CN107530394A - 制备醋酸格拉替雷产品的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂的方法，包括以下步骤：(i)获得醋酸格拉替雷和甘露醇的药物水性溶液；(ii)在高于0℃至17.5℃的温度下过滤药物水性溶液以产生滤液；和(iii)用进行步骤(ii)之后所得的滤液填充合适的容器，以制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂。本发明还提供了包含40mg/ml醋酸格拉替雷和40mg/ml甘露醇的药物水性溶液，其中药物水性溶液a)具有在2.0‑3.5cPa范围内的粘度；或b)具有在275‑325mosmol/Kg范围内的渗透压摩尔浓度。本发明还提供预填充注射器、自动注射器和治疗人类患者的方法。

Description

制备醋酸格拉替雷产品的方法
本申请要求于2015年1月28日提交的第14/608,126号美国非临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
在本申请中，各种出版物通过第一作者和出版年份提及。对这些出版物的完整引用在权利要求书之前的参考文献部分。这些文献和出版物的公开内容通过引用整体并入本申请中，以便更全面地描述本发明所属领域的状态。
背景技术
醋酸格拉替雷是的活性成分，由合成多肽的醋酸盐组成，包含平均摩尔分数分别为0.141、0.427、0.095和0.338的四种天然存在的氨基酸：L-谷氨酸，L-丙氨酸，L-酪氨酸和L-赖氨酸。醋酸格拉替雷的峰值平均分子量为5,000-9,000道尔顿。醋酸格拉替雷通过特异性抗体识别(Copaxone，美国食品药品监督管理局批准的标签(索引ID:3443331)[在线]，TEVA Pharmaceutical Industries有限公司，2014[在2014年12月24日进行的检索]，可从因特网检索得到:<URL:www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf>)。
从化学角度来讲，醋酸格拉替雷被认为是L-谷氨酸与L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的醋酸聚合物(盐)。其结构式为：
(Glu,Ala,Lys,Tyr)X.X CH3COOH
(C5H9NO4.C3H7NO2.C6H14N2O2.C9H11NO3)X.X C2H4O2
CAS-147245-92-9
是一种用于皮下注射的透明、无色至微黄色、无菌、无热源的溶液。每1mL溶液包含20mg或40mg的GA(活性成分)和40mg甘露醇。溶液的pH值约为5.5-7.0。含20mg/mL的预填充注射器(PFS)是经过批准的产品，其安全性和有效性得到了二十多年临床研究和十多年的上市后经验的支持。作为活性成分GA的新制剂，开发了含40mg/mL的PFS。40mg/mL是用于治疗复发形式的多发性硬化症患者的处方药(Copaxone，美国食品药品监督管理局批准的标签(索引ID:3443331)[在线]，TEVA Pharmaceutical Industries有限公司，2014[在2014年12月24日进行的检索]，可从因特网检索得到:<URL:www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf>)。
本发明的目的是提供一种用于制备GA药物产品的改进方法。
发明内容
本发明提供了制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂的方法，其包括以下步骤：
(i)获得醋酸格拉替雷和甘露醇的药物水性溶液；
(ii)在高于0℃至17.5℃的温度下过滤药物水性溶液以产生滤液；和
(iii)用进行步骤(ii)之后所得的滤液填充合适的容器，以制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂。
本发明还提供了包含40mg醋酸格拉替雷和40mg甘露醇的预填充注射器，该注射器通过本发明的方法制备。
本发明还提供了包含40mg/ml醋酸格拉替雷和40mg/ml甘露醇的药物水性溶液，其中药物水性溶液
a)具有在2.0-3.5cPa范围内的粘度；或
b)具有在275-325mosmol/Kg范围内的渗透压摩尔浓度。
本发明还提供了包含1ml通过本发明的方法制得的药物水性溶液的预填充注射器。
本发明还提供了自动注射器，其包括通过本发明的方法制得的预填充注射器。
本发明的一个方面涉及治疗患有复发形式的多发性硬化症的人类患者的方法，其包括使用本发明的预填充注射器、使用本发明的药物水性溶液或使用本发明的自动注射器，向人类患者每周三次皮下注射施用40mg/ml剂量的醋酸格拉替雷，以治疗人类患者。
附图说明
图1.通过经冷却的接收容器和过滤器外壳进行的过滤过程的示意图。
图2.通过热交换器和经冷却的过滤器外壳进行的过滤过程的示意图。
图3.实验1的压力记录。*停止在受控室温下的GA溶液的过滤，将剩余的溶液转移到经冷却的接收容器中。
图4.实验2的压力记录。*GA溶液在受控室温和降低的温度下的过滤分别暂停3小时和5小时。**两种GA溶液均暂停10小时。***停止在受控室温下的GA溶液过滤。剩余的GA溶液在降低的温度下过滤。
图5.实验3的压力记录。
图6.通过配混容器以及过滤器A和过滤器B上经冷却的过滤器外壳进行的过滤过程的示意图。
图7.通过热交换器以及过滤器A和过滤器B上经冷却的过滤器外壳进行的过滤过程的示意图。
图8.通过仅在过滤器B上经冷却的过滤器外壳进行的过滤过程的示意图。
图9.通过过滤器A和过滤器B上的经冷却的过滤器外壳进行的过滤过程的示意图。
图10.通过经冷却的配混容器进行的过滤过程的示意图。
图11.通过经冷却的接收容器进行的过滤过程的示意图。
发明详述
本发明提供了制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂的方法，其包括以下步骤：
