostabilnost i daje zaštitu od svetlosti kao ona od aluminijske folije, koja se smatra kompletnom zaštitom od svetlosti. Nameravana konfiguracija pakovanja se stoga smatra pogodnom za njegovu upotrebu.
[0115] Izjavu o skladištenju da se zaštiti proizvod od svetlosti treba dodati na etiketu proizvoda.
Mikrobiološki atributi
[0116] Medicinski proizvod je sterilan, u pojedinačnoj dozi, parenteralni dozni oblik. Sterilizacija se postiže sterilizujućom filtracijom.
[0117] Test mikrobnih granica je izveden za supstancu leka. Sterilnost i bakterijski endotoksini su praćeni nakon oslobađanja i tokom studija stabilnosti proizvoda leka, korišćenjem postupaka iz farmakopeje. Primenjene granice su identične onima primenjenim za tržišni Copaxone®.
[0118] Isti zatvoreni sistemi spremnika su korišćeni za Copaxone® 20mg/mL i Copaxone® 40mg/mL. Studije testiranja integriteta izvedene da bi se pokazala efikasnost zatvorenih sistema spremnika za upotrebu za tržišne proizvode su takođe smatrane relevantnim za Copaxone® 40mg/mL.
Primer 11
Viskoznost
[0119] Prosečna viskoznost serija Copaxone® 20mg/mL filtriranog pod kontrolisanom sobnom temperaturom i prosečna viskoznost serija Copaxone® 40mg/mL filtriranog pod sniženom temperaturom dobijena je i upoređena. Prosečna viskoznost različitih serija Copaxone® 20mg/mL filtriranog pod kontrolisanom sobnom temperaturom zabeležena su u Tabeli 5. Prosečna viskoznost različitih serija Copaxone® 40mg/mL filtriranog pod sniženom temperaturom zabeležena je u Tabeli 6.
Tabela 5. Viskoznost serija Copaxone® 20mg/mL filtriranih pod kontrolisanom sobnom temperaturom
Tabela 6. Viskoznost serija Copaxone® 40mg/mL filtriranih pod sniženom
temperaturom
Osmolalnost
[0120] Merena je osmolalnost serija Copaxone® 20mg/mL filtriranog pod kontrolisanom sobnom temperaturom i serije osmolalnosti Copaxone® 40mg/mL filtrirane pod sniženom temperaturom. Uzorci iz svake serije su testirani u triplikatu. Rezultati su zabeleženi u Tabeli 7.
Taebla 7. Osmolalnost serija Copaxone® 20mg/mL filtriranih pod kontrolisanom sobnom temperaturom i serija Copaxone® 40mg/mL filtriranih pod sniženom
temperaturom
[0121] Rezultati pokazuju da su osmolalnosti serija Copaxone® 40mg/mL duboko unutar opsega izotoničnog rastvora. Rezultati takođe pokazuju da su serije Copaxone® 40mg/mL prilagođene granicama generalne parenteralne osmolalnosti proizvoda leka od 300±30 mosmol/Kg. Dodatno, rezultati ukazuju da su serije Copaxone® 20mg/mL bile blago hipotonične.

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Postupak za pripremanje farmaceutskog preparata glatiramer acetata i manitola u pogodnom spremniku koji sadrži korake:
(i) dobijanja vodenog farmaceutskog rastvora glatiramer acetata i manitola;
(ii) filtriranje vodenog farmaceutskog rastvora na temperaturi od iznad 0°C do 17.5°C da bi se proizveo filtrat; i
(iii) punjenje pogodnog spremnika sa filtratom dobijenim nakon izvođenja koraka (ii), da bi se time pripremio farmaceutski preparat glatiramer acetata i manitola u pogodnom spremniku.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde korak filtriranja (ii) sadrži filtriranje vodenog farmaceutskog rastvora kroz prvi filter, ili prvi filter i drugi filter.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 2 koji dalje sadrži korak snižavanja temperature drugog filtera do temperature od iznad 0°C do 17.5°C.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 2 ili patentnom zahtevu 3 koji dalje sadrži korak smanjenja temperature vodenog farmaceutskog rastvora do temperature od iznad 0°C do 17.5°C pre prolaska kroz drugi filter.
