CZ29723U1

CZ29723U1 - Nízkofrekvenční terapie s glatiramer acetátem

Info

Publication number: CZ29723U1
Application number: CZ2015-31885U
Authority: CZ
Inventors: Ety Klinger
Original assignee: Yeda Research & Development Company, Ltd.
Priority date: 2009-08-20
Filing date: 2010-08-19
Publication date: 2016-08-30
Also published as: US9155776B2; EA032287B1; ES2689711T3; SMT201700057B; CN102625657A; CY1114537T1; PT3199172T; HUE039335T2; TWI477273B; SI2630962T1; CA2760802F; SI3199172T1; LT2949335T; SG10201405806SA; US8232250B2; TWI643614B; RS55607B1; SI2949335T1; KR20170123354A; JP2017132773A

Description

Oblast techniky

Léčení glatiramer acetátem s nízkou četností.

Dosavadní stav techniky

Roztroušená sklerosa (MS) je chronické invalidizující onemocnění centrálního nervového systému (CNS). MS také bývá označována jako autoimunitní onemocnění. Aktivitu MS je možno monitorovat magnetickou resonancí (MRI) mozku, na základě trvalé akumulace postižení a také na základě četnosti a závažnosti relapsů.

Existuje pět hlavních forem roztroušené sklerosy:

1) Benigní roztroušená sklerosa:

Benigní roztroušená sklerosa je retrospektivní diagnosa, pro kterou jsou charakteristické 1 až 2 exacerbace s úplným zotavením bez trvalého postižení, přičemž po dobu 10 až 15 let po prvním nástupu nedochází k progresi onemocnění. Benigní roztroušená sklerosa však může progredovat na jiné formy roztroušené sklerosy.

2) Relabující-remitující roztroušená sklerosa (RRMS)

U pacientů trpících RRMS může docházet ke sporadickým exacerbacím nebo relapsům s obdobími remise. U pacientů s RRMS mohou, ale nemusejí, být na MRI patrné léze a známky ztráty axonů.

3) Sekundárně progresivní roztroušená sklerosa (SPMS)

SPMS se může vyvinout z RRMS. Pacienti postižení SPMS mají relapsy se stále se snižující mírou regenerace během remise, méně časté remise a výraznější neurologické deficity než pacienti s RRMS. Na MRI pacientů se SPMS jsou patrné rozšířené komory, které jsou známkami atrofie corpus callosum, center středního mozku a míchy.

4) Primárně progresivní roztroušená sklerosa (PPMS)

Pro PPMS je charakteristická stálá progrese zvětšujících se neurologických deficitů bez významných atak a remisí. Na MRI pacientů s PPMS jsou patrné cerebrální léze, difuzní poškození míchy a známky ztráty axonů.

5) Progresivní relabující roztroušená sklerosa (PRMS)

Při PRMS jsou období akutních exacerbací, které jsou doprovázeny rostoucími neurologickými deficity bez remisí. Na MRI pacientů trpících RPMS jsou patrné léze (Multiple sclerosis: its diagnosis, symptoms, types and stages, 2003, albany, net/.about, tjc/multiple-sclerosis, html; What are the Types of Multiple Sclerosis?, 2005, <imaginis, com/multiples-clerosis/types-of-ms, asp? Mode=l>).

SPMS, PPMS a PRMS jsou souhrnně označovány jako chronická progresivní roztroušená sklerosa (Types of Multiple Sclerosis (MS), 2005, <themcfox, com/multiple-sclerosis/typesofins/types-of-multi-ple-sclerosis, htm>). Relabujícími formami roztroušené sklerosy jsou SPMS a překrývajícími se relapsy, RRMS a PRMS.

Glatiramer acetát (GA), směs polypeptidů, které všechny nemají stejnou aminokyselinovou sekvenci, je na trhu pod chráněným označením Copaxone®. GA obsahuje acetátové soli polypeptidů obsahujících L-glutamovou kyselinu, L-alanin, L-tyrosin a L-lysin v průměrných molámích frakcích 0,141, 0,427, 0,095, respektive 0,338. Průměrná molekulová hmotnost Copaxone® je v rozmezí 5000 až 900 dalton. („Copaxone“, Physician’s Desk Reference, (2005), Medical Economics Co., Inc., (Montvale, N. J.), 3115.) Chemicky je glatiramer acetát uváděn jako acetát (sůl) polymeru L-glutamové kyseliny s L-alaninem. L-lysinem a L-tyrosinem.

CZ 29723 UI

Jeho struktura odpovídá vzorci:

(Glu, Ala, Lys, Tyr)x. X CH₃COOH (C₅H9NO₄C3H₇NO₂C₆H₁4N₂O2 C₉HnNO₃) xx CHO

CAS-147245-92-9

Copaxone® („Copaxone“', Úplná preskripční informulace (únor 2009), štítek (obal) schválený FD A (20 mg glatiramer acetátu, na podávání injekcí jednou denně) je schválená terapie pro pacienty s první klinickou epizodou a znaky MRI, které jsou v souladu s roztroušenou sklerosou.

GA byl také popsán k použití pří léčení jiných autoimunitních onemocnění (US patentová publikace č. 2002/0055466 Al (R. Aharoni et al.), zánětlivých neautoimunitních onemocnění 10 (US patentová publikace č. 2005/0014694 Al (V. Wee Yong et al.), a US patentová publikace č. 2002/0077278 Al, zveřejněná 20. června 2002 (Young et al.)) a jiných onemocnění (US patentové publikace č. 2003/0004099 Al a 2002/0037848 Al (Eisenbach-Schwartz, et al.); US patent č. 6 514 938 vydaný 4. února 2003 (Gad et al.); mezinárodní PCT publikace WO 01/60392, zveřejněná 23. srpna 2001 (Gilbert et al.); mezinárodní PCT publikace WO 00/27417, zveřejněná 15 19. května 2000 (Aharoni et al.) a mezinárodní PCT publikace WO 01/97846, zveřejněná 27. prosince 2001 (Moses et al.).

Ukázalo se, že subkutánní (s. c) dávka 20 mg/den u pacientů s MS snižuje celkový počet enhancujících lézí stanovený MRI (G. Comi et al., European/Canadian Multicenter. Double-Blind. Randomized. Placebo-Controlled Study of the Effects of Glatiramer Acetere on Magnetic Reso20 nance Imaging-Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis, Ann. Neurol. 49:290-297 (2001)).

Podle dat o bezpečnosti, která byla pro GA shromážděna při klinických studiích, je tento farmaceutický produkt bezpečný a dobře tolerovaný.

V tomto textu je popsán efektivní režim podávání GA s nízkou četností pacientům trpícím rela25 bující formou roztroušené sklerosy, včetně pacientů, který prodělali první klinickou epizodu a mají znaky MRI, které jsou v souladu s roztroušenou sklerosou.

Podstata technického řešení

Řešení se týká způsobu zmírňování symptomu relaxuj ící-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta trpícího relabující-remitující roztroušenou sklerosou nebo pacienta, který pro30 dělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, při němž se humánnímu pacientovi podávají tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období 7 dnů, přičemž mezi jednotlivými subkutánními injekcemi je alespoň jeden den, tak, aby se u pacienta zmírnil symptom.

Toto řešení se také týká způsobu zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který 35 trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, při němž je snížena četnost subkutánních injekcí farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinnou dávku glatiramer acetátu na třikrát během doby sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými injekcemi.