(i)获得醋酸格拉替雷和甘露醇的药物水性溶液；
(ii)在高于0℃至17.5℃的温度下过滤药物水性溶液以产生滤液；和
(iii)用进行步骤(ii)之后所得的滤液填充合适的容器，以制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂。
在一些实施方案中，过滤步骤(ii)包括通过第一过滤器或第一过滤器和第二过滤器过滤药物水性溶液。
在一些实施方案中，该方法还包括将第二过滤器的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
在一些实施方案中，该方法还包括在通过第二过滤器之前将药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
在一些实施方案中，过滤步骤(ii)还包括在接收容器中接收通过第一过滤器过滤的药物水性溶液的步骤。
在一些实施方案中，该方法还包括在离开接收容器之后并在进入第二过滤器之前将药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
在一些实施方案中，该方法还包括在接收容器中将药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
在一些实施方案中，该方法还包括将第一过滤器的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
在一些实施方案中，该方法还包括在通过第一过滤器之前将药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
在一些实施方案中，获得步骤(i)包括在配混容器中配混(compounding)药物水性溶液。
在一些实施方案中，该方法还包括在离开配混容器之后并在进入第一过滤器之前将药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
在一些实施方案中，该方法还包括在配混容器中将药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
在一些实施方案中，药物水性溶液以3-25升/小时的速率通过第二过滤器。
在一些实施方案中，药物水性溶液优选以3-22升/小时的速率通过第二过滤器。
在一些实施方案中，药物水性溶液更优选以3-15升/小时的速率通过第二过滤器。
在一些实施方案中，药物水性溶液更优选以3-10升/小时的速率通过第二过滤器。
在一些实施方案中，过滤步骤(ii)期间的压力和填充步骤(iii)期间的压力保持在5.0巴以下。
在一些实施方案中，过滤步骤(ii)期间的压力和填充步骤(iii)期间的压力优选保持在3.0巴以下。
在一些实施方案中，过滤步骤(ii)期间的压力和填充步骤(iii)期间的压力保持在2.0巴以下。
在一些实施方案中，药物水性溶液的温度在0℃至14℃之间，或将药物水性溶液的温度降低至0℃至14℃之间的温度。
在一些实施方案中，药物水性溶液的温度在0℃至12℃之间，或将药物水性溶液的温度降低至0℃至12℃之间的温度。
在一些实施方案中，药物水性溶液的温度为2℃-12℃，或将药物水性溶液的温度降低至2℃-12℃。
在一些实施方案中，药物水性溶液的温度为4℃-12℃，或将药物水性溶液的温度降低至4℃-12℃。
在一些实施方案中，使用孔径为0.2μm以下的无菌过滤器进行过滤，其中第一过滤器、第二过滤器或两个过滤器是孔径为0.2μm以下的无菌过滤器。
在一些实施方案中，合适的容器中的药物制剂为包含20mg/ml醋酸格拉替雷和40mg/ml甘露醇的药物水性溶液。
在一些实施方案中，合适的容器中的药物制剂为包含40mg/ml醋酸格拉替雷和40mg/ml甘露醇的药物水性溶液。
在一些实施方案中，合适的容器中的药物制剂为pH在5.5-7.0范围内的药物水性溶液。
在一些实施方案中，合适的容器中的药物制剂是药物水性溶液，其为经过过滤灭菌但未经热、化学或辐射暴露的无菌药物水性溶液。
在一些实施方案中，药物制剂为醋酸格拉替雷和甘露醇的冻干粉末。
在一些实施方案中，该方法还包括在将滤液填充到合适的容器中之后对滤液进行冻干以在合适的容器中形成醋酸格拉替雷和甘露醇的冻干粉末的步骤。
在一些实施方案中，合适的容器是注射器、小瓶、安瓿、药筒或输液器。
在一些实施方案中，合适的容器是注射器。
在一些实施方案中，注射器包含1ml药物水性溶液。
本发明提供了包含40mg醋酸格拉替雷和40mg甘露醇的预填充注射器，其中注射器通过本发明的方法制得。
根据本文所公开的预填充注射器的任何实施方案，预填充注射器包含1ml的40mg/ml醋酸格拉替雷和40mg/ml甘露醇的药物水性溶液。
根据本文所公开的预填充注射器的任何实施方案，药物水性溶液
a)具有范围为2.0-3.5cPa的粘度；或
b)具有范围为270-330mosmol/Kg的渗透压摩尔浓度。
根据本文所公开的预填充注射器的任何实施方案，药物水性溶液
a)具有范围为2.2-3.0cPa的粘度；或
b)具有范围为275-325mosmol/Kg的渗透压摩尔浓度。
本发明提供了包含40mg/ml醋酸格拉替雷和40mg/ml甘露醇的药物水性溶液，其中药物水性溶液
a)具有范围为2.0-3.5cPa的粘度；或
b)具有范围为275-325mosmol/Kg的渗透压摩尔浓度。
根据药物水性溶液的一些实施方案，药物水性溶液的粘度在2.0-3.5cPa的范围内。
根据药物水性溶液的一些实施方案，药物水性溶液的粘度在2.61-2.92cPa的范围内。
根据药物水性溶液的一些实施方案，药物水性溶液的渗透压摩尔浓度在275-325mosmol/Kg的范围内。
根据药物水性溶液的一些实施方案，药物水性溶液的渗透压摩尔浓度在300-303mosmol/Kg的范围内。
根据药物水性溶液的一些实施方案，药物水性溶液包含粘度在2.3-3.2cPa的范围内的醋酸格拉替雷。
根据药物水性溶液的一些实施方案，药物水性溶液包含粘度在2.6-3.0cPa的范围内的醋酸格拉替雷。
