CZ29723U1 - Nízkofrekvenční terapie s glatiramer acetátem - Google Patents
Nízkofrekvenční terapie s glatiramer acetátem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ29723U1 CZ29723U1 CZ2015-31885U CZ201531885U CZ29723U1 CZ 29723 U1 CZ29723 U1 CZ 29723U1 CZ 201531885 U CZ201531885 U CZ 201531885U CZ 29723 U1 CZ29723 U1 CZ 29723U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- patient
- injection site
- glatiramer acetate
- multiple sclerosis
- reduction
- Prior art date
Links
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 title claims abstract description 173
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 167
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 title claims abstract description 166
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 76
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims abstract description 56
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims abstract description 55
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 71
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 56
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 48
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 22
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 21
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 19
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 18
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 17
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 16
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 claims description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 14
- 206010067142 Immediate post-injection reaction Diseases 0.000 claims description 13
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 13
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 claims description 11
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 10
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 9
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 9
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 7
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 7
- 206010060708 Induration Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 7
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 claims description 7
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 7
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 claims description 7
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 6
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 6
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 6
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 5
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 claims description 5
- 206010034701 Peroneal nerve palsy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010067868 Skin mass Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 5
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011318 facial edema Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000035900 sweating Effects 0.000 claims description 5
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 claims description 5
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022078 Injection site inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010053425 Injection site swelling Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022107 Injection site urticaria Diseases 0.000 claims description 4
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022093 Injection site pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims description 2
- VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[2-[[(1s)-1,2-dicarboxyethyl]amino]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NCCN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 4
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 claims 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 claims 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 40
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 37
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 37
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 21
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 18
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 206010067063 Progressive relapsing multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 5
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 5
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 4
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 4
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010022061 Injection site erythema Diseases 0.000 description 3
- 206010022067 Injection site haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010022075 Injection site induration Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 2
- 206010071068 Clinically isolated syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010009696 Clumsiness Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 2
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 2
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 206010072731 White matter lesion Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- 230000007844 axonal damage Effects 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 2
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 2
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 208000026473 slurred speech Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000003197 Byrsonima crassifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000001546 Byrsonima crassifolia Species 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 206010048393 Multiple sclerosis relapse Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 101000999374 Rattus norvegicus Interferon-related developmental regulator 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940042385 glatiramer Drugs 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004370 retrospective diagnosis Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Oblast techniky
Léčení glatiramer acetátem s nízkou četností.
Dosavadní stav techniky
Roztroušená sklerosa (MS) je chronické invalidizující onemocnění centrálního nervového systému (CNS). MS také bývá označována jako autoimunitní onemocnění. Aktivitu MS je možno monitorovat magnetickou resonancí (MRI) mozku, na základě trvalé akumulace postižení a také na základě četnosti a závažnosti relapsů.
Existuje pět hlavních forem roztroušené sklerosy:
1) Benigní roztroušená sklerosa:
Benigní roztroušená sklerosa je retrospektivní diagnosa, pro kterou jsou charakteristické 1 až 2 exacerbace s úplným zotavením bez trvalého postižení, přičemž po dobu 10 až 15 let po prvním nástupu nedochází k progresi onemocnění. Benigní roztroušená sklerosa však může progredovat na jiné formy roztroušené sklerosy.
2) Relabující-remitující roztroušená sklerosa (RRMS)
U pacientů trpících RRMS může docházet ke sporadickým exacerbacím nebo relapsům s obdobími remise. U pacientů s RRMS mohou, ale nemusejí, být na MRI patrné léze a známky ztráty axonů.
3) Sekundárně progresivní roztroušená sklerosa (SPMS)
SPMS se může vyvinout z RRMS. Pacienti postižení SPMS mají relapsy se stále se snižující mírou regenerace během remise, méně časté remise a výraznější neurologické deficity než pacienti s RRMS. Na MRI pacientů se SPMS jsou patrné rozšířené komory, které jsou známkami atrofie corpus callosum, center středního mozku a míchy.
4) Primárně progresivní roztroušená sklerosa (PPMS)
Pro PPMS je charakteristická stálá progrese zvětšujících se neurologických deficitů bez významných atak a remisí. Na MRI pacientů s PPMS jsou patrné cerebrální léze, difuzní poškození míchy a známky ztráty axonů.
5) Progresivní relabující roztroušená sklerosa (PRMS)
Při PRMS jsou období akutních exacerbací, které jsou doprovázeny rostoucími neurologickými deficity bez remisí. Na MRI pacientů trpících RPMS jsou patrné léze (Multiple sclerosis: its diagnosis, symptoms, types and stages, 2003, albany, net/.about, tjc/multiple-sclerosis, html; What are the Types of Multiple Sclerosis?, 2005, <imaginis, com/multiples-clerosis/types-of-ms, asp? Mode=l>).
SPMS, PPMS a PRMS jsou souhrnně označovány jako chronická progresivní roztroušená sklerosa (Types of Multiple Sclerosis (MS), 2005, <themcfox, com/multiple-sclerosis/typesofins/types-of-multi-ple-sclerosis, htm>). Relabujícími formami roztroušené sklerosy jsou SPMS a překrývajícími se relapsy, RRMS a PRMS.
Glatiramer acetát (GA), směs polypeptidů, které všechny nemají stejnou aminokyselinovou sekvenci, je na trhu pod chráněným označením Copaxone®. GA obsahuje acetátové soli polypeptidů obsahujících L-glutamovou kyselinu, L-alanin, L-tyrosin a L-lysin v průměrných molámích frakcích 0,141, 0,427, 0,095, respektive 0,338. Průměrná molekulová hmotnost Copaxone® je v rozmezí 5000 až 900 dalton. („Copaxone“, Physician’s Desk Reference, (2005), Medical Economics Co., Inc., (Montvale, N. J.), 3115.) Chemicky je glatiramer acetát uváděn jako acetát (sůl) polymeru L-glutamové kyseliny s L-alaninem. L-lysinem a L-tyrosinem.
CZ 29723 UI
Jeho struktura odpovídá vzorci:
(Glu, Ala, Lys, Tyr)x. X CH3COOH (C5H9NO4C3H7NO2C6H14N2O2 C9HnNO3) xx CHO
CAS-147245-92-9
Copaxone® („Copaxone“', Úplná preskripční informulace (únor 2009), štítek (obal) schválený FD A (20 mg glatiramer acetátu, na podávání injekcí jednou denně) je schválená terapie pro pacienty s první klinickou epizodou a znaky MRI, které jsou v souladu s roztroušenou sklerosou.