V dalším provedení je terapeuticky účinnou dávkou glatiramer acetátu 40 mg/ml.

Řešení se také týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž režim podávání léčiva představuje tři subku45 tánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

Řešení se dále týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklero

CZ 29723 UI sou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž léčivo je připravováno na režim podávání tří subkutánních injekcí terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

Řešení se také týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž režim podávání léčiva představují tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

Řešení se dále týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na zvyšování snášenlivostí léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž léčivo je připravováno na režim podávání tri subkutánních injekcí terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

Řešení se týká glatiramer acetátu k použití při léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, třemi subkutánními injekcemi během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

Řešení se také týká glatiramer acetátu k použití při zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, třemi subkutánními injekcemi během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

Následuje podrobný popis řešení.

Řešení se týká způsobu zmírňování symptomu relaxuj ící-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, při němž se humánnímu pacientovi podávají tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi tak, aby u pacienta došlo ke zmírnění symptomu.

V dalším provedení jsou tři injekce na každých sedm dnů a mezi jednotlivými injekcemi musí být alespoň jeden den. V dalším provedení lze jako možné injekční režimy uvést: den 1, den 3, den 5; den 1, den 3, den 6; den 1, den 3, den 7; den 1, den 4, den 6; den 1, den 4, den 7; den 1, den 5, den 7; den 2, den 4, den 6; den 2, den 4, den 7; den 2, den 5, den 7; nebo den 3, den 5, den 7.

V jenom provedení je součástí zmírňování symptomu snižování četnosti relapsů.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování středního kumulativního počtu Gd-enhancujících lézí v mozku pacienta.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování středního počtu nových T₂ lézí v mozku pacienta.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování kumulativního počtu enhancujících lézí na Ti-vážených obrazech u pacienta.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování mozkové atrofie u pacienta.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu prodlužování doby do potvrzeného relapsu u pacienta.

CZ 29723 UI

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování celkového počtu potvrzených relapsů u pacienta.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování progrese aktivity onemocnění monitorované MRI u pacienta.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování celkového objemu T₂ lézí u pacienta.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování počtu nových hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti u pacienta.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování celkového objemu hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti u pacienta.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování míry postižení měřené na základě skóre EDSS u pacienta.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování změny ve skóre EDSS u pacienta.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování změny indexu chůze u pacienta.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování míry postižení měřené podle dotazníku EuroQoL (EQ5D) u pacienta.

V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování míry postižení měřené jako narušení pracovní produktivity a aktivit na základě dotazníku General Health (WPAI-GH) u pacienta.

V dalším provedení je farmaceutická kompozice v předplněné injekční stříkačce, přičemž injekci se může pacient aplikovat sám.

V dalším provedení je terapeuticky účinná dávka glatiramer acetátu 40 mg/ml. V dalším provedení je terapeuticky účinná dávka glatiramer acetátu 40 mg/0,75 ml.

V dalším provedení pacientovi před zahájením subkutánních injekcí dosud nebyla aplikována léčba glatiramer acetátem.

V jednom provedení je farmaceutická kompozice ve formě sterilního roztoku.

V dalším provedení farmaceutická kompozice dále obsahuje mannitol.

V dalším provedení má farmaceutická kompozice pH v rozmezí 5,5 až 8,5.

V jednom provedení má farmaceutická kompozice pH v rozmezí 5,5 až 7,0.

V jednom provedení je oproti dennímu subkutánnímu podávání 20 mg glatiramer acetátu četnost bezprostřední postinjekční reakce nebo četnost lokální reakce snížená.

Řešení se také týká zvyšování snášenlivosti léčení GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, při němž je četnost subkutánních injekcí farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinnou dávku glatiramer acetátu snížena na třikrát během doby sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými injekcemi.

V dalším provedení je součástí zvyšování snášenlivostí léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující formou roztroušené sklerosy, snížení četnosti bezprostřední postinjekční reakce.

V dalším provedení jsou bezprostřední postinjekční reakcí palpitace, pocity horka, zarudnutí, návaly horka, tachykardie, dušnost, nepříjemné pocity na hrudi, bolest na hrudi, nekardiální bolest na hrudi, astenie, bolest zad, bakteriální infekce, zimnice, cysta, faciální edém, horečka, chřipkový syndrom, infekce, zarudnutí v místě injekce, krvácení v místě injekce, indurace v místě injekce, zánět v místě injekce, zduření v místě injekce, bolest v místě injekce, pruritus

CZ 29723 UI v místě injekce, urtikárie v místě injekce, podlitina v místě injekce, bolest krku, bolest, migréna, synkopa, tachykardie, vasodilatace, anorexie, diarea, gastroenteritis, gastrointestinální porucha, nauzea, zvracení, ekchymosa, periferní edém, artralgie, agitovanost, úzkost, dezorientovanost, syndrom padající špičky (foot drop), hypertonie, nervozita, nystagmus, řečová porucha, tremor, vertigo, bronchitis, dyspnoe, laryngismus, rinitis, erytém, herpes simplex, pruritus, vyrážka, kožní nodulus, pocení, urtikárie, bolest ucha, oční porucha, dysmenorea, nucení na močení nebo vaginální kandidosa.

V dalším provedení je součástí zvyšování snášenlivosti léčení GA u humánního pacienta, který trpí relabující formou roztroušené sklerosy, snižování četnosti reakce v místě injekce.

V dalším provedení je reakcí v místě injekce zarudnutí, krvácení, indurace, zánět, zduření, bolest, pruritus, urtikárie nebo podlitina, které se objeví bezprostředně okolo místa injekce.

V jednom provedení jedna klinická ataka zahrnuje klinickou epizodu optické neuritis, neostrého vidění, diplopie, mimovolních rychlých pohybů očí, slepoty, ztráty rovnováhy, tremoru, ataxie, vertiga, neobratnosti končetiny, snížení koordinace, slabosti jedné nebo více končetin, změnu svalového tonu, svalovou ztuhlost, spasmy, pocity mravenčení, parestézii, pocity pálení, bolesti svalů, faciální bolest, neuralgii trigeminu, ostré bodavé bolesti, palčivou štípavou bolest, zpomalení řeči, nezřetelné vyslovování, změny rytmu řeči, dysfágii, únavu, problémy s močením (jako naléhavé močení, časté močení, neúplné vyprázdnění a inkontinence), problémy s defekací (jako zácpa a ztráta kontroly), impotence, pokles sexuální vzrušivosti, porucha čití, citlivost na teplo, ztráta krátkodobé paměti, snížené soustředění nebo snížení schopnosti rozhodování nebo logického myšlení.

V dalším provedení má pacient před podáváním alespoň 1 cerebrální lézi, která je detekovatelná MRI a nasvědčuje roztroušené sklerose.

V dalším provedení je léze sdružena se zánětem mozkové tkáně, poškozením myelinového pouzdra nebo axonálním poškozením.

V dalším provedení je lézí demyelinizační léze bílé hmoty patrná na MRI mozku.

V dalším provedení mají léze bílé hmoty průměr alespoň 3 mm.