根据药物水性溶液的一些实施方案，药物水性溶液包含渗透压摩尔浓度在290-310mosmol/Kg的范围内的醋酸格拉替雷。
根据药物水性溶液的一些实施方案，药物水性溶液包含渗透压摩尔浓度在295-305mosmol/Kg的范围内的醋酸格拉替雷。
根据药物水性溶液的一些实施方案，药物水性溶液的pH在5.5-7.0的范围内。
本发明提供一种预填充注射器，其包含1ml通过本发明制得的药物水性溶液。
本发明提供一种自动注射器，其包含通过本发明制得的预填充注射器。
本发明提供了治疗患有复发形式的多发性硬化症的人类患者的方法，其包括使用本发明的预填充注射器、使用本发明的药物水性溶液、或使用本发明的自动注射器，向人类患者每周三次皮下注射施用40mg/ml剂量的醋酸格拉替雷，以治疗人类患者。
在一些实施方案中，人类患者患有复发-缓解型多发性硬化症。
在一些实施方案中，人类患者经历了第一次临床发作并具有与多发性硬化症一致的MRI特征。
本发明提供了制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂的方法，其包括以下步骤：
(i)获得醋酸格拉替雷和甘露醇的药物水性溶液；
(ii)在高于0℃至17.5℃的温度下过滤药物水性溶液以产生滤液；和
(iii)用进行步骤(ii)之后所得的滤液填充合适的容器，以制备在合适容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂。
在一个实施方案中，过滤步骤(ii)包括通过第一过滤器和第二过滤器过滤药物水性溶液。
在一个实施方案中，获得步骤(i)包括在配混容器中配混药物水性溶液。
在一个实施方案中，该方法还包括在配混容器中将药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
在一个实施方案中，该方法还包括将第一过滤器的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
在一个实施方案中，该方法还包括将第二过滤器的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
本发明提供了制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂的方法，其包括以下步骤：
(i)获得醋酸格拉替雷和甘露醇的药物水性溶液；
(ii)在高于0℃至17.5℃的温度下过滤药物水性溶液以产生滤液；和
(iii)用进行步骤(ii)之后所得的滤液填充合适的容器，以制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂。
在一个实施方案中，过滤步骤(ii)包括通过第一过滤器和第二过滤器过滤药物水性溶液。
在一个实施方案中，获得步骤(i)包括在配混容器中配混药物水性溶液。
在一个实施方案中，该方法还包括在离开配混容器之后并在进入第一过滤器之前将药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
在一个实施方案中，该方法还包括将第一过滤器的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
在一个实施方案中，该方法还包括将第二过滤器的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
本发明提供了制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂的方法，其包括以下步骤：
(i)获得醋酸格拉替雷和甘露醇的药物水性溶液；
(ii)在高于0℃至17.5℃的温度下过滤药物水性溶液以产生滤液；和
(iii)用进行步骤(ii)之后所得的滤液填充合适的容器，以制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂。
在一个实施方案中，过滤步骤(ii)包括通过第一过滤器和第二过滤器过滤药物水性溶液。
在一个实施方案中，该方法还包括将第二过滤器的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
本发明提供了制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂的方法，其包括以下步骤：
(i)获得醋酸格拉替雷和甘露醇的药物水性溶液；
(ii)在高于0℃至17.5℃的温度下过滤药物水性溶液以产生滤液；和
(iii)用进行步骤(ii)之后所得的滤液填充合适的容器，以在合适的容器中制备醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂。
在一个实施方案中，过滤步骤(ii)包括通过第一过滤器和第二过滤器过滤药物水性溶液。
在一个实施方案中，该方法还包括将第一过滤器的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
在一个实施方案中，该方法还包括将第二过滤器的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
本发明提供了制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷格和甘露醇的药物制剂的方法，其包括以下步骤：
(i)获得醋酸格拉替雷和甘露醇的药物水性溶液；
(ii)在高于0℃至17.5℃的温度下过滤药物水性溶液以产生滤液；和
(iii)用进行步骤(ii)之后所得的滤液填充合适的容器，以制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂。
在一个实施方案中，过滤步骤(ii)包括通过第一过滤器和第二过滤器过滤药物水性溶液。
在一个实施方案中，获得步骤(i)包括在配混容器中配混药物水性溶液。
在一个实施方案中，该方法还包括在配混容器中将药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