GA byl také popsán k použití pří léčení jiných autoimunitních onemocnění (US patentová publikace č. 2002/0055466 Al (R. Aharoni et al.), zánětlivých neautoimunitních onemocnění 10 (US patentová publikace č. 2005/0014694 Al (V. Wee Yong et al.), a US patentová publikace č. 2002/0077278 Al, zveřejněná 20. června 2002 (Young et al.)) a jiných onemocnění (US patentové publikace č. 2003/0004099 Al a 2002/0037848 Al (Eisenbach-Schwartz, et al.); US patent č. 6 514 938 vydaný 4. února 2003 (Gad et al.); mezinárodní PCT publikace WO 01/60392, zveřejněná 23. srpna 2001 (Gilbert et al.); mezinárodní PCT publikace WO 00/27417, zveřejněná 15 19. května 2000 (Aharoni et al.) a mezinárodní PCT publikace WO 01/97846, zveřejněná 27. prosince 2001 (Moses et al.).
Ukázalo se, že subkutánní (s. c) dávka 20 mg/den u pacientů s MS snižuje celkový počet enhancujících lézí stanovený MRI (G. Comi et al., European/Canadian Multicenter. Double-Blind. Randomized. Placebo-Controlled Study of the Effects of Glatiramer Acetere on Magnetic Reso20 nance Imaging-Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis, Ann. Neurol. 49:290-297 (2001)).
Podle dat o bezpečnosti, která byla pro GA shromážděna při klinických studiích, je tento farmaceutický produkt bezpečný a dobře tolerovaný.
V tomto textu je popsán efektivní režim podávání GA s nízkou četností pacientům trpícím rela25 bující formou roztroušené sklerosy, včetně pacientů, který prodělali první klinickou epizodu a mají znaky MRI, které jsou v souladu s roztroušenou sklerosou.
Podstata technického řešení
Řešení se týká způsobu zmírňování symptomu relaxuj ící-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta trpícího relabující-remitující roztroušenou sklerosou nebo pacienta, který pro30 dělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, při němž se humánnímu pacientovi podávají tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období 7 dnů, přičemž mezi jednotlivými subkutánními injekcemi je alespoň jeden den, tak, aby se u pacienta zmírnil symptom.
Toto řešení se také týká způsobu zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který 35 trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, při němž je snížena četnost subkutánních injekcí farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinnou dávku glatiramer acetátu na třikrát během doby sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými injekcemi.
V dalším provedení je terapeuticky účinnou dávkou glatiramer acetátu 40 mg/ml.
Řešení se také týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž režim podávání léčiva představuje tři subku45 tánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
Řešení se dále týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklero
CZ 29723 UI sou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž léčivo je připravováno na režim podávání tří subkutánních injekcí terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
Řešení se také týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž režim podávání léčiva představují tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
Řešení se dále týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na zvyšování snášenlivostí léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž léčivo je připravováno na režim podávání tri subkutánních injekcí terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
Řešení se týká glatiramer acetátu k použití při léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, třemi subkutánními injekcemi během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
Řešení se také týká glatiramer acetátu k použití při zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, třemi subkutánními injekcemi během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
Následuje podrobný popis řešení.
Řešení se týká způsobu zmírňování symptomu relaxuj ící-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, při němž se humánnímu pacientovi podávají tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi tak, aby u pacienta došlo ke zmírnění symptomu.
V dalším provedení jsou tři injekce na každých sedm dnů a mezi jednotlivými injekcemi musí být alespoň jeden den. V dalším provedení lze jako možné injekční režimy uvést: den 1, den 3, den 5; den 1, den 3, den 6; den 1, den 3, den 7; den 1, den 4, den 6; den 1, den 4, den 7; den 1, den 5, den 7; den 2, den 4, den 6; den 2, den 4, den 7; den 2, den 5, den 7; nebo den 3, den 5, den 7.
V jenom provedení je součástí zmírňování symptomu snižování četnosti relapsů.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování středního kumulativního počtu Gd-enhancujících lézí v mozku pacienta.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování středního počtu nových T2 lézí v mozku pacienta.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování kumulativního počtu enhancujících lézí na Ti-vážených obrazech u pacienta.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování mozkové atrofie u pacienta.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu prodlužování doby do potvrzeného relapsu u pacienta.
CZ 29723 UI
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování celkového počtu potvrzených relapsů u pacienta.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování progrese aktivity onemocnění monitorované MRI u pacienta.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování celkového objemu T2 lézí u pacienta.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování počtu nových hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti u pacienta.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování celkového objemu hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti u pacienta.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování míry postižení měřené na základě skóre EDSS u pacienta.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování změny ve skóre EDSS u pacienta.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování změny indexu chůze u pacienta.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování míry postižení měřené podle dotazníku EuroQoL (EQ5D) u pacienta.
V dalším provedení je součástí zmírňování symptomu snižování míry postižení měřené jako narušení pracovní produktivity a aktivit na základě dotazníku General Health (WPAI-GH) u pacienta.
V dalším provedení je farmaceutická kompozice v předplněné injekční stříkačce, přičemž injekci se může pacient aplikovat sám.
V dalším provedení je terapeuticky účinná dávka glatiramer acetátu 40 mg/ml. V dalším provedení je terapeuticky účinná dávka glatiramer acetátu 40 mg/0,75 ml.
V dalším provedení pacientovi před zahájením subkutánních injekcí dosud nebyla aplikována léčba glatiramer acetátem.
V jednom provedení je farmaceutická kompozice ve formě sterilního roztoku.
V dalším provedení farmaceutická kompozice dále obsahuje mannitol.
V dalším provedení má farmaceutická kompozice pH v rozmezí 5,5 až 8,5.
V jednom provedení má farmaceutická kompozice pH v rozmezí 5,5 až 7,0.
V jednom provedení je oproti dennímu subkutánnímu podávání 20 mg glatiramer acetátu četnost bezprostřední postinjekční reakce nebo četnost lokální reakce snížená.
Řešení se také týká zvyšování snášenlivosti léčení GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, při němž je četnost subkutánních injekcí farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinnou dávku glatiramer acetátu snížena na třikrát během doby sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými injekcemi.
V dalším provedení je součástí zvyšování snášenlivostí léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující formou roztroušené sklerosy, snížení četnosti bezprostřední postinjekční reakce.