5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2-4, gde korak filtriranja (ii) dalje sadrži korak prihvatanja vodenog farmaceutskog rastvora filtriranog kroz prvi filter u prihvatni sud, i dalje sadrži korak sniženja temperature vodenog farmaceutskog rastvora do temperature od iznad 0°C do 17.5°C nakon napuštanja prihvatnog suda i pre ulaska u drugi filter.
6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2-5, gde korak filtriranja (ii) dalje sadrži korak prihvatanja vodenog farmaceutskog rastvora filtriranog kroz prvi filter u prihvatni sud, i dalje sadrži korak snižavanja temperature vodenog farmaceutskog rastvora do temperature od iznad 0°C do 17.5°C dok je u prihvatnom sudu.
7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2-6 koji dalje sadrži korak smanjenja temperature prvog filtera do temperature od iznad 0°C do 17.5°C.
8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2-7 koji dalje sadrži korak snižavanja temperature vodenog farmaceutskog rastvora do temeprature od iznad 0°C do 17.5°C pre prolaska kroz prvi filter.
9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2-8, gde korak dobijanja (i) sadrži
(a) mešanje vodenog farmaceutskog rastvora u sudu za mešanje;
(b) mešanje vodenog farmaceutskog rastvora u sudu za mešanje i snižavanje temperature vodenog farmaceutskog rastvora do temperature od iznad 0°C do 17.5°C nakon napuštanja suda za mešanje i pre ulaska u prvi filter; ili
(c) mešanje vodenog farmaceutskog rastvora u sudu za mešanje i snižavanje temperature vodenog farmaceutskog rastvora do temperature od iznad 0°C do 17.5°C dok je u sudu za mešanje.
10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, gde
(a) korak filtriranja (ii) sadrži filtriranje vodenog farmaceutskog rastvora kroz prvi filter, ili prvi filter i drugi filter, i gde je vodeni farmaceutski rastvor propušten kroz drugi filter sa stopom od 3-25 litar/čas; sa stopom od 3-22 litra/čas; sa stopom od 3-15 litar/čas; ili sa stopom od 3-10 litar/čas;
(b) pritisak tokom koraka filtriranja (ii) i pritisak tokom koraka punjenja (iii) održava se ispod 5.0 bar; ili između 3.0 bar; ili između 2.0 bar; ili
(c) korak filtriranja (ii) sadrži filtriranje vodenog farmaceutskog rastvora kroz prvi filter, ili prvi filter i drugi filter, i gde je filtriranje izvedeno korišćenjem filtera za sterilizaciju sa veličinom pore od 0.2mm ili manje, gde su prvi, drugi ili oba filtera, filteri za sterilizaciju sa veličinom pore od 0.2mm ili manje.
11. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde
(a) temperatura vodenog farmaceutskog rastvora je između 0°C i 14°C, ili između 0°C i 12°C, ili između 2°C i 12°C, ili između 4°C i 12°C; ili
(b) temperatura vodenog farmaceutskog rastvora je snižena do temeprature između 0°C i 14°C, ili između 0°C i 12°C, ili između 2°C i 12°C, ili između 4°C i 12°C.
12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, gde
(i) farmaceutski preparat u pogodnom spremniku je vodeni farmaceutski rastvor koji sadrži 20mg/ml glatiramer acetat i 40mg/ml manitol, ili 40mg/ml glatiramer acetat i 40mg/ml manitol, ili
(ii) farmaceutski preparat u pogodnom spremniku je vodeni farmaceutski rastvor koji ima pH u opsegu od 5.5-7.0.
13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, gde farmaceutski preparat u pogodnom spremniku je vodeni farmaceutski rastvor koji je sterilizovani vodeni rastvor koji je sterilizovan filtracijom i bez podvrgavanja vodenog farmaceutskog rastvora toploti, hemikalijama, ili izlaganja zračenju.