本发明提供了制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂的方法，其包括以下步骤：
(i)获得醋酸格拉替雷和甘露醇的药物水性溶液；
(ii)在高于0℃至17.5℃的温度下过滤药物水性溶液以产生滤液；和
(iii)用进行步骤(ii)之后所得的滤液填充合适的容器，以制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂。
在一个实施方案中，过滤步骤(ii)包括通过第一过滤器和第二过滤器过滤药物水性溶液。
在一个实施方案中，过滤步骤(ii)还包括在接收容器中接收通过第一过滤器过滤的药物水性溶液的步骤。
在一个实施方案中，该方法还包括在接收容器中将药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
自动注射装置
自动注射辅助装置的机械操作可以根据第EP0693946号欧洲申请公开和第7,855,176号美国专利(它们通过引用并入本文)中公开的内容来准备。
本文所述的各种要素的所有组合都落在本发明的范围内。
定义
如本文所使用的，“醋酸格拉替雷”是合成多肽的醋酸盐的复合混合物，合成多肽包含四种天然存在的氨基酸：L-谷氨酸，L-丙氨酸，L-酪氨酸和L-赖氨酸。醋酸格拉替雷的峰值平均分子量为5,000-9,000道尔顿。从化学角度来讲，醋酸格拉替雷被认为是L-谷氨酸与L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的醋酸聚合物(盐)。其结构式为：
(Glu,Ala,Lys,Tyr)X.X CH3COOH
(C5H9NO4.C3H7NO2.C6H14N2O2.C9H11NO3)x.x C2H4O2
CAS-147245-92-9
如本文所使用的，“醋酸格拉替雷药物物质”是在其配制成醋酸格拉替雷药物产品之前的醋酸格拉替雷活性成分。
如本文所使用的，“醋酸格拉替雷药物产品”是包含醋酸格拉替雷药物物质的药用制剂。是由TEVA Pharmaceutical Industries有限公司(以色列)制造的商用醋酸格拉替雷药物产品，其在Copaxone，美国食品药品监督管理局批准的标签(索引ID:3443331)[在线]，TEVA Pharmaceutical Industries有限公司，2014[在2014年12月24日进行的检索]，可从因特网检索得到:<URL:www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf>)中有描述，其内容通过引用并入本文。可以按照每天一次每次施用20mg/mL和/或每周三次每次施用40mg/ml来提供。
如本文所使用的，“无菌过滤器”是孔径为0.2μm以下的过滤器，其将有效地去除微生物。
本文所公开的任何范围是指将该范围内的所有百分之一、十分之一和整数单位量作为本发明的一部分具体公开。因此，例如，1mg-50mg是指本发明的实施方案包括1.1mg、1.2mg……1.9mg；和2mg、3mg……49mg单位量。
通过参考下面的实验细节将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易地理解，详细的具体实验仅仅是为了对在随后的权利要求书中得到更全面描述的本发明进行说明。
实验详述
方法
开发了在预填充注射器中的醋酸格拉替雷(GA)注射剂40mg/mL(PFS中的GA注射剂40mg/mL或40mg/mL)作为活性成分醋酸格拉替雷的新制剂，也使用在预填充注射器中的市售产品20mg/mL注射液。40mg/mL每周三次通过皮下注射施用至患有复发-缓解型多发性硬化症的患者。该新制剂基于在预填充注射器中的市售20mg/mL注射液的制剂。20mg/mL是经过批准的产品，其安全性和有效性得到了二十多年来的临床研究和十多年来的上市后经验的支持。制剂之间的唯一区别是使用的双倍量的活性物质，这产生具有两倍浓度的醋酸格拉替雷的溶液(40mg/mL相对于20mg/mL)。两种制剂中的甘露醇含量保持不变(40mg/mL)。
20mg/mL和40mg/mL的组成详见表1。
表1.20mg/mL和40mg/mL的组成
1.以干基和100％含量(assay)计算
进行研究以验证40mg/mL制剂、其制备方法和化学、生物和微生物属性适合于商业化。还进行研究以确认所提供的容器封闭系统对于包装40mg/mL的适用性。
选择甘露醇作为最初配制的(冻干的产品，在给药前复原)的张度剂(tonicity agent)，因为它也是一种填充剂。当开发出目前市销的20mg/mL注射液的即用型制剂的预填充注射器时，也可以在该制剂中使用甘露醇作为渗透调节剂。最后，当基于20mg/mL制剂开发新的40mg/mL制剂时，甘露醇仍然用作渗透调节剂。
甘露醇作为渗透调节剂广泛用于胃肠外制剂中。它易溶于水，并在水性溶液中稳定。甘露醇溶液可以通过过滤灭菌。在溶液中，不存在催化剂时，甘露醇不受大气中的氧气的影响。甘露醇在40mg/mL中的浓度为40mg/mL。在40mg/mL中维持甘露醇的浓度得到基本等渗的溶液。
注射用水(WFI)是肠胃外制剂中使用最广泛的溶剂和惰性载体。水在所有物理状态下是化学稳定的。它是许多生物生命形式的基础，其在药物制剂中的安全性是毫无疑问的。
实施例1
40mg/mL的制备方法包括：
·在注射用水(WFI)中配混GA和甘露醇的本体溶液。
·除菌过滤本体溶液得到大量无菌的GA溶液。
·将无菌本体溶液无菌填充至注射器筒中并加塞。
·检查并最终装配经填充的注射器。
首先，将来自配混容器的本体溶液通过由两个连续的无菌过滤器(过滤器分别命名为A1和A2)组成的连续过滤器组(train)过滤至接收容器。将其从接收容器转移到填充机中的中间容器中，并进一步通过计量泵和针头注入至预填充注射器中。然而，由于卫生当局(Health Authority)要求将无菌过滤器放置地尽可能靠近填充点，所以第二无菌过滤器在接收容器和中间容器之间移动。在目前的过滤组中，将第一无菌过滤器命名为过滤器A，并将第二移动无菌过滤器命名为过滤器B。参见图1。