V dalším provedení jsou bezprostřední postinjekční reakcí palpitace, pocity horka, zarudnutí, návaly horka, tachykardie, dušnost, nepříjemné pocity na hrudi, bolest na hrudi, nekardiální bolest na hrudi, astenie, bolest zad, bakteriální infekce, zimnice, cysta, faciální edém, horečka, chřipkový syndrom, infekce, zarudnutí v místě injekce, krvácení v místě injekce, indurace v místě injekce, zánět v místě injekce, zduření v místě injekce, bolest v místě injekce, pruritus
CZ 29723 UI v místě injekce, urtikárie v místě injekce, podlitina v místě injekce, bolest krku, bolest, migréna, synkopa, tachykardie, vasodilatace, anorexie, diarea, gastroenteritis, gastrointestinální porucha, nauzea, zvracení, ekchymosa, periferní edém, artralgie, agitovanost, úzkost, dezorientovanost, syndrom padající špičky (foot drop), hypertonie, nervozita, nystagmus, řečová porucha, tremor, vertigo, bronchitis, dyspnoe, laryngismus, rinitis, erytém, herpes simplex, pruritus, vyrážka, kožní nodulus, pocení, urtikárie, bolest ucha, oční porucha, dysmenorea, nucení na močení nebo vaginální kandidosa.
V dalším provedení je součástí zvyšování snášenlivosti léčení GA u humánního pacienta, který trpí relabující formou roztroušené sklerosy, snižování četnosti reakce v místě injekce.
V dalším provedení je reakcí v místě injekce zarudnutí, krvácení, indurace, zánět, zduření, bolest, pruritus, urtikárie nebo podlitina, které se objeví bezprostředně okolo místa injekce.
V jednom provedení jedna klinická ataka zahrnuje klinickou epizodu optické neuritis, neostrého vidění, diplopie, mimovolních rychlých pohybů očí, slepoty, ztráty rovnováhy, tremoru, ataxie, vertiga, neobratnosti končetiny, snížení koordinace, slabosti jedné nebo více končetin, změnu svalového tonu, svalovou ztuhlost, spasmy, pocity mravenčení, parestézii, pocity pálení, bolesti svalů, faciální bolest, neuralgii trigeminu, ostré bodavé bolesti, palčivou štípavou bolest, zpomalení řeči, nezřetelné vyslovování, změny rytmu řeči, dysfágii, únavu, problémy s močením (jako naléhavé močení, časté močení, neúplné vyprázdnění a inkontinence), problémy s defekací (jako zácpa a ztráta kontroly), impotence, pokles sexuální vzrušivosti, porucha čití, citlivost na teplo, ztráta krátkodobé paměti, snížené soustředění nebo snížení schopnosti rozhodování nebo logického myšlení.
V dalším provedení má pacient před podáváním alespoň 1 cerebrální lézi, která je detekovatelná MRI a nasvědčuje roztroušené sklerose.
V dalším provedení je léze sdružena se zánětem mozkové tkáně, poškozením myelinového pouzdra nebo axonálním poškozením.
V dalším provedení je lézí demyelinizační léze bílé hmoty patrná na MRI mozku.
V dalším provedení mají léze bílé hmoty průměr alespoň 3 mm.
Řešení se také týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž režim podávání léčiva představují tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
Řešení se dále týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž léčivo je připravováno na režim podávání tří subkutánních injekcí terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
Řešení se dále týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž režim podávání léčiva představují tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
Řešení se dále týká použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž léčivo je připravováno na režim podávání tří subkutánních injekcí
CZ 29723 UI terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
Řešení se dále týká glatiramer acetátu pro použití při léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, 5 který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, třemi subkutánními injekcemi během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
Řešení se také týká glatiramer acetátu k použití při zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který pro10 dělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, třemi subkutánními injekcemi během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
Definice
Pod pojmem „bezprostřední postinjekční reakce“' (IRPR) se v tomto textu rozumí reakce, jako 15 palpitace, pocity horka, zarudnutí, návaly horka, tachykardie, dušnost, nepříjemné pocity na hrudi, bolest na hrudi a nekardiální bolest na hrudi, které se objevují bezprostředně po injekci. K reakcím se také řadí astenie, bolest zad, bakteriální infekce, zimnice, cysta, faciální edém, horečka, chřipkový syndrom, infekce, zarudnutí v místě injekce, krvácení v místě injekce, indurace v místě injekce, zánět v místě injekce, zduření v místě injekce, bolest v místě injekce, pruritus 20 v místě injekce, urtikárie v místě injekce, podlitina v místě injekce, bolest krku, bolest, migréna, synkopa, tachykardie, vasodilatace, anorexie, diarea, gastroenteritis, gastrointestinální porucha, nauzea, zvracení, ekchymosa, periferní edém, artralgie, agitovanost, úzkost, dezorientovanost, syndrom padající špičky (foot drop), hypertonie, nervozita, nystagmus, řečová porucha, tremor, vertigo, bronchitis, dyspnoe, laryngismus, rinitis, erytém, herpes simplex, pruritus, vyrážka, 25 kožní nodulus, pocení, urtikárie, bolest ucha, oční porucha, dysmenorea, nucení na močení a vaginální kandidosa.
Pod pojmem „reakce v místě injekce“' (ISR) se rozumí reakce, jako erytém, krvácení, indurace, zánět, zbytnění, bolest, pruritus, urtikárie a podlitina, které se vyskytují bezprostředně okolo místa injekce.
Pod pojmem „snášenlivost“' se v tomto textu rozumí míra diskomfortu spojená s léčením GA. Snášenlivost souvisí s četností a závažností postinjekčních reakcí a reakcí v místě injekce. Snášenlivost má vliv na dobu adherence pacienta k léčbě GA.
Pod pojmem „Gd-enhancující leze“ se rozumí leze, které jsou následkem narušení hematoencefalické bariéry, které se objevují na kontrastních studiích, při kterých se používá kontrastních 35 látek na bázi gadolinia. Vychytávání gadolinia poskytuje informaci o stáří léze, jelikož se gadolinium enhancující léze typicky objevují během šestitýdenního období tvorby léze.
Pod pojmem „T]-vážený MRI obraz“' se rozumí obraz MR, na kterém je zesílen T] kontrast, čímž lze vizualizovat léze. Abnormální oblasti na Pováženém MRI obrazu jsou „hypointenzivní“' a jeví se jako tmavé skvrny. Tyto skvrny jsou obvykle starší léze.
Pod pojmem „T2-vážený MRI obraz“ se rozumí obraz MR, na kterém je zesílen T2 kontrast, čímž lze vizualizovat léze. T2 léze představují novou zánětlivou aktivitu.
Pod pojmem „'jednotková dávka“' se rozumí fyzikálně diskrétní jednotka vhodná jako jedna aplikační dávka pro léčený subjekt, která obsahuje terapeuticky účinné množství účinné sloučeniny spolu s potřebným farmaceutickým nosičem, například injekční stříkačka.