Řešení se také týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž režim podávání léčiva představují tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

Řešení se dále týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž léčivo je připravováno na režim podávání tří subkutánních injekcí terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

Řešení se dále týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž režim podávání léčiva představují tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

Řešení se dále týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž léčivo je připravováno na režim podávání tří subkutánních injekcí

CZ 29723 UI terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

Řešení se dále týká glatiramer acetátu pro použití při léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, 5 který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, třemi subkutánními injekcemi během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

Řešení se také týká glatiramer acetátu k použití při zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který pro10 dělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, třemi subkutánními injekcemi během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

Definice

Pod pojmem „bezprostřední postinjekční reakce“' (IRPR) se v tomto textu rozumí reakce, jako 15 palpitace, pocity horka, zarudnutí, návaly horka, tachykardie, dušnost, nepříjemné pocity na hrudi, bolest na hrudi a nekardiální bolest na hrudi, které se objevují bezprostředně po injekci. K reakcím se také řadí astenie, bolest zad, bakteriální infekce, zimnice, cysta, faciální edém, horečka, chřipkový syndrom, infekce, zarudnutí v místě injekce, krvácení v místě injekce, indurace v místě injekce, zánět v místě injekce, zduření v místě injekce, bolest v místě injekce, pruritus 20 v místě injekce, urtikárie v místě injekce, podlitina v místě injekce, bolest krku, bolest, migréna, synkopa, tachykardie, vasodilatace, anorexie, diarea, gastroenteritis, gastrointestinální porucha, nauzea, zvracení, ekchymosa, periferní edém, artralgie, agitovanost, úzkost, dezorientovanost, syndrom padající špičky (foot drop), hypertonie, nervozita, nystagmus, řečová porucha, tremor, vertigo, bronchitis, dyspnoe, laryngismus, rinitis, erytém, herpes simplex, pruritus, vyrážka, 25 kožní nodulus, pocení, urtikárie, bolest ucha, oční porucha, dysmenorea, nucení na močení a vaginální kandidosa.

Pod pojmem „reakce v místě injekce“' (ISR) se rozumí reakce, jako erytém, krvácení, indurace, zánět, zbytnění, bolest, pruritus, urtikárie a podlitina, které se vyskytují bezprostředně okolo místa injekce.

Pod pojmem „snášenlivost“' se v tomto textu rozumí míra diskomfortu spojená s léčením GA. Snášenlivost souvisí s četností a závažností postinjekčních reakcí a reakcí v místě injekce. Snášenlivost má vliv na dobu adherence pacienta k léčbě GA.

Pod pojmem „Gd-enhancující leze“ se rozumí leze, které jsou následkem narušení hematoencefalické bariéry, které se objevují na kontrastních studiích, při kterých se používá kontrastních 35 látek na bázi gadolinia. Vychytávání gadolinia poskytuje informaci o stáří léze, jelikož se gadolinium enhancující léze typicky objevují během šestitýdenního období tvorby léze.

Pod pojmem „T]-vážený MRI obraz“' se rozumí obraz MR, na kterém je zesílen T] kontrast, čímž lze vizualizovat léze. Abnormální oblasti na Pováženém MRI obrazu jsou „hypointenzivní“' a jeví se jako tmavé skvrny. Tyto skvrny jsou obvykle starší léze.

Pod pojmem „T₂-vážený MRI obraz“ se rozumí obraz MR, na kterém je zesílen T₂ kontrast, čímž lze vizualizovat léze. T₂ léze představují novou zánětlivou aktivitu.

Pod pojmem „'jednotková dávka“' se rozumí fyzikálně diskrétní jednotka vhodná jako jedna aplikační dávka pro léčený subjekt, která obsahuje terapeuticky účinné množství účinné sloučeniny spolu s potřebným farmaceutickým nosičem, například injekční stříkačka.

Pod pojmem „klinicky izolovaný syndrom“ (CIS) se v tomto textu rozumí 1) jediná klinická ataka nasvědčující MS a 2) alespoň jedna léze nasvědčující MS. Jako příklad lze uvést případ pacienta, který má alespoň 1 cerebrální lézi, kterou lze detekovat MRI a která nasvědčuje roztroušené sklerose. Jako další příklad lze uvést lézi, která je sdružena se zánětem mozkové tkáně, poškozením myelinového pouzdra nebo axonálním poškozením. Jako další příklad lze uvést lézi,

CZ 29723 UI kterou je demyelinizační leze bílé hmoty patrná na MRI mozku. Jako další příklad lze uvést léze bílé hmoty, které mají průměr alespoň 3 mm.

Pojem „jediná klinická ataka“' se používá jako synonymum pojmů „první klinická epizoda“', „první klinická ataka“ a „první klinická příhoda“', která například představuje klinickou epizodu optické neuritis, neostrého vidění, diplopie, mimovolních rychlých pohybů očí, slepoty, ztráty rovnováhy, tremoru, ataxie, vertiga, neobratnosti končetiny, snížení koordinace, slabosti jedné nebo více končetin, změny svalového tonu, svalové ztuhlosti, spasmů, pocitů mravenčení, parestézie, pocitů pálení, bolesti svalů, faciální bolesti, neuralgie trigeminu, ostré bodavé bolesti, palčivé štípavé bolesti, zpomalení řeči, nezřetelného vyslovování, změny rytmu řeči, dysfágie, únavy, problémů s močením (jako je naléhavé močení, časté močení, neúplné vyprázdnění a inkontinence), problémů s defekací (jako je zácpa a ztráta kontroly), impotence, poklesu sexuální vzrušivosti, poruchy čití, citlivosti na teplo, ztráty krátkodobé paměti, sníženého soustředění nebo snížení schopnosti rozhodování nebo logického myšlení.

Kritérii definovanými v publikaci Poser et al. Neurology, March 1983, 13 (3): 227-230, které se používají k určování, zda subjekt splňuje podmínku, která je v souladu s klinicky definitivní roztroušenou sklerosou (CDMS) jsou:

- dvě ataky a klinický důkaz dvou individuálních lézí nebo,

- dvě ataky; klinický důkaz jedné léze a paraklinický důkaz další individuální léze.

Ataka (také označovaná jako exacerbace, vzplanutí či relaps) je klinicky definována jako náhlé objevení či zhoršení symptomu nebo symptomů neurologické dysfunkce, které je nebo není objektivně prokázáno.

Klinický důkaz léze je definován jako známka neurologické dysfunkce, kterou lze prokázat neurologickým vyšetřením. Abnormální známka je součástí klinického důkazu, i když již netrvá, ale byla v minulosti zaznamenána kompetentním hodnotitelem.

Paraklinický důkaz léze je definován jako prokázání existence léze CNS, která nemá klinické známky, ale která mohla, ale nemusela, mít symptomy v minulosti, pomocí různých testů a postupů. Takový důkaz může být založen na testu horkou koupelí, studiích s evokovanými potenciály, neurozobrazovacích metodách a expertním neurologickém vyšetření. Tyto testy jsou považovány za rozšíření neurologického vyšetření, a nikoliv za laboratorní postupy.

Pod pojmem „glatiramoid“' se v tomto textu rozumí složitá směs acetátových solí syntetických polypeptidů, které nejsou uniformní, pokud jde o molekulovou hmotnost a sekvence.

Řešení je ilustrováno v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah řešení, který je dán připojenými nároky na ochranu, v žádném ohledu neomezují.