14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, gde je farmaceutski preparat liofilizovani prašak glatiramer acetata i manitola, i postupak dalje sadrži korak liofilizovanja filtrata nakon što je napunjen u pogodni spremnik da bi se formirao liofilizovani prašak glatiramer acetata i manitola u pogodnom spremniku.
15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, gde
(a) pogodni spremnik je špric, vijalica, ampula, kertridž i infuzija; ili
(b) Pogodni spremnik je špric, gde špric sadrži 1ml vodenog farmaceutskog rastvora.
RS20170439A 2015-01-28 2015-09-24 Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji sadrži glatiramer acetat RS55959B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/608,126 US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-01-28 Process for manufacturing glatiramer acetate product
EP15186721.5A EP3050556B1 (en) 2015-01-28 2015-09-24 Process for manufacturing a pharmaceutical preparation containing glatiramer acetate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55959B1 true RS55959B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=54199060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170439A RS55959B1 (sr) 2015-01-28 2015-09-24 Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji sadrži glatiramer acetat

Country Status (30)

Country Link
US (6) US9155775B1 (sr)
EP (3) EP3113785A4 (sr)
JP (2) JP2018503627A (sr)
KR (2) KR101737295B1 (sr)
CN (1) CN107530394B (sr)
AR (1) AR102096A1 (sr)
AU (4) AU2015380381B2 (sr)
BR (1) BR112016023736A2 (sr)
CA (2) CA2945537C (sr)
CL (1) CL2016002607A1 (sr)
CY (1) CY1118826T1 (sr)
DK (1) DK3050556T3 (sr)
EA (3) EA028484B1 (sr)
ES (1) ES2584190T3 (sr)
HR (1) HRP20170625T1 (sr)
HU (1) HUE034059T2 (sr)
IL (3) IL247851A0 (sr)
LT (1) LT3050556T (sr)
ME (1) ME02721B (sr)
MX (1) MX352734B (sr)
PE (1) PE20170296A1 (sr)
PL (1) PL3050556T3 (sr)
PT (1) PT3050556T (sr)
RS (1) RS55959B1 (sr)
RU (1) RU2669769C2 (sr)
SI (1) SI3050556T1 (sr)
SM (1) SMT201700227T1 (sr)
UA (1) UA116060C2 (sr)
WO (1) WO2016122722A1 (sr)
ZA (1) ZA201606903B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
PL2627669T3 (pl) 2010-10-11 2017-02-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Biomarkery cytokinowe jako biomarkery prognostyczne odpowiedzi klinicznej na octan glatirameru
EP2765857A4 (en) 2011-10-10 2015-12-09 Teva Pharma SIMPLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS USEFUL FOR PREDICTING CLINICAL RESPONSE TO GLATIRAMERATE ACETATE
HK1213830A1 (zh) 2012-10-10 2016-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 用於预测醋酸格拉替雷临床反应的生物标志物
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product
CN107550853B (zh) * 2016-06-30 2020-06-12 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法
US12097292B2 (en) 2016-08-28 2024-09-24 Mapi Pharma Ltd. Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate
AU2017319728B2 (en) 2016-08-31 2024-09-05 Mapi Pharma Ltd Depot systems comprising glatiramer acetate
CA3046489A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
MX2019010174A (es) 2017-03-26 2019-10-15 Mapi Pharma Ltd Sistemas de deposito de glatiramer para el tratamiento de formas progresivas de esclerosis multiple.