Pod pojmem „klinicky izolovaný syndrom“ (CIS) se v tomto textu rozumí 1) jediná klinická ataka nasvědčující MS a 2) alespoň jedna léze nasvědčující MS. Jako příklad lze uvést případ pacienta, který má alespoň 1 cerebrální lézi, kterou lze detekovat MRI a která nasvědčuje roztroušené sklerose. Jako další příklad lze uvést lézi, která je sdružena se zánětem mozkové tkáně, poškozením myelinového pouzdra nebo axonálním poškozením. Jako další příklad lze uvést lézi,
CZ 29723 UI kterou je demyelinizační leze bílé hmoty patrná na MRI mozku. Jako další příklad lze uvést léze bílé hmoty, které mají průměr alespoň 3 mm.
Pojem „jediná klinická ataka“' se používá jako synonymum pojmů „první klinická epizoda“', „první klinická ataka“ a „první klinická příhoda“', která například představuje klinickou epizodu optické neuritis, neostrého vidění, diplopie, mimovolních rychlých pohybů očí, slepoty, ztráty rovnováhy, tremoru, ataxie, vertiga, neobratnosti končetiny, snížení koordinace, slabosti jedné nebo více končetin, změny svalového tonu, svalové ztuhlosti, spasmů, pocitů mravenčení, parestézie, pocitů pálení, bolesti svalů, faciální bolesti, neuralgie trigeminu, ostré bodavé bolesti, palčivé štípavé bolesti, zpomalení řeči, nezřetelného vyslovování, změny rytmu řeči, dysfágie, únavy, problémů s močením (jako je naléhavé močení, časté močení, neúplné vyprázdnění a inkontinence), problémů s defekací (jako je zácpa a ztráta kontroly), impotence, poklesu sexuální vzrušivosti, poruchy čití, citlivosti na teplo, ztráty krátkodobé paměti, sníženého soustředění nebo snížení schopnosti rozhodování nebo logického myšlení.
Kritérii definovanými v publikaci Poser et al. Neurology, March 1983, 13 (3): 227-230, které se používají k určování, zda subjekt splňuje podmínku, která je v souladu s klinicky definitivní roztroušenou sklerosou (CDMS) jsou:
- dvě ataky a klinický důkaz dvou individuálních lézí nebo,
- dvě ataky; klinický důkaz jedné léze a paraklinický důkaz další individuální léze.
Ataka (také označovaná jako exacerbace, vzplanutí či relaps) je klinicky definována jako náhlé objevení či zhoršení symptomu nebo symptomů neurologické dysfunkce, které je nebo není objektivně prokázáno.
Klinický důkaz léze je definován jako známka neurologické dysfunkce, kterou lze prokázat neurologickým vyšetřením. Abnormální známka je součástí klinického důkazu, i když již netrvá, ale byla v minulosti zaznamenána kompetentním hodnotitelem.
Paraklinický důkaz léze je definován jako prokázání existence léze CNS, která nemá klinické známky, ale která mohla, ale nemusela, mít symptomy v minulosti, pomocí různých testů a postupů. Takový důkaz může být založen na testu horkou koupelí, studiích s evokovanými potenciály, neurozobrazovacích metodách a expertním neurologickém vyšetření. Tyto testy jsou považovány za rozšíření neurologického vyšetření, a nikoliv za laboratorní postupy.
Pod pojmem „glatiramoid“' se v tomto textu rozumí složitá směs acetátových solí syntetických polypeptidů, které nejsou uniformní, pokud jde o molekulovou hmotnost a sekvence.
Řešení je ilustrováno v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah řešení, který je dán připojenými nároky na ochranu, v žádném ohledu neomezují.
Příklady uskutečnění technického řešení
Příklad 1:
Mezinárodní multicentrická randominovaná studie fáze ΙΠ s paralelními skupinami prováděná na subjektech s relaxující-remitující roztroušenou sklerosou (RRMS) za účelem zhodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti injekce glatiramer acetátu (GA) 40 mg/ml podávané třikrát týdně subkutánními injekcemi oproti placebu, jako dvojitě zaslepená.
Metody:
Studie je určena k výběru tří dnů za týden na injekci. Každých sedm dnů byly podávány tří injekce, přičemž mezi jednotlivými injekcemi musel být alespoň jeden den.
Trvání studie:
- Fáze skríningu: 1 měsíc
CZ 29723 UI
- Fáze kontrolovaná placebem (PC): 12 měsíců se 40 mg/ml nebo odpovídajícím placebem při podávání třikrát týdně subkutánní injekcí.
- Otevřené (OL) prodloužení: Všechny subjekty budou pokračovat v léčbě GA 40 mg/ml při podávání jednou za týden, dokud tato dávka nebude dostupná na trhu pro léčení pacientů s relabující-remitující sklerosou (RRMS)nebo dokud tato dávka pro MS nebude zadavatelem zastavena.
Populace:
Subjekty s RRMS
Počet subjektů:
1350 subjektů
Ukol(y) studie:
Hodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti injekce glatiramer acetátu (GA) 40 mg/ml podávané třikrát týdne ve srovnání s placebem při dvojitě zaslepené studii.
Plán studie:
Vhodné subjekty jsou randominovány v poměru 2:1 (40 mg: placebo) a zařazeny do jednoho z následujících tří ramen (podle terapie):
1. 40 mg s.c. GA třikrát týdně (900 subjektů)
2. Odpovídající placebo třikrát týdně (450 subjektů)
V průběhu fáze PC jsou subjekty hodnoceny v zařízeních, ve kterých je prováděna studie, při celkem 7 naplánovaných návštěvách v měsících: -1 (skríning), 0 (výchozí), 1, 3, 6, 9 a 12 (konec fáze PC).
Subjektům, které úspěšně dokončily studii je nabídnuta možnost vstoupit do prodloužené studie, která je prováděna jako otevřená, ve které budou všechny subjekty pokračovat v léčení dávkou GA 40 mg/ml. Toto léčení bude prováděno, dokud dávka Ga 40 mg/ml nebude dostupná na trhu pro léčení pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerosou (RRMS) nebo dokud zadavatel nezastaví vývoj tohoto aplikačního režimu.
Poslední návštěva ve fázi PC bude sloužit jako výchozí návštěva fáze OL. Součástí této fáze budou plánované návštěvy každé 3 měsíce po dobu prvních 12 měsíců a následné plánované návštěvy každých 6 týdnů a ukončením této fáze bude poslední návštěva.
V průběhu studie byla v uvedených časových bodech provedena následující vyšetření (bez ohledu na zařazení podle typu terapie):
- Při každé návštěvě v rámci studie jsou měřeny životní funkce.