Příklady uskutečnění technického řešení

Příklad 1:

Mezinárodní multicentrická randominovaná studie fáze ΙΠ s paralelními skupinami prováděná na subjektech s relaxující-remitující roztroušenou sklerosou (RRMS) za účelem zhodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti injekce glatiramer acetátu (GA) 40 mg/ml podávané třikrát týdně subkutánními injekcemi oproti placebu, jako dvojitě zaslepená.

Metody:

Studie je určena k výběru tří dnů za týden na injekci. Každých sedm dnů byly podávány tří injekce, přičemž mezi jednotlivými injekcemi musel být alespoň jeden den.

Trvání studie:

- Fáze skríningu: 1 měsíc

CZ 29723 UI

- Fáze kontrolovaná placebem (PC): 12 měsíců se 40 mg/ml nebo odpovídajícím placebem při podávání třikrát týdně subkutánní injekcí.

- Otevřené (OL) prodloužení: Všechny subjekty budou pokračovat v léčbě GA 40 mg/ml při podávání jednou za týden, dokud tato dávka nebude dostupná na trhu pro léčení pacientů s relabující-remitující sklerosou (RRMS)nebo dokud tato dávka pro MS nebude zadavatelem zastavena.

Populace:

Subjekty s RRMS

Počet subjektů:

1350 subjektů

Ukol(y) studie:

Hodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti injekce glatiramer acetátu (GA) 40 mg/ml podávané třikrát týdne ve srovnání s placebem při dvojitě zaslepené studii.

Plán studie:

Vhodné subjekty jsou randominovány v poměru 2:1 (40 mg: placebo) a zařazeny do jednoho z následujících tří ramen (podle terapie):

1. 40 mg s.c. GA třikrát týdně (900 subjektů)

2. Odpovídající placebo třikrát týdně (450 subjektů)

V průběhu fáze PC jsou subjekty hodnoceny v zařízeních, ve kterých je prováděna studie, při celkem 7 naplánovaných návštěvách v měsících: -1 (skríning), 0 (výchozí), 1, 3, 6, 9 a 12 (konec fáze PC).

Subjektům, které úspěšně dokončily studii je nabídnuta možnost vstoupit do prodloužené studie, která je prováděna jako otevřená, ve které budou všechny subjekty pokračovat v léčení dávkou GA 40 mg/ml. Toto léčení bude prováděno, dokud dávka Ga 40 mg/ml nebude dostupná na trhu pro léčení pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerosou (RRMS) nebo dokud zadavatel nezastaví vývoj tohoto aplikačního režimu.

Poslední návštěva ve fázi PC bude sloužit jako výchozí návštěva fáze OL. Součástí této fáze budou plánované návštěvy každé 3 měsíce po dobu prvních 12 měsíců a následné plánované návštěvy každých 6 týdnů a ukončením této fáze bude poslední návštěva.

V průběhu studie byla v uvedených časových bodech provedena následující vyšetření (bez ohledu na zařazení podle typu terapie):

- Při každé návštěvě v rámci studie jsou měřeny životní funkce.

- V měsících -1 (skríning), 0 (výchozí), 6,12 (konec fáze PC) a poté každých 6 měsíců se provádí tělesná prohlídka. Kromě toho bude tělesná prohlídka provedena při poslední návštěvě fáze OL.

- Provádějí se následující klinické testy bezpečnosti:

- Celkový krevní obraz (CBC) s diferenciálem - při všech plánovaných návštěvách ve fázi PC a následně každých 12 měsíců. Kromě toho se tento test bude provádět při poslední návštěvě fáze OL.

- Chemická analýza séra (elektrocyty, kreatinin, močovina a jatemí enzymy) a analýza moči - při všech naplánovaných návštěvách ve fázi PC a následně každých 12 měsíců. Kromě toho se tento test bude provádět na poslední návštěvě ve fázi OL.

- β-hCG v séru u žen, které mohou otěhotnět, se provádí v měsících -1 (skríning), 0 (výchozí), 12 (konec fáze PC) a následně každých 12 měsíců. Kromě toho bude EKG prováděn při poslední návštěvě fáze OL.

CZ 29723 UI

- EKG se provádí v měsících -1 (skríning), 0 (výchozí), 12 (konec fáze PC) a následně každých 12 měsíců. Kromě toho bude EKG prováděn při poslední návštěvě fáze OL.

- Rentgen hrudníku se provádí v měsíci -1 (skríning), pokud nebyl proveden během 6 měsíců před skríningovou návštěvou.

- V průběhu celé studie se monitorují nežádoucí příhody (AE).

- V průběhu celé studie se sleduje souběžná medikace.

- V měsících -1 (skríning), 0 (výchozí), 3, 6, 9,12 (konec fáze PC) a následně každých 6 měsíců se provádějí neurologické testy [funkčních systémů (FS), na rozšířené stupnici stavu postižení (EDSS), indexu chůze (AI), funkčních systémů (FS)]. Kromě toho se neurologické testy provádějí při poslední návštěvě fáze OL.

- Celkový zdravotní stav se hodnotí za použití dotazníku EuroQoL (EQ5D) měsících 0 (výchozí) a 12 (konec fáze PC).

- Další životní parametry se hodnotí za použití dotazníku WPAI (Work Productivity and Activities Impairment) v měsíci 0 (výchozí), 3,6,9 a 12 (konec fáze PC).

- Všechny subjekty podstoupí MR v měsících 0 (13-7 dnů před výchozí návštěvou), 6 a 12 (konec fáze PC). Podle výsledků fáze PC se zadavatel může rozhodnout provádět MR při poslední návštěvě fáze OL.

- Během celé studie se potvrzuj í/monitorují relapsy.

Vedlejší studie:

- Vzorky krve na analýzu protilátek proti GA se odebírají všem subjektům v měsících 0 (výchozí), 1,3,6, 9,12 (konec fáze PC), 18 a 24.

- Vzorky krve na stanovení proliferace PBL při odpovědi na GA a jiných imunologických parametrů se odebírají podsouboru subjektů v měsících 0 (výchozí), 1, 3,6 a 12 (konec fáze PC).

- Vzorky krve na farmakogenetickou (PGx) analýzu se odebírají všem subjektům dvakrát v průběhu studie, přednostně v měsíci 0 (výchozí) a 1.

Povolenou léčbou relapsu roztroušené sklerosy bude intravenosní methylprednisolon 1 g/den po dobu 5 po sobě následujících dnů.

Kritéria dalšího informovaného souhlasu

Po potvrzené diagnóze relapsu MS (jak je definován v protokolu) nebo zvýšení EDSS o 1,5 bodu nebo více, které trvá alespoň 3 měsíce, se provedou následující opatření:

- Subjekt je znovu informován o medikaci při MS, která je v současné době k dispozici a možností ukončit studii, jak je uvedeno na formuláři informovaného souhlasu.

- Pokud si subjekt přeje pokračovat ve studii při stejném zařazení podle terapie, je požádán, aby znovu podepsal formulář informovaného souhlasu.

Studie je po celou dobu pozorně monitorována pověřenými pracovníky zadavatele a také externí nezávislou komisí monitorující údaje (DMC), aby byla zajištěna duševní a fyzická integrita subjektů.

Kritéria pro přijetí/vyřazeni

Kritéria pro přijetí

- Subjekty musejí mít potvrzenou a zdokumentovanou diagnosu. MS jak je definována v revidovaných McDonaldových kritériích (Ann Neurol, 2005:840-846), s relabujícím-remitujícím průběhem.