KR102675224B1 (ko) 2017-06-29 2024-06-14 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 약물 용기를 과충진하기 위한 디바이스 및 방법
US20200306516A1 (en) 2017-08-14 2020-10-01 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with glatiramer or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN112933210A (zh) * 2019-12-11 2021-06-11 深圳翰宇药业股份有限公司 一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL36670A (en) 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
FR2459619B1 (fr) 1979-06-26 1983-07-29 Agronomique Inst Nat Rech Procede pour l'obtention a partir de lactoserum, d'un produit enrichi en alpha-lactalbumine et applications dudit procede
US4350156A (en) 1980-05-29 1982-09-21 Japan Foundation For Artificial Organs Method and apparatus for on-line filtration removal of macromolecules from a physiological fluid
US4455256A (en) 1981-05-05 1984-06-19 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein
DE69427226T2 (de) 1993-03-24 2001-08-30 Owen Mumford Ltd., Woodstock Vorrichtung zur injektion
US5800808A (en) 1994-05-24 1998-09-01 Veda Research And Development Co., Ltd. Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers
US5631347A (en) 1995-06-07 1997-05-20 Eli Lilly And Company Reducing gelation of a fatty acid-acylated protein
DE19543737A1 (de) 1995-11-24 1997-05-28 Hoechst Ag Verfahren zur Ultrafiltration von Peptide oder Proteine enthaltender biologischer Matrices
US6214791B1 (en) 1997-01-10 2001-04-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1
IL119989A0 (en) 1997-01-10 1997-04-15 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis
ES2527760T3 (es) 1998-07-23 2015-01-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos
CA2336238A1 (en) 1998-07-23 2000-02-03 The President And Fellows Of Harvard College Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies
IL141021A0 (en) 1998-07-23 2002-02-10 Yeda Res & Dev Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers
US6800287B2 (en) 1998-09-25 2004-10-05 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
HU229719B1 (en) 1998-09-25 2014-05-28 Yeda Res & Dev Copolymer-1-delated polipeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
US6514938B1 (en) 1998-09-25 2003-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
WO2000020010A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Yeda Research And Development Co., Ltd. Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases
WO2000027417A1 (en) 1998-11-12 2000-05-18 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymers and methods for preventing and treating gvhd and hvgd
EP1261361B1 (en) 2000-02-18 2006-06-14 Yeda Research And Development Company, Ltd. Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1 (glatiramer acetate)
ZA200206457B (en) 2000-02-18 2003-08-13 Yeda Res & Dev Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1.
IL153236A0 (en) 2000-06-05 2003-07-06 Teva Pharma The use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
US20020077278A1 (en) 2000-06-05 2002-06-20 Yong V. Wee Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
WO2002076503A1 (en) 2000-06-20 2002-10-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate
DE10158009A1 (de) * 2001-11-21 2003-05-28 Begerow E Gmbh & Co Verfahren zur Reduzierung der Gesamtkeimzahl in wäßrigen Dispersionen
NZ533327A (en) 2001-12-04 2006-11-30 Teva Pharma Processes for the measurement of the potency of glatiramer acetate
CA2411786C (en) 2002-11-13 2009-01-27 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of polypeptides from n-carboxyanhydrides of amino acids
US7777006B2 (en) 2002-12-31 2010-08-17 Csl Behring L.L.C. Method for purification of alpha-1-antitrypsin
ZA200505733B (en) 2003-01-21 2006-10-25 Yeda Res & Dev COP 1 for treatment of inflammatory bowel diseases
WO2004091573A1 (en) 2003-03-04 2004-10-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis
PL1638589T3 (pl) 2003-05-14 2014-10-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru i mitoksantron do leczenia stwardnienia rozsianego
BRPI0412735A (pt) 2003-07-18 2006-09-26 Baxter Int métodos para a fabricação, uso e composição de partìculas esféricas pequenas preparadas mediante a separação de fase controlada
EA200600877A1 (ru) 2003-10-31 2006-12-29 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Наночастицы для доставки лекарств