- V měsících -1 (skríning), 0 (výchozí), 6,12 (konec fáze PC) a poté každých 6 měsíců se provádí tělesná prohlídka. Kromě toho bude tělesná prohlídka provedena při poslední návštěvě fáze OL.
- Provádějí se následující klinické testy bezpečnosti:
- Celkový krevní obraz (CBC) s diferenciálem - při všech plánovaných návštěvách ve fázi PC a následně každých 12 měsíců. Kromě toho se tento test bude provádět při poslední návštěvě fáze OL.
- Chemická analýza séra (elektrocyty, kreatinin, močovina a jatemí enzymy) a analýza moči - při všech naplánovaných návštěvách ve fázi PC a následně každých 12 měsíců. Kromě toho se tento test bude provádět na poslední návštěvě ve fázi OL.
- β-hCG v séru u žen, které mohou otěhotnět, se provádí v měsících -1 (skríning), 0 (výchozí), 12 (konec fáze PC) a následně každých 12 měsíců. Kromě toho bude EKG prováděn při poslední návštěvě fáze OL.
CZ 29723 UI
- EKG se provádí v měsících -1 (skríning), 0 (výchozí), 12 (konec fáze PC) a následně každých 12 měsíců. Kromě toho bude EKG prováděn při poslední návštěvě fáze OL.
- Rentgen hrudníku se provádí v měsíci -1 (skríning), pokud nebyl proveden během 6 měsíců před skríningovou návštěvou.
- V průběhu celé studie se monitorují nežádoucí příhody (AE).
- V průběhu celé studie se sleduje souběžná medikace.
- V měsících -1 (skríning), 0 (výchozí), 3, 6, 9,12 (konec fáze PC) a následně každých 6 měsíců se provádějí neurologické testy [funkčních systémů (FS), na rozšířené stupnici stavu postižení (EDSS), indexu chůze (AI), funkčních systémů (FS)]. Kromě toho se neurologické testy provádějí při poslední návštěvě fáze OL.
- Celkový zdravotní stav se hodnotí za použití dotazníku EuroQoL (EQ5D) měsících 0 (výchozí) a 12 (konec fáze PC).
- Další životní parametry se hodnotí za použití dotazníku WPAI (Work Productivity and Activities Impairment) v měsíci 0 (výchozí), 3,6,9 a 12 (konec fáze PC).
- Všechny subjekty podstoupí MR v měsících 0 (13-7 dnů před výchozí návštěvou), 6 a 12 (konec fáze PC). Podle výsledků fáze PC se zadavatel může rozhodnout provádět MR při poslední návštěvě fáze OL.
- Během celé studie se potvrzuj í/monitorují relapsy.
Vedlejší studie:
- Vzorky krve na analýzu protilátek proti GA se odebírají všem subjektům v měsících 0 (výchozí), 1,3,6, 9,12 (konec fáze PC), 18 a 24.
- Vzorky krve na stanovení proliferace PBL při odpovědi na GA a jiných imunologických parametrů se odebírají podsouboru subjektů v měsících 0 (výchozí), 1, 3,6 a 12 (konec fáze PC).
- Vzorky krve na farmakogenetickou (PGx) analýzu se odebírají všem subjektům dvakrát v průběhu studie, přednostně v měsíci 0 (výchozí) a 1.
Povolenou léčbou relapsu roztroušené sklerosy bude intravenosní methylprednisolon 1 g/den po dobu 5 po sobě následujících dnů.
Kritéria dalšího informovaného souhlasu
Po potvrzené diagnóze relapsu MS (jak je definován v protokolu) nebo zvýšení EDSS o 1,5 bodu nebo více, které trvá alespoň 3 měsíce, se provedou následující opatření:
- Subjekt je znovu informován o medikaci při MS, která je v současné době k dispozici a možností ukončit studii, jak je uvedeno na formuláři informovaného souhlasu.
- Pokud si subjekt přeje pokračovat ve studii při stejném zařazení podle terapie, je požádán, aby znovu podepsal formulář informovaného souhlasu.
Studie je po celou dobu pozorně monitorována pověřenými pracovníky zadavatele a také externí nezávislou komisí monitorující údaje (DMC), aby byla zajištěna duševní a fyzická integrita subjektů.
Kritéria pro přijetí/vyřazeni
Kritéria pro přijetí
- Subjekty musejí mít potvrzenou a zdokumentovanou diagnosu. MS jak je definována v revidovaných McDonaldových kritériích (Ann Neurol, 2005:840-846), s relabujícím-remitujícím průběhem.
- Subjekty musejí být při skríningové návštěvě i výchozí návštěvě mobilní podle skóre EDSS 0-5,5
CZ 29723 UI
- Subjekty musejí být bez relapsu a mít stabilní neurologický stav a nesmějí být léčeny kortikosteroidy [intravenosně (IV), intramuskulámě (IM) a/nebo per os (PO)] nebo ACTH po dobu 30 dnů před skríningem (měsíc -1) a mezi skríningovou návštěvou (měsíc -1) a výchozí návštěvou (měsíc 0)
- Subjekty musely prodělat:
- alespoň jeden zdokumentovaný relaps během 12 měsíců přes skríningem nebo
- alespoň dva zdokumentované relapsy během 24 měsíců přes skríningem nebo
- jeden zdokumentovaný relaps v období 12 až 24 měsíců před skríningem s alespoň jednou zdokumentovanou Ti- Gd-enhancující lézí na MR prováděné v průběhu 12 měsíců přes skríningem
- Subjekty musejí být ve věku 18 až 55 let (včetně).
- Ženy, které mohou otěhotnět, musejí provádět alespoň jednu vhodnou metodu antikoncepce [jako metodu antikoncepce vhodnou při této studii lze uvést: chirurgickou sterilizaci, nitroděložní tělísko, perorální antikoncepci, antikoncepční náplast, dlouhodobou injekční antikoncepci, vasektomii partnera nebo zdvojenou bariérovou metodu (kondom nebo pesar se spermicidem)].
- Před vstupem do studie subjekty musejí být schopny podepsat a datovat písemný informovaný souhlas.
- Subjekty musejí být po dobu studie ochotné a schopné vyhovět požadavkům protokolu.
Kritéria pro vyřazení:
- Subjekty s progresivní formou MS.
- Užívání experimentálních nebo testovaných léčiv a/nebo účast na lékových klinických studiích během 6 měsíců před skríningem.
- Užívání imunosupresiva (jako mitoxantronu (Novantrone®) nebo cytotoxických činidel, během 6 měsíců před skríningovou návštěvou.