- Subjekty musejí být při skríningové návštěvě i výchozí návštěvě mobilní podle skóre EDSS 0-5,5

CZ 29723 UI

- Subjekty musejí být bez relapsu a mít stabilní neurologický stav a nesmějí být léčeny kortikosteroidy [intravenosně (IV), intramuskulámě (IM) a/nebo per os (PO)] nebo ACTH po dobu 30 dnů před skríningem (měsíc -1) a mezi skríningovou návštěvou (měsíc -1) a výchozí návštěvou (měsíc 0)

- Subjekty musely prodělat:

- alespoň jeden zdokumentovaný relaps během 12 měsíců přes skríningem nebo

- alespoň dva zdokumentované relapsy během 24 měsíců přes skríningem nebo

- jeden zdokumentovaný relaps v období 12 až 24 měsíců před skríningem s alespoň jednou zdokumentovanou Ti- Gd-enhancující lézí na MR prováděné v průběhu 12 měsíců přes skríningem

- Subjekty musejí být ve věku 18 až 55 let (včetně).

- Ženy, které mohou otěhotnět, musejí provádět alespoň jednu vhodnou metodu antikoncepce [jako metodu antikoncepce vhodnou při této studii lze uvést: chirurgickou sterilizaci, nitroděložní tělísko, perorální antikoncepci, antikoncepční náplast, dlouhodobou injekční antikoncepci, vasektomii partnera nebo zdvojenou bariérovou metodu (kondom nebo pesar se spermicidem)].

- Před vstupem do studie subjekty musejí být schopny podepsat a datovat písemný informovaný souhlas.

- Subjekty musejí být po dobu studie ochotné a schopné vyhovět požadavkům protokolu.

Kritéria pro vyřazení:

- Subjekty s progresivní formou MS.

- Užívání experimentálních nebo testovaných léčiv a/nebo účast na lékových klinických studiích během 6 měsíců před skríningem.

- Užívání imunosupresiva (jako mitoxantronu (Novantrone®) nebo cytotoxických činidel, během 6 měsíců před skríningovou návštěvou.

- Předchozí užívání natalizumabu (Tysabri®) nebo jakýchkoliv jiných monoklonálních protilátek v průběhu 2 let před skríningem.

- Užívání kladribinu v průběhu 2 let před skríningem.

- Dřívější léčba imunomodulátory (jako IFNp la a lb a IV imunoglobulinem (IVIg) v průběhu 2 let před skríningem.

- Dřívější užívání GA nebo jakéhokoliv jiného glatiramoidu.

- Dlouhodobá (delší než 30 po sobě následujících dnů) systémová (IV, PO nebo IM) léčba kortikosteoridy v průběhu 6 měsíců před skríningovou návštěvou.

- Předchozí celotělové ozařování nebo ozařování všech lymfatických uzlin.

- Předchozí léčba kmenovými buňkami, autologní transplantace kostní dřeně nebo allogenní transplantace kostní dřeně.

- Známý stav pozitivity na virus lidské imunitní nedostatečnosti (HTV).

- Gravidita nebo kojení.

- Subjekty s klinicky významným a nestabilním zdravotním nebo chirurgickým stavem, který by znemožňoval bezpečnou a plnou účast ve studii, hodnoceno na základě zdravotní anamnézy, tělesné prohlídky. EKG, laboratorních testů a rentgenu hrudníku. Jako takové stavy lze uvést onemocnění jater, ledvin nebo metabolické onemocnění, systémové onemocnění, akutní infekci, probíhající onkologické onemocnění nebo onkologické onemocnění v 51eté anamnéze, velkou psychiatrickou poruchu, abúzus drog a/nebo alkoholu a alergií v anamnéze, které by podle názoru hodnotitele mohly být na závadu.

- Citlivost na gadolinium v anamnéze.

CZ 29723 UI

- Neschopnost podstoupit MR.

- Známá hypersenzitivita na mannitol.

Způsob a léková forma:

- Glatiramer acetát 40 mg v 1 ml na subjektánní injekci v předplněné injekční stříkačce (PFS) podávaný třikrát týdně.

- Odpovídající placebo injekce (mannitol v 1 ml WFI) na subkutánní injekci v předplněné injekční stříkačce (PFS).

Cílové proměnné:

Primární cílová proměnná:

- Celkový počet potvrzených relapsů v průběhu 12měsíční fáze PC.

Sekundární cílová proměnná:

- Počet T₂ lézí v měsíci 12 (konec fáze PC) ve srovnání s výchozím skenem.

- Kumulativní počet enhancujících lézí na Τι-vážených obrazech pořízených v měsících 6 a 12 (konec fáze PC).

- Atrofie mozku definovaná procentní změnou objemu mozku vzhledem k výchozí hodnotě do měsíce 12 (konec fáze PC).

Exploratorní proměnné:

Exproratomě se provádějí následující analýzy:

- Doba do prvního potvrzeného relapsu během fáze kontrolované placebem.

- Podíl subjektu bez relapsu během fáze kontrolované placebem.

- Celkový počet potvrzených relapsů v průběhu fáze kontrolované placebem vyžadujících hospitalizaci a/nebo IV steroidy.

- Podíl (%) subjektů s progresí potvrzenou EDSS v průběhu fáze kontrolované placebem (progrese o alespoň 1 bod trvající po dobu alespoň 3 měsíců).

- Změna skóre EDSS od výchozí hodnoty do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem).

- Změna skóre indexu chůze od výchozí hodnoty do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem).

- Celkový objem T₂ lézí v měsíci 12 (konec fáze kontrolované placebem).

- Počet nových hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu T] v měsíci 12 (konec fáze kontrolované placebem) ve srovnání s výchozím skenem.

- Celkový objem hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti v měsíci 12 (konec fáze kontrolované placebem).

- Atrofie mozku definovaná procentní změnou od výchozí hodnoty do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem) normalizovaného objemu šedé hmoty a normalizovaného objemu bílé hmoty.

- Celkový zdravotní stav hodnocený pomocí dotazníku EuroQoL (EQ5D).

- Hodnocení vlivu celkového zdravotního stavu a závažnosti symptomů na práci jako pracovní produktivita a narušení aktivit za použití dotazníku General Health (WPAI-GH).

Snášenlivost:

- Podíl subjektů (%), které studii ukončily předčasně, důvod předčasného ukončení a doba do odchodu.

- Podíl subjektů í%). které studii ukončily předčasně kvůli AE a doba do odchodu.

CZ 29723 UI

Statistika:

Velikost vzorku při této studii byla zvažována na základě následujících předpokladů:

- Počet individuálních subjektů s potvrzenými relapsy v průběhu jednoletého období odráží Poissonův process s individuální mírou výskytu λϊ a tyto individuální míry výskytu λϊ jsou distribuovány exponenciálně se středním l/θ, kde Θ představuje anualizovanou míru výskytu relapsů v populaci. Takto se získá model celkového počtu potvrzených relapsů jako overdispersed Poissonovo rozdělení.

- Předpokládaná anualizovaná míra výskytu relapsů přepočtená je u populace neléčených subjektů 0=0,35 relapsů za rok.

- Léčení 40 mg GA s.c. třikrát týdně snižuje anualizovanou míru výskytu relapsů u populace subjektů ve srovnání se skupinou, které se podává placebo, o 30 % nebo více. Předpokládaná anulaizovaná míra výskytu relapsů u populací léčených GA je tedy 0=0,245 relapsů za rok nebo menší.