根据用于经批准的20mg/mL制剂的方法，新的40mg/mL制剂的所有加工步骤最初在受控室温下进行。然而，较高浓度溶液的过滤导致第二过滤器即过滤器B上的压力积累。尽管在过滤器B上观察到压力积累，但可以通过在受控室温下过滤GA 40mg/mL来获得高质量的药物产品，如通过释放和稳定性数据所证实的。然而，仍需要避免在第二过滤器上积累压力的改进的过滤方法。
流体的流速可以通过差压来确定，并且被粘度反向调节。反过来，粘度通常与温度成反比(Meltzer and Jornitz,Filtration and Purification in theBiopharmaceutical Industry,Second Edition,CRC Press,2007,page166)。增加溶液的温度通常会降低粘度，从而提高流速。
在为了解决第二过滤器上的压力积累问题而进行的尝试中，将过滤的温度条件提高到受控室温以上。尽管粘度降低，但过滤性也降低，导致尝试失败。
进行了以下研究：
·过滤器验证研究：确定与本体溶液的无菌过滤器A和无菌过滤器B相关的制造参数的范围，以及确认过滤器与药物产品的相容性。
·过滤过程：选择最适合制备工艺和药物产品质量的无菌过滤条件。
用于制备 20mg/mL和 40mg/mL的过滤器
40mg/mL的制造方法基于用于制备在预填充注射器中的市售20mg/mL注射液的方法。因此，使用与用于过滤市售产品相同的过滤器。
使用两个具有0.2μm以下孔径的无菌过滤器，以有效去除微生物。灭菌仅通过使用无菌过滤器的过滤来实现，并不是通过使用其它方法来实现，例如，无需使用热、化学或辐射暴露即可实现灭菌。
过滤器验证研究-与过滤器相容性和无菌过滤相关的参数的确认和设置
进行以下测试以确认过滤器的有效性：
溶出物(extractables)试验-在开始无菌填充之前，对蒸汽灭菌后由过滤器释放 的溶出物进行评估，并通过模拟溶剂(model solvent)将其从过滤器中除去，从而评估通过 过滤器B过滤后丢失的体积。
·相容性/吸附试验-在无菌填充开始之前，为提供满足技术指标的测定，评估GA20mg/mL和GA 40mg/mL溶液与过滤材料的化学相容性及其对过滤器的吸附程度，从而评估通过过滤器B过滤后丢失的体积。
·残留效应-为确保在过滤后过滤器上没有大量残留的、可能影响后期使用完整性测试的GA 20mg/mL或GA 40mg/mL溶液。
·细菌挑战-为确保过滤过程不会影响过滤器提供无菌溶液的能力。
上述测试使用最大压力(高达5.0巴)进行。验证研究表明，所选择的过滤系统能够提供高质量的20mg/mL和40mg/mL。
鉴于GA 40mg/mL溶液过滤过程有严格且明确限定的操作和设备参数，开发了通过降低过滤温度来减轻压力的潜在增加的方案。
在没有太多期望的情况下，决定检查在降低的温度条件下通过过滤器B的GA40mg/mL无菌本体溶液的过滤过程，使用与受控室温下过滤相同的过滤器和过滤组。
因此，进行实验以比较在降低的温度下和在生产环境的受控室温下通过过滤器B对GA 40mg/mL无菌本体溶液进行的过滤，并确保过滤的溶液在质量和稳定性曲线方面没有差异。在所有实验中，根据标准配混和过滤组制备无菌本体溶液(参见图1)，并通过两个过滤器过滤器A和过滤器B进行过滤。
实验测试了具有经冷却的过滤器的两种不同的冷却技术(冷却的接收容器与热交换器)。在图1和图2中示意性地描述了该研究。下面提供关于这些实验及其结果的其他细节。
过滤过程-实验1
实验1的目的是比较在受控室温或降温条件下(通过双夹套接收容器和冷却的过滤器B外壳冷却)停留并通过过滤器B过滤的各批次本体溶液的过滤性。
在图1中示意性地描述了该研究。实验设计和获得的结果总结在表2和图3中。
表2.实验1的实验设计和结果。
1制备一种本体溶液并分成两部分。本体溶液体积：230升。由于压力增加，在过滤器已过滤85升之后，终止了在受控室温下的溶液过滤，并将剩余的溶液转移到经冷却的接收容器中。
2加入保持在环境温度下的剩余溶液后，在过滤过程中立即升高温度(至14.9℃)。
3过滤平行地进行。
令人惊讶的是，在降低的温度下的过滤允许过滤完成而没有与受控室温下过滤相关的压力增加。
实施例2
过滤过程-实验2
实验2的第一个目的是评估与在受控室温下的相同本体溶液的过滤性相比，使用热交换器(HE)局部冷却GA 40mg/mL溶液是否提高通过经冷却的过滤器B的过滤性。
实验2的第二个目的是确认在受控室温下装入注射器的药物产品的质量和在降低的温度下装入注射器的药物产品的质量没有差异。
评估通过热交换器进行的冷却，因为与使用双夹套接收容器相比，蒸汽灭菌似乎要容易得多。HE位于接收容器和过滤器B之间。因此，与实验1(其中通过过滤器A过滤后，溶液通过双夹套接收容器冷却，并在通过过滤器B过滤之前保持冷却)相反，在通过过滤器B过滤局部冷却的(通过HE)GA溶液之前，将本实验中的溶液保持在受控室温。
图2中示意性地示出了本研究。实验设计和获得的结果总结在表3中。在实验2的填充过程中观察到的压力如图4所示。
表3.实验2的实验设计和结果。
1制备一种本体溶液并分成两部分。本体溶液体积：230升。
2平行地进行两个过滤方法(降低的温度和受控室温)以进行比较。在每个阶段，在受控室温下进行过滤，然后在降低的温度下过滤。
3由于压力增加，终止在受控室温下的溶液过滤，并将剩余的溶液在降低的温度下过滤。
实施例3
过滤方法-实验3
实验3的一个目的是确认在使用HE和经冷却的过滤器外壳时，在过滤之前冷却GA40mg/mL本体溶液是否允许在各种制备方案中过滤和填充各批次的130L本体溶液。
实验3的另一个目的是评估在制备过程中的各阶段的停留时间对GA 40mg/mL的过滤性的影响。
实验3的另一个目的是高度确认，在预先确定的参数和限制下，通过过滤器B过滤的局部冷却的GA 40mg/mL溶液的质量和稳定性曲线与在受控室温条件下通过过滤器B过滤的GA 40mg/mL溶液没有不同。
以各种方式制备了一系列的三批本体溶液。每个本体溶液由相同的三批药物物质的相同组合制备。
实验设计和结果总结在表4中。
表4.实验3的实验设计和结果