- Předchozí užívání natalizumabu (Tysabri®) nebo jakýchkoliv jiných monoklonálních protilátek v průběhu 2 let před skríningem.
- Užívání kladribinu v průběhu 2 let před skríningem.
- Dřívější léčba imunomodulátory (jako IFNp la a lb a IV imunoglobulinem (IVIg) v průběhu 2 let před skríningem.
- Dřívější užívání GA nebo jakéhokoliv jiného glatiramoidu.
- Dlouhodobá (delší než 30 po sobě následujících dnů) systémová (IV, PO nebo IM) léčba kortikosteoridy v průběhu 6 měsíců před skríningovou návštěvou.
- Předchozí celotělové ozařování nebo ozařování všech lymfatických uzlin.
- Předchozí léčba kmenovými buňkami, autologní transplantace kostní dřeně nebo allogenní transplantace kostní dřeně.
- Známý stav pozitivity na virus lidské imunitní nedostatečnosti (HTV).
- Gravidita nebo kojení.
- Subjekty s klinicky významným a nestabilním zdravotním nebo chirurgickým stavem, který by znemožňoval bezpečnou a plnou účast ve studii, hodnoceno na základě zdravotní anamnézy, tělesné prohlídky. EKG, laboratorních testů a rentgenu hrudníku. Jako takové stavy lze uvést onemocnění jater, ledvin nebo metabolické onemocnění, systémové onemocnění, akutní infekci, probíhající onkologické onemocnění nebo onkologické onemocnění v 51eté anamnéze, velkou psychiatrickou poruchu, abúzus drog a/nebo alkoholu a alergií v anamnéze, které by podle názoru hodnotitele mohly být na závadu.
- Citlivost na gadolinium v anamnéze.
CZ 29723 UI
- Neschopnost podstoupit MR.
- Známá hypersenzitivita na mannitol.
Způsob a léková forma:
- Glatiramer acetát 40 mg v 1 ml na subjektánní injekci v předplněné injekční stříkačce (PFS) podávaný třikrát týdně.
- Odpovídající placebo injekce (mannitol v 1 ml WFI) na subkutánní injekci v předplněné injekční stříkačce (PFS).
Cílové proměnné:
Primární cílová proměnná:
- Celkový počet potvrzených relapsů v průběhu 12měsíční fáze PC.
Sekundární cílová proměnná:
- Počet T2 lézí v měsíci 12 (konec fáze PC) ve srovnání s výchozím skenem.
- Kumulativní počet enhancujících lézí na Τι-vážených obrazech pořízených v měsících 6 a 12 (konec fáze PC).
- Atrofie mozku definovaná procentní změnou objemu mozku vzhledem k výchozí hodnotě do měsíce 12 (konec fáze PC).
Exploratorní proměnné:
Exproratomě se provádějí následující analýzy:
- Doba do prvního potvrzeného relapsu během fáze kontrolované placebem.
- Podíl subjektu bez relapsu během fáze kontrolované placebem.
- Celkový počet potvrzených relapsů v průběhu fáze kontrolované placebem vyžadujících hospitalizaci a/nebo IV steroidy.
- Podíl (%) subjektů s progresí potvrzenou EDSS v průběhu fáze kontrolované placebem (progrese o alespoň 1 bod trvající po dobu alespoň 3 měsíců).
- Změna skóre EDSS od výchozí hodnoty do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem).
- Změna skóre indexu chůze od výchozí hodnoty do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem).
- Celkový objem T2 lézí v měsíci 12 (konec fáze kontrolované placebem).
- Počet nových hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu T] v měsíci 12 (konec fáze kontrolované placebem) ve srovnání s výchozím skenem.
- Celkový objem hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti v měsíci 12 (konec fáze kontrolované placebem).
- Atrofie mozku definovaná procentní změnou od výchozí hodnoty do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem) normalizovaného objemu šedé hmoty a normalizovaného objemu bílé hmoty.
- Celkový zdravotní stav hodnocený pomocí dotazníku EuroQoL (EQ5D).
- Hodnocení vlivu celkového zdravotního stavu a závažnosti symptomů na práci jako pracovní produktivita a narušení aktivit za použití dotazníku General Health (WPAI-GH).
Snášenlivost:
- Podíl subjektů (%), které studii ukončily předčasně, důvod předčasného ukončení a doba do odchodu.
- Podíl subjektů í%). které studii ukončily předčasně kvůli AE a doba do odchodu.
CZ 29723 UI
Statistika:
Velikost vzorku při této studii byla zvažována na základě následujících předpokladů:
- Počet individuálních subjektů s potvrzenými relapsy v průběhu jednoletého období odráží Poissonův process s individuální mírou výskytu λϊ a tyto individuální míry výskytu λϊ jsou distribuovány exponenciálně se středním l/θ, kde Θ představuje anualizovanou míru výskytu relapsů v populaci. Takto se získá model celkového počtu potvrzených relapsů jako overdispersed Poissonovo rozdělení.
- Předpokládaná anualizovaná míra výskytu relapsů přepočtená je u populace neléčených subjektů 0=0,35 relapsů za rok.
- Léčení 40 mg GA s.c. třikrát týdně snižuje anualizovanou míru výskytu relapsů u populace subjektů ve srovnání se skupinou, které se podává placebo, o 30 % nebo více. Předpokládaná anulaizovaná míra výskytu relapsů u populací léčených GA je tedy 0=0,245 relapsů za rok nebo menší.
Kromě toho se při výpočtu velikosti vzorku bere v úvahu, že:
- 15 % subjektů předčasně ukončí studii. Tato míra se bere v úvahu při výpočtech, jelikož subjekt, který předčasně ukončí studii, průměrně přispívá 6 měsíci expozice terapii.
Pro udržení experimentální chyby typu I při porovnávání několika terapeutikých ramen s placebem se použije Hochbergovy vzestupné (step-up) modifikace Bonferroniho metody a hodnoty p pro IA se vypočítají za použití O’Brien-Flemingových alfa-spending funkcí.
Při simulační studii s výše uvedenými základními předpoklady za použití kvazivěrohodnostní (over-dispersed) Poissonovy regrese (SAS® PROC GENMOD) se ukázalo, že při zjištění významného rozdílu v celkovém počtu potvrzených relapsů (viz výše) bude přibližně 90 % sílu poskytovat celkem 1350 subjektů (900 subjektů v rameni se 40 mg GA a 450 subjektů v rameni s placebem).
Analýza celkového počtu potvrzených relapsů během studie je založena na kvazipravděpodobnostní Poissonově regresi s výběrovým rozptylem větším než je výběrový průměr (over-dispersed) s adjustací na počátek.