Kromě toho se při výpočtu velikosti vzorku bere v úvahu, že:

- 15 % subjektů předčasně ukončí studii. Tato míra se bere v úvahu při výpočtech, jelikož subjekt, který předčasně ukončí studii, průměrně přispívá 6 měsíci expozice terapii.

Pro udržení experimentální chyby typu I při porovnávání několika terapeutikých ramen s placebem se použije Hochbergovy vzestupné (step-up) modifikace Bonferroniho metody a hodnoty p pro IA se vypočítají za použití O’Brien-Flemingových alfa-spending funkcí.

Při simulační studii s výše uvedenými základními předpoklady za použití kvazivěrohodnostní (over-dispersed) Poissonovy regrese (SAS® PROC GENMOD) se ukázalo, že při zjištění významného rozdílu v celkovém počtu potvrzených relapsů (viz výše) bude přibližně 90 % sílu poskytovat celkem 1350 subjektů (900 subjektů v rameni se 40 mg GA a 450 subjektů v rameni s placebem).

Analýza celkového počtu potvrzených relapsů během studie je založena na kvazipravděpodobnostní Poissonově regresi s výběrovým rozptylem větším než je výběrový průměr (over-dispersed) s adjustací na počátek.

Analýza počtu nových T₂ lézí v měsíci 12 a kumulativního počtu enhancujících lézí na Ti-vážených obrazech pořízených v měsících 6 a 12 je založena na negativní binomické regresi s adjustací na počátek.

Analýza atrofie mozku bude založena na analýze ko variance (ANČO V A).

Výsledky

Primární cílové proměnné:

Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně ve srovnání se skupinou s placebem snižuje anualizovanou míru výskytu relapsů u populace subjektů o 30 % nebo více. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování anualizované četnosti relapsů u populace subjektů alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

Sekundární cílové proměnné:

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje počet nových T₂ lézí v měsíci 12. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování počtu nových T₂ lézí v měsíci 12 alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje kumulativní počet enhancujících lézí na Τι-vážených obrazech pořízených v měsících 6 a 12. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování kumulativního počtu enhancujících lézí na Ti-vážených obrazech pořízených v měsících 6 a 12 alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

CZ 29723 UI

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje atrofii mozku definovanou jako procentní změna objemu mozku vzhledem od počátku do měsíce 12.

Exploratomí cílové ukazatele:

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně prodlužuje dobu do prvního potvrzeného relapsu v průběhu fáze kontrolované placebem. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při prodlužování doby do prvního potvrzeného relapsu v průběhu fáze kontrolované placebem alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně výrazně zvyšuje podíl subjektů bez relapsu v průběhu fáze kontrolované placebem. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při zvyšování podílu subjektů bez relapsu v průběhu fáze kontrolované placebem alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s.c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně zvyšuje podíl subjektů bez relapsu v průběhu fáze kontrolované placebem. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při zvyšování podílu subjektů bez relapsu v průběhu fáze kontrolované placebem alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje celkový počet potvrzených relapsů v průběhu fáze kontrolované placebem vyžadujících hospitalizaci a/nebo IV steroidy. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování počtu potvrzených relapsů v průběhu fáze kontrolované placebem vyžadujících hospitalizaci a/nebo IV steroidy alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje progresi aktivity onemocnění monitorovaného pomocí MRI u pacienta. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně při snižování progrese aktivity onemocnění monitorovaného pomocí MRI u pacienta je alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje celkový objem T₂ lézí v měsíci 12. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování celkového objemu T₂ lézí v měsíci 12 alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje počet nových hypoitenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti v měsíci 12 ve srovnání s výchozím skenem. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování počtu nových hypoitenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti v měsíci 12 ve srovnání s výchozím skenem alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje celkový objem hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti v měsíci 12. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování celkového objemu hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti v měsíci 12 alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje atrofii mozku definovanou jako procentní změna normalizovaného objemu šedé hmoty a normalizovaného objemu bílé hmoty od počátku do měsíce 12. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování atrofie mozku definované jako procentní změna normalizovaného objemu šedé hmoty a normalizovaného objemu bílé hmoty od počátku do měsíce 12 alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje míru postižení měřenou na základě skóre EDSS. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování míry postižení měřenou na základě skóre EDSS alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje podíl (%) subjektů s progresí potvrzenou EDSS v průběhu fáze kontrolované placebem (progrese o alespoň 1 bod EDSS trvající po dobu alespoň 3 měsíců). Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování podílu (%) subjektů s progresí potvrzenou EDSS v průběhu fáze kontrolované placebem (progrese o alespoň 1 bod EDSS trvající po dobu alespoň 3 měsíců) alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

CZ 29723 UI

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje změnu ve skóre EDSS od počátku do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem). Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování změny ve skóre EDSS od počátku do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem) alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje změnu indexu chůze od počátku do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem). Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování změny indexu chůze od počátku do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem) alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje míru postižení měřenou podle dotazníku EuroQoL (EQ5D). Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování míry postižení měřené podle dotazníku EuroQoL (EQ5D) alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje míru postižení měřenou jako narušení pracovní produktivity a aktivit na základě dotazníku General Health (WPAI-GH). Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování míry postižení měřené jako narušení pracovní produktivity a aktivit na základě dotazníku General Health (WPAI-GH) alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.

Diskuse

Výraznou nevýhodou léčení GA je nutnost denní podávání injekcí, což se může být nevýhodné. Kromě toho byly při všech klinických testech reakce v místě injekce častěji pozorovány jako nežádoucí a byly uváděny většinou pacientů, kterým byl podáván GA. Při kontrolovaných studiích byl podíl pacientů, kteří alespoň jednou uváděli tyto reakce vyšší po léčení GA (70 %) než po injekcích placeba (37 %). Většina obvykle uváděných reakcí v místě injekce, které byly častěji uváděny u pacientů s GA než u pacientů s placebem, představovala zarudnutí, bolest, zbytnění, pruritus, edém, zánět a hypersenzitivitu.

Vyřešení nevýhod, kterými trpí současná léčba GA, však brání několik překážek a omezení. Předně je subkutánní podávání léčiv omezeno přijatelným injekčním objemem. Typicky není možné podávat více než 1 až 2 ml roztoku (Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Delivery. Drug Deliv Technol. June 2009; 9(6): 38-42). Za druhé, v místě podání injekce existuje potenciál pro degradaci léčiva, což vede ke snížení biologické dostupnosti. Za třetí, na základě fyzikálněchemických vlastností léčiva může docházet k lokálnímu zachycení v intersticiálním prostoru, což vede k dalšímu lokalizovanému podráždění, vysrážení léčiva a nežádoucím účinkům závislým na koncentraci (Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Delivery. Drug Deliv Technol, červen 2009; 9 (6): 38-42). A konečně - kvůli složitému farmakokinetickému chování léčiva jsou změny v četnosti podávání nepředvídatelné a vyžadují empirické testování. Při kontrolovaných klinických testech se například prokázalo, že účinnost ΙΕΝβ-lb při léčení MS, kompliance pacientů, účinnost a snášenlivost jsou ovlivňovány použitým aplikačním režimem. Pouhé zvýšení dávky ΙΕΝβ-lb není pro zvýšení účinnosti dostatečné, musí se zvýšit také četnost podávání (Luca Durelli, J Neurol (2003) 250 [Suppl 4]).