1批次A和A-2来自同一本体溶液。在过滤A-2之前，用新的过滤器替换过滤器B。
2在配混容器中的配混时间和随后的停留时间(包括通过过滤器A的过滤)。
3从通过过滤器A过滤结束到开始通过过滤器B过滤并填充的时间。
4由于在A过滤和填充后，将A-2过滤并填充到注射器中，所述的停留时间表示A的停留时间与直到受控室温下的过滤开始时A-2的停留时间之和。
5在整个填充过程中，需要逐渐增加过滤压力，以保持与连续填充所需速率相符的流速。
基于实验3的结果，可以确认通过热交换器的局部冷却足以过滤130L批次。此外，发现在受控室温和降低的温度下过滤的GA 40mg/mL溶液的质量和稳定性曲线基本相同。
实施例4
与将相同的本体溶液保持在配混容器中并使其在受控室温下通过过滤器A和过滤器B相比，在依次通过经冷却的过滤器A和经冷却的过滤器B(见图6)之前在配混容器内将GA40mg/mL本体溶液冷却至17.5℃以下，可导致在过滤器A和过滤器B的过滤步骤期间较低的压力(通过使用双夹套配混容器冷却本体溶液，并使用双夹套过滤器外壳冷却过滤器)。
与在受控室温下保持并过滤的相同的本体溶液相比，在配混容器中降低GA 40mg/mL本体溶液的温度并使其依次通过经冷却的过滤器A和经冷却的过滤器B(参见图6)，显著地减少了由过程的总持续时间(停留时间)和过滤较大体积引起的对过滤性的损害。
实施例5
与在受控室温下保持并过滤相同的本体溶液相比，通过热交换器局部冷却GA40mg/mL本体溶液并使溶液依次通过经冷却的过滤器A和经冷却过滤器B(参见图7)，导致在过滤器A和过滤器B的过滤步骤期间的较低的压力。
与在受控室温下保持并过滤的相同的本体溶液相比，使用热交换器降低GA 40mg/mL本体溶液的温度并使其依次通过经冷却的过滤器A和经冷却的过滤器B(参见图7)，显著地减少了由过程的总持续时间(停留时间)和过滤较大体积引起的对过滤性的损害。
实施例6
与在受控室温下使经过滤的相同的本体溶液通过过滤器B相比，使来自接收容器的无菌的GA 40mg/mL的本体溶液通过经冷却的过滤器B(参见图8)，可显著地导致过滤步骤期间较低的压力。
与在受控室温下保持并过滤相同的本体溶液相比，使来自接收容器的无菌的GA40mg/mL本体溶液通过经冷却的过滤器B(参见图8)，显著减少了由过程的总持续时间(停留时间)和过滤较大体积引起的对过滤性的损害。
实施例7
与在受控室温下过滤相同的本体溶液相比，使来自配混容器的GA 40mg/mL本体溶液依次通过经冷却的过滤器A和经冷却的过滤器B(参见图9)，导致过滤器A和过滤器B的过滤步骤期间较低的压力。
与在受控室温下过滤相同的本体溶液相比，使来自配混容器的GA 40mg/mL本体溶液依次通过经冷却的过滤器A和经冷却的过滤器B(参见图9)，显著地减少了由过程的总持续时间(停留时间)和过滤较大体积引起的对过滤性的损害。
实施例8
与在配混容器中保持相同的本体溶液并使其在受控室温下通过过滤器A和过滤器B相比，在依次通过过滤器A和过滤器B之前将在配混容器中的GA 40mg/mL本体溶液冷却至17.5℃以下(参见图10)，导致过滤器A和过滤器B的过滤步骤期间较低的压力(通过使用双夹套配混容器冷却本体溶液)。
与将相同的本体溶液保持在受控室温下相比，降低配混容器中的GA 40mg/mL本体溶液的温度并使其通过过滤器A和过滤器B(参见图10)，显著地减少了由过程总持续时间(停留时间)和过滤较大体积引起的对过滤性的损害。
实施例9
与在受控室温下将相同的本体溶液保持在配混容器中相比，在通过过滤器B之前将接收容器内的GA 40mg/mL本体溶液冷却至17.5℃以下(参见图11)，导致过滤器B的过滤步骤期间较低的压力。
与将相同的本体溶液保持在受控室温下相比，降低接收容器中的GA 40mg/mL本体溶液的温度(参见图10)，显著地减少了由过程总持续时间(停留时间)和过滤较大体积引起的对过滤性的损害。
对实施例1-9的讨论
如过滤和填充期间过滤器B上非常低的压力增加以及在降低的温度下可以过滤较大体积所证明的，降低GA 40mg/mL无菌本体溶液的温度显著提高了其过滤性。当无菌本体溶液在受控室温下保持并过滤时，观察到压力增加，而当在降温条件下过滤溶液时，压力没有显著地增加。
在通过过滤器B进行过滤期间的本体溶液停留时间对溶液的过滤性有负面影响。然而，当在降低的温度的条件下进行过滤时，该过程的总持续时间(停留时间)对过滤性的损害明显较低。因此，可以在降温过滤时使用更长的停留时间。
发现在通过经冷却的过滤器A或B或A和B过滤之前，通过热交换器(局部冷却)和/或通过冷却整个容器(例如通过双夹套接收容器)来冷却溶液均是用于降温过滤的合适方案。
累计稳定性数据表明，在降低的温度条件下过滤的溶液和在受控室温下过滤的溶液在质量和稳定性曲线方面没有显著的差异。
综上所述，所进行的实验表明，与在受控室温下过滤的溶液的过滤性相比，通过过滤器B进行的降低温度的过滤显著地提高了GA 40mg/mL溶液的过滤性。此外，与在受控室温下溶液的过滤性相比，在配混阶段期间或在通过过滤器A之前降低本体溶液的温度或降低过滤器A的温度也可以提高GA 40mg/mL溶液的过滤性。
因此，所提出的GA 20mg/mL和GA 40mg/mL的商业批次的制造方法包括在通过过滤器B过滤本体溶液之前冷却溶液。
实施例10
容器封闭系统
所选择的用于40mg/mL的容器封闭系统与市售产品20mg/mL PFS的容器封闭系统相同。容器封闭系统由无色玻璃管、塑料柱塞杆和灰色橡胶塞组成。
长期和加速稳定性研究
在长期储存条件(5℃±3℃)下储存长达36个月后以及加速条件(25±2℃/60±5％)下储存6个月后，可获得令人满意的稳定性数据。数据表明，所提出的容器封闭系统适用于在其所提出的保质期内保护和维护药品质量。
避光
市售应避光保存。基于该推荐，建议将40mg/mL类似地包装在纸盒内的PVC透明泡罩中，这可提供避光条件。根据从光稳定性研究中获得的结果，当用于40mg/mL时，推荐所提出的包装的光保护作用，所述光稳定研究比较了以下包装配置：
1.玻璃管注射器和柱塞杆(初包装)；
在透明泡罩中的玻璃管注射器和柱塞杆(局部二次包装)；