Analýza počtu nových T2 lézí v měsíci 12 a kumulativního počtu enhancujících lézí na Ti-vážených obrazech pořízených v měsících 6 a 12 je založena na negativní binomické regresi s adjustací na počátek.
Analýza atrofie mozku bude založena na analýze ko variance (ANČO V A).
Výsledky
Primární cílové proměnné:
Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně ve srovnání se skupinou s placebem snižuje anualizovanou míru výskytu relapsů u populace subjektů o 30 % nebo více. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování anualizované četnosti relapsů u populace subjektů alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
Sekundární cílové proměnné:
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje počet nových T2 lézí v měsíci 12. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování počtu nových T2 lézí v měsíci 12 alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje kumulativní počet enhancujících lézí na Τι-vážených obrazech pořízených v měsících 6 a 12. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování kumulativního počtu enhancujících lézí na Ti-vážených obrazech pořízených v měsících 6 a 12 alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
CZ 29723 UI
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje atrofii mozku definovanou jako procentní změna objemu mozku vzhledem od počátku do měsíce 12.
Exploratomí cílové ukazatele:
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně prodlužuje dobu do prvního potvrzeného relapsu v průběhu fáze kontrolované placebem. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při prodlužování doby do prvního potvrzeného relapsu v průběhu fáze kontrolované placebem alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně výrazně zvyšuje podíl subjektů bez relapsu v průběhu fáze kontrolované placebem. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při zvyšování podílu subjektů bez relapsu v průběhu fáze kontrolované placebem alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s.c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně zvyšuje podíl subjektů bez relapsu v průběhu fáze kontrolované placebem. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při zvyšování podílu subjektů bez relapsu v průběhu fáze kontrolované placebem alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje celkový počet potvrzených relapsů v průběhu fáze kontrolované placebem vyžadujících hospitalizaci a/nebo IV steroidy. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování počtu potvrzených relapsů v průběhu fáze kontrolované placebem vyžadujících hospitalizaci a/nebo IV steroidy alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje progresi aktivity onemocnění monitorovaného pomocí MRI u pacienta. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně při snižování progrese aktivity onemocnění monitorovaného pomocí MRI u pacienta je alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje celkový objem T2 lézí v měsíci 12. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování celkového objemu T2 lézí v měsíci 12 alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje počet nových hypoitenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti v měsíci 12 ve srovnání s výchozím skenem. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování počtu nových hypoitenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti v měsíci 12 ve srovnání s výchozím skenem alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje celkový objem hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti v měsíci 12. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování celkového objemu hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti v měsíci 12 alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje atrofii mozku definovanou jako procentní změna normalizovaného objemu šedé hmoty a normalizovaného objemu bílé hmoty od počátku do měsíce 12. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování atrofie mozku definované jako procentní změna normalizovaného objemu šedé hmoty a normalizovaného objemu bílé hmoty od počátku do měsíce 12 alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje míru postižení měřenou na základě skóre EDSS. Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování míry postižení měřenou na základě skóre EDSS alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje podíl (%) subjektů s progresí potvrzenou EDSS v průběhu fáze kontrolované placebem (progrese o alespoň 1 bod EDSS trvající po dobu alespoň 3 měsíců). Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování podílu (%) subjektů s progresí potvrzenou EDSS v průběhu fáze kontrolované placebem (progrese o alespoň 1 bod EDSS trvající po dobu alespoň 3 měsíců) alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
CZ 29723 UI
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje změnu ve skóre EDSS od počátku do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem). Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování změny ve skóre EDSS od počátku do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem) alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje změnu indexu chůze od počátku do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem). Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování změny indexu chůze od počátku do měsíce 12 (konec fáze kontrolované placebem) alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje míru postižení měřenou podle dotazníku EuroQoL (EQ5D). Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování míry postižení měřené podle dotazníku EuroQoL (EQ5D) alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
- Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně významně snižuje míru postižení měřenou jako narušení pracovní produktivity a aktivit na základě dotazníku General Health (WPAI-GH). Léčení 40 mg GA s. c. třikrát týdně je při snižování míry postižení měřené jako narušení pracovní produktivity a aktivit na základě dotazníku General Health (WPAI-GH) alespoň tak účinné jako denní podávání 20 mg GA s. c.
Diskuse
Výraznou nevýhodou léčení GA je nutnost denní podávání injekcí, což se může být nevýhodné. Kromě toho byly při všech klinických testech reakce v místě injekce častěji pozorovány jako nežádoucí a byly uváděny většinou pacientů, kterým byl podáván GA. Při kontrolovaných studiích byl podíl pacientů, kteří alespoň jednou uváděli tyto reakce vyšší po léčení GA (70 %) než po injekcích placeba (37 %). Většina obvykle uváděných reakcí v místě injekce, které byly častěji uváděny u pacientů s GA než u pacientů s placebem, představovala zarudnutí, bolest, zbytnění, pruritus, edém, zánět a hypersenzitivitu.
Vyřešení nevýhod, kterými trpí současná léčba GA, však brání několik překážek a omezení. Předně je subkutánní podávání léčiv omezeno přijatelným injekčním objemem. Typicky není možné podávat více než 1 až 2 ml roztoku (Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Delivery. Drug Deliv Technol. June 2009; 9(6): 38-42). Za druhé, v místě podání injekce existuje potenciál pro degradaci léčiva, což vede ke snížení biologické dostupnosti. Za třetí, na základě fyzikálněchemických vlastností léčiva může docházet k lokálnímu zachycení v intersticiálním prostoru, což vede k dalšímu lokalizovanému podráždění, vysrážení léčiva a nežádoucím účinkům závislým na koncentraci (Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Delivery. Drug Deliv Technol, červen 2009; 9 (6): 38-42). A konečně - kvůli složitému farmakokinetickému chování léčiva jsou změny v četnosti podávání nepředvídatelné a vyžadují empirické testování. Při kontrolovaných klinických testech se například prokázalo, že účinnost ΙΕΝβ-lb při léčení MS, kompliance pacientů, účinnost a snášenlivost jsou ovlivňovány použitým aplikačním režimem. Pouhé zvýšení dávky ΙΕΝβ-lb není pro zvýšení účinnosti dostatečné, musí se zvýšit také četnost podávání (Luca Durelli, J Neurol (2003) 250 [Suppl 4]).