EP1701971A2 (en) 2003-12-31 2006-09-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Peptide synthesis using decanting filter
AU2005218625A1 (en) 2004-03-03 2005-09-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and riluzole
US20060194725A1 (en) 2004-05-07 2006-08-31 James Rasmussen Methods of treating disease with random copolymers
US7655221B2 (en) 2004-05-07 2010-02-02 Peptimmune, Inc. Methods of treating disease with random copolymers
WO2006029036A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis
ES2572811T3 (es) 2004-09-09 2016-06-02 Yeda Research And Development Co., Ltd. Mezclas de polipéptidos, composiciones que las contienen y procedimientos para obtener los mismos, y usos de los mismos
PT2361924E (pt) 2004-09-09 2014-03-13 Teva Pharma Processo para a preparação de misturas de acetato de glatirâmero trifluoroacetiílico utilizando ácido bromídrico purificado
AU2005302500B2 (en) 2004-10-29 2008-11-27 Sandoz Ag Processes for preparing glatiramer
EP1838326A4 (en) 2005-02-02 2009-09-30 Teva Pharma PROCESS FOR PREPARING POLYPEPTIDE MIXTURES BY HYDROGENOLYSIS
US20100167983A1 (en) 2007-10-22 2010-07-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
PT1848415E (pt) 2005-02-17 2013-06-27 Teva Pharma Terapia de combinação com acetato de glatirâmero e rasagilina para o tratamento da esclerose múltipla
WO2006116602A2 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Yeda Research And Development Company Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate
US20070059798A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Alexander Gad Polypeptides useful for molecular weight determinations
WO2007081975A2 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating multiple sclerosis
US20080118553A1 (en) 2006-06-12 2008-05-22 Anton Frenkel Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use
DE602007003848D1 (de) 2006-07-05 2010-01-28 Momenta Pharmaceuticals Inc Verbessertes verfahren zur herstellung von copolymer-1
CN100569282C (zh) 2006-10-13 2009-12-16 俞嘉林 注射用骨肽冻干剂及其制备方法
AU2008265692A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Copolymer assay
WO2009016643A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Natco Pharma Limited Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1)
EA201070656A1 (ru) 2007-11-28 2010-12-30 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Способ задержки начала проявления клинически определенного рассеянного склероза
WO2009139924A2 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Otonomy, Inc. Controlled release corticosteroid compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8323685B2 (en) 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
ATE549013T1 (de) 2009-07-15 2012-03-15 Teva Pharma Formulierung von glatirameracetat mit verringertem volumen und verabreichungsverfahren
US8920373B2 (en) 2009-07-15 2014-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
EA019998B9 (ru) 2009-08-20 2016-01-29 Йеда Рисерч Энд Дивелопмент Ко. Лтд. Терапия глатирамером ацетатом с низкой кратностью
ITMI20092069A1 (it) 2009-11-25 2011-05-26 Biofer Spa Metodo per ottenere una miscela di fattori biologici isolati da colostro e miscela di fattori biologici attivi derivata da colostro.
US8759302B2 (en) 2010-03-16 2014-06-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis
PL2627669T3 (pl) 2010-10-11 2017-02-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Biomarkery cytokinowe jako biomarkery prognostyczne odpowiedzi klinicznej na octan glatirameru
RU2604521C2 (ru) 2011-02-14 2016-12-10 Юсв Прайвит Лимитед Сополимер-1, способы его получения и аналитические методы
US8575198B1 (en) * 2011-09-07 2013-11-05 Momenta Pharmaceuticals, Inc. In-process control for the manufacture of glatiramer acetate
EP2765857A4 (en) 2011-10-10 2015-12-09 Teva Pharma SIMPLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS USEFUL FOR PREDICTING CLINICAL RESPONSE TO GLATIRAMERATE ACETATE
ES2706065T3 (es) * 2012-07-06 2019-03-27 3 D Matrix Ltd Proceso de llenado-acabado para soluciones de péptidos
HK1213830A1 (zh) 2012-10-10 2016-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 用於预测醋酸格拉替雷临床反应的生物标志物
MX2015008754A (es) 2013-01-04 2016-04-11 Teva Pharma Caracterizacion de un medicamento relacionado con acetato de glatiramer.