在纸盒内的透明泡罩中的玻璃管注射器和柱塞杆(完整的目标包装配置)。
作为参考，添加了以下配置：
2.包裹在铝箔中的玻璃管注射器和柱塞杆；
包裹在铝箔中的透明泡罩中的玻璃管和柱塞杆。
所有包装同时暴露于标准化的阳光(5KLUX)下10天，再暴露于近紫外光下5天。
从光稳定性研究获得的所有结果均在技术指标范围内。然而，当药物产品以其完整的包装配置包装时，检测到的杂质峰值较低。纸盒被证明可提高光稳定性，并提供与铝箔一样好的光保护，铝箔被认为是完美的光保护器。因此，目标包装配置被认为适合于其使用。
应在产品标签上加入保护产品免受光暴露的存储说明。
微生物属性
该药物产品为无菌、单剂量、肠胃外剂型。通过无菌过滤实现除菌。
对药物进行微生物限度检测。使用药典方法，在药物产品的释放和整个稳定性研究中监测无菌性和细菌内毒素。应用的限值与用于市售的的限值相同。
20mg/mL和40mg/mL使用相同的容器封闭系统。为了证明容器封闭系统对市售产品使用的有效性进行的完整性测试研究也被认为与40mg/mL相关。
实施例11
粘度
获得并比较了在受控室温下过滤的多个批次的20mg/mL的平均粘度和在降低的温度下过滤的多个批次的40mg/mL的平均粘度。在受控室温下过滤的不同批次的20mg/mL的平均粘度记录在表5中。在降低的温度下过滤的不同批次的40mg/mL的平均粘度记录在表6中。
表5.在受控室温下过滤的多个批次的20mg/mL的平均粘度
批次号 平均粘度[cPa] 标准偏差
1 1.921 0.03
2 1.581 0.00
3 1.581 0.00
4 1.572 0.00
5 1.672 0.01
注射用水 0.932 0.00
平均值 1.664
1每个值为3个单独结果的平均值。数值是使用Rheocalc V2.5Model LV,SpindleCP40，转速80rpm，剪切速率600l/sec，温度25℃±0.1获得的。
2每个值为6个单独结果的平均值。数值是使用Rheocalc V2.5Model LV,SpindleCP40，转速80rpm，剪切速率600l/sec，温度25℃±0.1获得的。
表6.在降低的温度下过滤的多个批次的40mg/mL批次的粘度
批次号 平均粘度[cPa]1 标准偏差
1 2.82 0.000
2 2.92 0.008
3 2.91 0.010
4 2.61 0.012
5 2.61 0.004
6 2.73 0.021
7 2.61 0.016
平均值 2.743 0.007
1每个值为6个单独结果的平均值。数值是使用Rheocalc V2.5Model LV,SpindleCP40，转速80rpm，剪切速率600l/sec，温度25℃±0.1获得的。
渗透压摩尔浓度
测量在受控室温下过滤的多个批次的20mg/mL的渗透压摩尔浓度和在降低的温度下过滤的多个批次的40mg/mL的渗透压摩尔浓度。一式三份地测试来自每个批次的样品。结果记录在表7中。
表7.在受控室温下过滤的多个批次的20mg/mL的渗透压摩尔浓度和在降低的温度下过滤的多个批次的40mg/mL的渗透压摩尔浓度
1由4个测量值计算得出。
该结果表明，多个批次的40mg/mL的渗透压摩尔浓度完全在等渗溶液的范围内。该结果还表明，多个批次的40mg/mL满足一般肠胃外药物的渗透压摩尔浓度范围，即300±30mosmol/Kg。此外，该结果还表明，多个批次的20mg/mL是略微低渗的。

Claims (44)

1.制备在合适的容器中的醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂的方法，其包括以下步骤：
(i)获得醋酸格拉替雷和甘露醇的药物水性溶液；
(ii)在高于0℃至17.5℃的温度下过滤所述药物水性溶液以产生滤液；和
(iii)用进行步骤(ii)之后所得的滤液填充所述合适的容器，以由此制备在所述合适的容器中的所述醋酸格拉替雷和甘露醇的药物制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述过滤步骤(ii)包括通过第一过滤器或第一过滤器和第二过滤器过滤所述药物水性溶液。
3.根据权利要求2所述的方法，其还包括将所述第二过滤器的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其还包括在通过所述第二过滤器之前将所述药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述过滤步骤(ii)还包括在接收容器中接收通过所述第一过滤器过滤的所述药物水性溶液的步骤。
6.根据权利要求5所述的方法，其还包括在离开所述接收容器之后并在进入所述第二过滤器之前将所述药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其还包括在所述接收容器中将所述药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的方法，其还包括将所述第一过滤器的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的方法，其还包括在通过所述第一过滤器之前将所述药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
10.根据权利要求2-9中任一项所述的方法，其中所述获得步骤(i)包括在配混容器中配混所述药物水性溶液。
11.根据权利要求10所述的方法，其还包括在离开所述配混容器之后并在进入所述第一过滤器之前将所述药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其还包括在所述配混容器中将所述药物水性溶液的温度降低至高于0℃至17.5℃的温度的步骤。