V tomto dokumentu je tedy popsán efektivní režim s nízkou četností podávám GA pacientům trpícím relabující formou roztroušené sklerosy, včetně pacientů, kteří prodělali první klinickou epizodu a mají znaky MRI, které jsou v souladu s roztroušenou sklerosou. Na základě výsledků tohoto aplikačního režimu při těchto studiích se také předpokládá, že režim podávání tri s, c. injekcí během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými injekcemi také funguje při léčení pacientů, kteří prodělali klinicky izolovaný syndrom (CIS). To se zakládá na skutečnosti, že podle PCT mezinárodní přihlášky PCT/US2008/013146 funguje 20 mg denní s. c. injekce (viz mezinárodní zveřejněná přihláška WO 2009/070298 a také US zveřejněná patentová přihláška US 2009-0149541 AI).

Další aspekty a provedení vynálezu jsou uvedeny v následujících číslovaných odstavcích:

1. Způsob zmírňování symptomu relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první ~ - -*· * .....

CZ 29723 UI rosy, při němž se humánnímu pacientovi podávají tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi tak, aby u pacienta došlo ke zmírnění symptomu.

2. Způsob podle odstavce 1, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování četnosti relapsů.

3. Způsob podle odstavce 1 nebo 2, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování středního kumulativního počtu Gd-enhancujících lézí v mozku pacienta.

4. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-3, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování středního počtu nových T₂ lézí v mozku pacienta.

5. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-4, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování kumulativního počtu enhancujících lézí na T_rvážených obrazech.

6. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-5, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování mozkové atrofíe u pacienta.

7. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-6, při němž zmírňování symptomu zahrnuje prodlužování doby do potvrzeného relapsu u pacienta.

8. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-7, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování celkového počtu potvrzených relapsů u pacienta.

9. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-8, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování progrese aktivity onemocnění monitorované MRI u pacienta.

10. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-9, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování celkového objemu T₂ lézí u pacienta.

11. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-10, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování počtu nových hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti u pacienta.

12. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-11, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování celkového objemu hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu .

13. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-12, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování míry postižení měřené na základě skóre EDSS u pacienta.

14. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-13, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování změny ve skóre EDSS u pacienta.

15. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-14, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování změny indexu chůze u pacienta.

16. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-15, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování míry postižení měřené podle dotazníku EuroQoL (EQ5D) u pacienta.

17. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-16, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování míry postižení měřené jako narušení pracovní produktivity a aktivit na základě dotazníku General Health (WPAI-GH) u pacienta.

18. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-17, při němž je farmaceutická kompozice v předplněné injekční stříkačce, přičemž injekci se pacient může aplikovat sám.

19. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-17, při němž je terapeuticky účinná dávka glatiramer acetátu 40 mg. 20.

20. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-19, při němž pacient před zahájením subkutánních injekcí nebyl léčen glatiramer acetátem.

21. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-20, při němž četnost okamžité postinjekční reakce nebo četnost reakce v místě injekce je ve srovnání s denním subkutánním podáváním 20 mg glatiramer acetátu snížená.

CZ 29723 UI

22. Způsoby zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, při němž je snížena četnost subkutánních injekcí farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinnou dávku glatiramer acetátu na třikrát během doby sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými injekcemi.

23. Způsob podle odstavce 22, při němž se v rámci zvyšování snášenlivosti léčby glatirameracetátem u humánního pacienta trpícího relabující formou roztroušené sklerosy snižuje četnost bezprostřední postinjekční reakce.

24. Způsob podle odstavce 22 nebo 23, při němž bezprostřední postinjekční reakcí jsou palpitace, pocity horka, zarudnutí návaly horka, tachykardie, dušnost, nepříjemné pocity na hrudi, bolest na hrudi, nekardiální bolest na hrudi, astenie, bolest zad, bakteriální infekce, zimnice, cysta, faciální edém, horečka, chřipkový syndrom, infekce, zarudnutí v místě injekce, krvácení v místě injekce, indurace v místě injekce, zánět v místě injekce, zduření v místě injekce, bolest v místě injekce, pruritus v místě injekce, urtikárie v místě injekce, podlitina v místě injekce, bolest krku, bolest, migréna, synkopa, tachykardie vasodilatace, anorexie, diarea, gastroenteritis, gastrointestinální porucha, nauzea, zvracení, ekchymosa, periferní edém, artralgie, agitovanost, úzkost, dezorientovanost, syndrom padající špičky (foot drop), hypertonie, nervozita, nystagmus, řečová porucha, tremor, vertigo, bronchitis, dyspnoe, laryngismus, rinitis, erytém, herpes simplex, pruritus, vyrážka, kožní nodulus, pocení, urtikárie, bolest ucha, oční porucha, dysmenorea, nucení na močení nebo vaginální kandidosa.

25. Způsob podle odstavce 22, při němž se v rámci zvyšování snášenlivosti léčby glatiramer acetátem u humánního pacienta trpícího relabující formou roztroušené sklerosy snižuje četnost reakcí na místě injekce.

26. Způsob podle odstavce 22 nebo 24, při němž je reakcí v místě injekce erytém, krvácení, indurace, zánět, zduření, bolest, pruritus, urtikárie nebo podlitina, které se vyskytují bezprostředně v okolí místa injekce.

27. Použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž režim podávání léčiva představují tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

28. Použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž léčivo je připravováno na režim podávání tří subkutánních injekcí terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

29. Použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž režim podávání léčiva představují tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

30. Použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž léčivo je připravováno na režim podávání tří subkutánních injekcí terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

CZ 29723 UI

31. Glatiramer acetát pro použití ph léčení relaxuj ící-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, třemi subkutánními injekcemi během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

32. Glatiramer acetát pro použití při zvyšování snášenlivosti léčení GA u humánního pacienta, který trpí relaxující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, třemi subkutánními injekcemi během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.