WO2014128079A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Synthon B.V. Glatiramer acetate multidose formulation
KR20150138240A (ko) 2013-03-12 2015-12-09 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 리툭시맙 유도 요법과 글라티라머 아세테이트 요법
CN103169670B (zh) * 2013-03-22 2016-07-06 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷微球及其制备方法
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201606903B (en) 2019-02-27
DK3050556T3 (en) 2017-04-24
JP2018184433A (ja) 2018-11-22
JP6592150B2 (ja) 2019-10-16
ME02721B (me) 2017-10-20
SMT201700227T1 (it) 2017-07-18
JP2018503627A (ja) 2018-02-08
US20170196930A1 (en) 2017-07-13
CN107530394B (zh) 2021-05-25
US20170312331A1 (en) 2017-11-02
WO2016122722A1 (en) 2016-08-04
KR101737295B1 (ko) 2017-05-29
AU2018200518A1 (en) 2018-02-15
EA201791555A3 (ru) 2018-05-31
PL3050556T3 (pl) 2017-08-31
HRP20170625T1 (hr) 2017-06-30
AU2016273881A1 (en) 2017-01-05
BR112016023736A2 (pt) 2017-10-10
IL267152A (en) 2019-08-29
KR20160136348A (ko) 2016-11-29
HK1225309B (en) 2017-09-08
CA2945537C (en) 2017-08-22
KR20170101891A (ko) 2017-09-06
EP3238706A1 (en) 2017-11-01
AU2015380381A1 (en) 2016-09-01
US20180036363A1 (en) 2018-02-08
ES2584190T1 (es) 2016-09-26
EP3050556A1 (en) 2016-08-03
UA116060C2 (uk) 2018-01-25
EA201691790A1 (ru) 2017-01-30
CL2016002607A1 (es) 2017-05-26
CA2965890A1 (en) 2016-08-04
EP3050556B1 (en) 2017-03-22
EA028484B1 (ru) 2017-11-30
RU2669769C2 (ru) 2018-10-16
US20160213734A1 (en) 2016-07-28
HUE034059T2 (en) 2018-01-29
LT3050556T (lt) 2017-05-10
AU2015380381B2 (en) 2016-10-20
AU2016101453B4 (en) 2016-11-03
EA201500881A1 (ru) 2016-07-29
EA201791555A2 (ru) 2017-12-29
AR102096A1 (es) 2017-02-01
IL277601B (en) 2021-09-30
IL277601A (en) 2020-11-30
EA028811B1 (ru) 2018-01-31
US9763993B2 (en) 2017-09-19
ES2584190T3 (es) 2017-07-20
MX352734B (es) 2017-12-06
US9155775B1 (en) 2015-10-13
SI3050556T1 (sl) 2017-06-30
PT3050556T (pt) 2017-05-17
IL247851A0 (en) 2016-11-30
EP3113785A1 (en) 2017-01-11
NZ724875A (en) 2023-10-27
EP3113785A4 (en) 2017-05-10
CY1118826T1 (el) 2018-01-10
KR102268210B1 (ko) 2021-06-23
US20180000884A1 (en) 2018-01-04
MX2016011219A (es) 2016-11-30
PE20170296A1 (es) 2017-04-14
CA2945537A1 (en) 2016-08-04
AU2016101453A4 (en) 2016-09-15
CN107530394A (zh) 2018-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55959B1 (sr) Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji sadrži glatiramer acetat
CN104414968A (zh) 一种左氧氟沙星单剂量滴眼液及其制备方法
HK1239526A1 (en) Prefilled syringe containing a glatiramer acetate product
HK1225309A1 (en) Process for manufacturing a pharmaceutical preparation containing glatiramer acetate
CA3168816A1 (en) Medicinal product comprising a flexible plastic bag and an aqueous, ready-to-use solution of midazolam
US20230066798A1 (en) Compositions and methods for post-operative ocular care
ES2585151T6 (es) Proceso para la fabricación de un producto de acetato de glatiramero
NZ724875B2 (en) Process for manufacturing glatiramer acetate product