13.根据权利要求2-14中任一项所述的方法，其中所述药物水性溶液以3-25升/小时的速率、优选以3-22升/小时的速率、更优选以3-15升/小时的速率或更优选以3-10升/小时的速率通过所述第二过滤器。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述过滤步骤(ii)期间的压力和所述填充步骤(iii)期间的压力保持在5.0巴以下；或优选3.0巴以下。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述过滤步骤(ii)期间的压力和所述填充步骤(iii)期间的压力保持在2.0巴以下。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述药物水性溶液的温度为0℃至14℃，或将所述药物水性溶液的温度降低至0℃至14℃。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述药物水性溶液的温度在0℃和12℃之间，或将所述药物水性溶液的温度降低至0℃和12℃之间的温度。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述药物水性溶液的温度为2℃-12℃，或将所述药物水性溶液的温度降低至2℃-12℃。
19.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述药物水性溶液的温度为4℃-12℃，或将所述药物水性溶液的温度降低至4℃-12℃。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中使用孔径为0.2μm以下的无菌过滤器进行所述过滤，其中所述第一过滤器、第二过滤器或第一过滤器与第二过滤器是孔径为0.2μm以下的无菌过滤器。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中在所述合适的容器中的所述药物制剂为包含20mg/ml醋酸格拉替雷和40mg/ml甘露醇的药物水性溶液。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中在所述合适的容器中的所述药物制剂为包含40mg/ml醋酸格拉替雷和40mg/ml甘露醇的药物水性溶液。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在所述合适的容器中的所述药物制剂是pH在5.5-7.0范围内的药物水性溶液。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中在所述合适的容器中的所述药物制剂是药物水性溶液，其为经过过滤灭菌但未经受热、化学或辐射暴露的无菌水性溶液。
25.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述药物制剂为醋酸格拉替雷和甘露醇的冻干粉末。
26.根据权利要求1-20或25中任一项所述的方法，其还包括在将所述滤液填充到合适的容器中之后对所述滤液进行冻干以在所述合适的容器中形成醋酸格拉替雷和甘露醇的冻干粉末的步骤。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述合适的容器是注射器、小瓶、安瓿、药筒或输液器。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述合适的容器是注射器。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述注射器包含1ml药物水性溶液。
30.包含40mg醋酸格拉替雷和40mg甘露醇的预填充注射器，其中注射器通过权利要求1-29中任一项的方法制得。
31.根据权利要求30所述的预填充注射器，其中，所述预填充注射器包含1ml的40mg/ml醋酸格拉替雷和40mg/ml甘露醇的药物水性溶液。
32.根据权利要求31所述的预填充注射器，其中所述药物水性溶液
a)具有为2.0-3.5cPa的粘度；或
b)具有为270-330mosmol/Kg的渗透压摩尔浓度。
33.根据权利要求32所述的预填充注射器，其中所述药物水性溶液
a)具有为2.2-3.0cPa的粘度；或
b)具有为275-325mosmol/Kg的渗透压摩尔浓度。
34.包含40mg/ml醋酸格拉替雷和40mg/ml甘露醇的药物水性溶液，其中所述药物水性溶液
a)具有为2.0-3.5cPa的粘度；或
b)具有为275-325mosmol/Kg的渗透压摩尔浓度。
35.根据权利要求34所述的药物水性溶液，其中所述药物水性溶液的粘度在2.0-3.5cPa的范围内。
36.根据权利要求34或35所述的药物水性溶液，其中所述药物水性溶液的粘度在2.61-2.92cPa的范围内。
37.根据权利要求34所述的药物水性溶液，其中所述药物水性溶液的渗透压摩尔浓度在275-325mosmol/Kg的范围内。
38.根据权利要求34-37中任一项的所述药物水性溶液，其中所述药物水性溶液的渗透压摩尔浓度在300-303mosmol/Kg的范围内。
39.根据权利要求34-38中任一项的所述药物水性溶液，其中所述药物水性溶液的pH在5.5-7.0的范围内。
40.一种预填充注射器，其包含1ml权利要求34-39中任一项所述的药物水性溶液。
41.一种自动注射器，其包括权利要求30-33或40中任一项所述的预填充注射器。
42.治疗患有复发形式的多发性硬化症的人类患者的方法，其包括使用权利要求30-33或40中任一项所述的预填充注射器、使用权利要求34-39中任一项所述的药物水性溶液或使用权利要求41所述的自动注射器，向所述人类患者每周三次皮下注射施用40mg/ml剂量的醋酸格拉替雷，以治疗所述人类患者。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述人类患者患有复发-缓解型多发性硬化症。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述人类患者经历了第一次临床发作并具有与多发性硬化症一致的MRI特征。
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