Claims

NÁROKY NA OCHRANU

1. Léčivý přípravek obsahující glatiramer acetát pro použití při léčení pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou nebo který prodělal první klinickou epizodu a má vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, v režimu tří subkutánních injekcí 40 mg dávky glatiramer acetátu v průběhu období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
2. Léčivý přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčení zahrnuje snižování četnosti relapsů, snižování středního kumulativního počtu Gd-enhancujících lézí v mozku pacienta, snižování středního počtu nových T2 lézí v mozku pacienta, snižování kumulativního počtu enhancujících lézí na Ti-vážených obrazech, snižování mozkové atrofie u pacienta, prodlužování doby do potvrzeného relapsu u pacienta, snižování celkového počtu potvrzených relapsů u pacienta, snižování progrese aktivity onemocnění monitorované MRI u pacienta, snižování celkového objemu T₂ lézí u pacienta, snižování počtu nových hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti u pacienta, snižování celkového objemu hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu T_b snižování míry postižení měřené na základě skóre EDSS u pacienta, snižování změny ve skóre EDSS u pacienta, snižování změny indexu chůze u pacienta, snižování míry postižení měřené podle dotazníku EuroQoL EQ5D u pacienta nebo snižování míry postižení měřené jako narušení pracovní produktivity a aktivit na základě dotazníku General Health WPAIGH u pacienta.
3. Léčivý přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že četnost bezprostřední postinjekční reakce nebo reakce v místě injekce je oproti četnosti zaznamenávané u denního subkutánního podávání 20 mg glatiramer acetátu snížená.
4. Léčivý přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že snášenlivost léčby u pacienta je ve srovnání se snášenlivostí denního subkutánního podávání 20 mg dávky glatiramer acetátu zvýšená, přičemž zvýšená snášenlivost zahrnuje sníženou četnost bezprostřední postinjekční reakce nebo sníženou četnost reakce v místě injekce, v obou případech vzhledem k četnosti zaznamenávané u denního subkutánního podávání 20 mg glatiramer acetátu.
5. Léčivý přípravek podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že bezprostřední postinjekční reakcí jsou palpitace, pocity horka, zarudnutí, návaly horka, tachykardie, dusnost, nepříjemné pocity na hrudi, bolest na hrudi, nekardiální bolest na hrudi, astenie, bolest zad, bakteriální infekce, zimnice, cysta, faciální edém, horečka, chřipkový syndrom, infekce, zarudnutí v místě injekce, krvácení v místě injekce, indurace v místě injekce, zánět v místě injekce, zduření v místě injekce, bolest v místě injekce, pruritus v místě injekce, urtikárie v místě injekce, podlitina v místě injekce, bolest krku, bolest, migréna, synkopa, tachykardie, vasodilatace, anorexie, diarea, gastroenteritis, gastrointestinální porucha, nauzea, zvracení, ekchymosa, periferní edém, artralgie, agitovanost, úzkost, dezorientovanost, syndrom padající špičky tzn. foot drop, hypertonie nervnyita nvstacmus. řečová Dorucha, tremor, vertigo, bronchitis, dyspnoe, laryngismus,

CZ 29723 UI rinitis, erytém, herpes simplex, pruritus, vyrážka, kožní nodulus, pocení, urtikárie, bolest ucha, oční porucha, dysmenorea, nucení na močení nebo vaginální kandidosa.
6. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3až5, vyznačující se tím, že reakcí v místě injekce je zarudnutí, krvácení, indurace, zánět, zbytném, bolest, pruritus, urtikárie nebo podlitina, která se vyskytuje bezprostředně v okolí místa injekce.
7. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků lažó, vyznačující se tím, že jím je farmaceutická kompozice, která obsahuje 40 mg/ml glatiramer acetátu.
8. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž7, vyznačující se tím, že léčení zahrnuje snižování četnosti relapsů u pacienta.
9. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že léčení zahrnuje snižování četnosti relapsů u humánního pacienta trpícího relabující-remitující roztroušenou sklerosou.
10. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že je pro použití při léčení humánního pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a má vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy.
11. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků lažlO, vyznačující se tím, že je pro použití při léčení humánního pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a má vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy a kde pacient má alespoň jednu cerebrální lézi, která je detekovatelná skenem MRI a nasvědčuje roztroušené sklerose.
12. Glatiramer acetát pro použití při léčení pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou nebo který prodělal první klinickou epizodu a má vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, v režimu tří subkutánních injekcí 40 mg dávky glatiramer acetátu v průběhu období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
13. Glatiramer acetát pro použití podle nároku 12, kde léčení zahrnuje snižování četnosti relapsů, snižování středního kumulativního počtu Gd-enhancujících lézí v mozku pacienta, snižování středního počtu nových T₂ lézí v mozku pacienta, snižování kumulativního počtu enhancujících lézí na Ti-vážených obrazech, snižování mozkové atrofie u pacienta, prodlužování doby do potvrzeného relapsů u pacienta, snižování celkového počtu potvrzených relapsů u pacienta, snižování progrese aktivity onemocnění monitorované MRI u pacienta, snižování celkového objemu T₂ lézí u pacienta, snižování počtu nových hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti u pacienta, snižování celkového objemu hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu T_b snižování míry postižení měřené na základě skóre EDSS u pacienta, snižování změny ve skóre EDSS u pacienta, snižování změny indexu chůze u pacienta, snižování míry postižení měřené podle dotazníku EuroQoL EQ5D u pacienta nebo snižování míry postižení měřené jako narušení pracovní produktivity a aktivit na základě dotazníku General Health WPAI-GH u pacienta.
14. Glatiramer acetát pro použití podle nároku 12, kde četnost bezprostřední postinjekční reakce nebo reakce v místě injekce je oproti četnosti zaznamenávané u denního subkutánního podávání 20 mg glatiramer acetátu snížená.
15. Glatiramer acetát pro použití podle nároku 12, kde snášenlivost léčby u pacienta je ve srovnání se snášenlivostí denního subkutánního podávání 20 mg dávky glatiramer acetátu zvýšená, přičemž zvýšená snášenlivost zahrnuje sníženou četnost bezprostřední postinjekční reakce nebo sníženou četnost reakce v místě injekce, v obou případech vzhledem k Četnosti zaznamenávané u denního subkutánního podávání 20 mg glatiramer acetátu.
16. Glatiramer acetát pro použití podle nároku 14 nebo 15, kde bezprostřední postinjekční reakcí jsou palpitace, pocity horka, zarudnutí, návalv hnrka

CZ 29723 UI pocity na hrudi, bolest na hrudi, nekardiální bolest na hrudi, astenie, bolest zad, bakteriální infekce, zimnice, cysta, faciální edém, horečka, chřipkový syndrom, infekce, zarudnutí v místě injekce, krvácení v místě injekce, indurace v místě injekce, zánět v místě injekce, zduření v místě injekce, bolest v místě injekce, pruritus v místě injekce, urtikárie v místě injekce, podlitina vmiste injekce, bolest krku, bolest, migréna, synkopa, tachykardie, vasodilatace, anorexie, diarea, gastroenteritis, gastrointestinální porucha, nauzea, zvracení, ekchymosa, periferní edém, artralgie, agitovanost, úzkost, dezorientovanost, syndrom padající špičky tzn. foot drop, hypertonie, nervozita, nystagmus, řečová porucha, tremor, vertigo, bronchitis, dyspnoe, laryngismus, rinitis, erytém, herpes simplex, pruritus, vyrážka, kožní nodulus, pocení, urtikárie, bolest ucha, oční porucha, dysmenorea, nucení na močení nebo vaginální kandidosa.
17. Glatiramer acetát pro použití podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, kde reakcí v místě injekce je zarudnutí, krvácení, indurace, zánět, zbytnění, bolest, pruritus, urtikárie nebo podlitina, která se vyskytuje bezprostředně v okolí místa injekce.
18. Glatiramer acetát pro použití podle kteréhokoliv z nároků 12 až 17, kde léčení zahrnuje snižování četnosti relapsů u pacienta.
19. Glatiramer acetát pro použití podle kteréhokoliv z nároků 12 až 18 při snižování četnosti relapsů u humánního pacienta trpícího relabující-remitující roztroušenou sklerosou.
20. Glatiramer acetát pro použití podle kteréhokoliv z nároků 12 až 18 při léčení humánního pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a má vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy.
21. Glatiramer acetát pro použití podle kteréhokoliv z nároků 12 až 20 při léčení pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a má vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, kde pacient má alespoň jednu cerebrální lézi, která je detekovatelná skenem MRI a nasvědčuje roztroušené sklerose.