V tomto dokumentu je tedy popsán efektivní režim s nízkou četností podávám GA pacientům trpícím relabující formou roztroušené sklerosy, včetně pacientů, kteří prodělali první klinickou epizodu a mají znaky MRI, které jsou v souladu s roztroušenou sklerosou. Na základě výsledků tohoto aplikačního režimu při těchto studiích se také předpokládá, že režim podávání tri s, c. injekcí během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými injekcemi také funguje při léčení pacientů, kteří prodělali klinicky izolovaný syndrom (CIS). To se zakládá na skutečnosti, že podle PCT mezinárodní přihlášky PCT/US2008/013146 funguje 20 mg denní s. c. injekce (viz mezinárodní zveřejněná přihláška WO 2009/070298 a také US zveřejněná patentová přihláška US 2009-0149541 AI).
Další aspekty a provedení vynálezu jsou uvedeny v následujících číslovaných odstavcích:
1. Způsob zmírňování symptomu relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první ~ - -*· * .....
CZ 29723 UI rosy, při němž se humánnímu pacientovi podávají tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi tak, aby u pacienta došlo ke zmírnění symptomu.
2. Způsob podle odstavce 1, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování četnosti relapsů.
3. Způsob podle odstavce 1 nebo 2, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování středního kumulativního počtu Gd-enhancujících lézí v mozku pacienta.
4. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-3, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování středního počtu nových T2 lézí v mozku pacienta.
5. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-4, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování kumulativního počtu enhancujících lézí na Trvážených obrazech.
6. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-5, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování mozkové atrofíe u pacienta.
7. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-6, při němž zmírňování symptomu zahrnuje prodlužování doby do potvrzeného relapsu u pacienta.
8. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-7, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování celkového počtu potvrzených relapsů u pacienta.
9. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-8, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování progrese aktivity onemocnění monitorované MRI u pacienta.
10. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-9, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování celkového objemu T2 lézí u pacienta.
11. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-10, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování počtu nových hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti u pacienta.
12. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-11, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování celkového objemu hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu .
13. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-12, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování míry postižení měřené na základě skóre EDSS u pacienta.
14. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-13, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování změny ve skóre EDSS u pacienta.
15. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-14, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování změny indexu chůze u pacienta.
16. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-15, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování míry postižení měřené podle dotazníku EuroQoL (EQ5D) u pacienta.
17. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-16, při němž zmírňování symptomu zahrnuje snižování míry postižení měřené jako narušení pracovní produktivity a aktivit na základě dotazníku General Health (WPAI-GH) u pacienta.
18. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-17, při němž je farmaceutická kompozice v předplněné injekční stříkačce, přičemž injekci se pacient může aplikovat sám.
19. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-17, při němž je terapeuticky účinná dávka glatiramer acetátu 40 mg. 20.
20. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-19, při němž pacient před zahájením subkutánních injekcí nebyl léčen glatiramer acetátem.
21. Způsob podle kteréhokoliv z odstavců 1-20, při němž četnost okamžité postinjekční reakce nebo četnost reakce v místě injekce je ve srovnání s denním subkutánním podáváním 20 mg glatiramer acetátu snížená.
CZ 29723 UI
22. Způsoby zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, při němž je snížena četnost subkutánních injekcí farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinnou dávku glatiramer acetátu na třikrát během doby sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými injekcemi.
23. Způsob podle odstavce 22, při němž se v rámci zvyšování snášenlivosti léčby glatirameracetátem u humánního pacienta trpícího relabující formou roztroušené sklerosy snižuje četnost bezprostřední postinjekční reakce.
24. Způsob podle odstavce 22 nebo 23, při němž bezprostřední postinjekční reakcí jsou palpitace, pocity horka, zarudnutí návaly horka, tachykardie, dušnost, nepříjemné pocity na hrudi, bolest na hrudi, nekardiální bolest na hrudi, astenie, bolest zad, bakteriální infekce, zimnice, cysta, faciální edém, horečka, chřipkový syndrom, infekce, zarudnutí v místě injekce, krvácení v místě injekce, indurace v místě injekce, zánět v místě injekce, zduření v místě injekce, bolest v místě injekce, pruritus v místě injekce, urtikárie v místě injekce, podlitina v místě injekce, bolest krku, bolest, migréna, synkopa, tachykardie vasodilatace, anorexie, diarea, gastroenteritis, gastrointestinální porucha, nauzea, zvracení, ekchymosa, periferní edém, artralgie, agitovanost, úzkost, dezorientovanost, syndrom padající špičky (foot drop), hypertonie, nervozita, nystagmus, řečová porucha, tremor, vertigo, bronchitis, dyspnoe, laryngismus, rinitis, erytém, herpes simplex, pruritus, vyrážka, kožní nodulus, pocení, urtikárie, bolest ucha, oční porucha, dysmenorea, nucení na močení nebo vaginální kandidosa.
25. Způsob podle odstavce 22, při němž se v rámci zvyšování snášenlivosti léčby glatiramer acetátem u humánního pacienta trpícího relabující formou roztroušené sklerosy snižuje četnost reakcí na místě injekce.
26. Způsob podle odstavce 22 nebo 24, při němž je reakcí v místě injekce erytém, krvácení, indurace, zánět, zduření, bolest, pruritus, urtikárie nebo podlitina, které se vyskytují bezprostředně v okolí místa injekce.
27. Použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž režim podávání léčiva představují tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
28. Použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na léčení relabující-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž léčivo je připravováno na režim podávání tří subkutánních injekcí terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
29. Použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž režim podávání léčiva představují tři subkutánní injekce terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
30. Použití glatiramer acetátu při přípravě léčiva na zvyšování snášenlivosti léčby GA u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, přičemž léčivo je připravováno na režim podávání tří subkutánních injekcí terapeuticky účinné dávky glatiramer acetátu během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
CZ 29723 UI
31. Glatiramer acetát pro použití ph léčení relaxuj ící-remitující roztroušené sklerosy u humánního pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, třemi subkutánními injekcemi během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
32. Glatiramer acetát pro použití při zvyšování snášenlivosti léčení GA u humánního pacienta, který trpí relaxující-remitující roztroušenou sklerosou, nebo pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a je u něj určeno vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, třemi subkutánními injekcemi během období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
Claims (21)
- NÁROKY NA OCHRANU1. Léčivý přípravek obsahující glatiramer acetát pro použití při léčení pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou nebo který prodělal první klinickou epizodu a má vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, v režimu tří subkutánních injekcí 40 mg dávky glatiramer acetátu v průběhu období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
- 2. Léčivý přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčení zahrnuje snižování četnosti relapsů, snižování středního kumulativního počtu Gd-enhancujících lézí v mozku pacienta, snižování středního počtu nových T2 lézí v mozku pacienta, snižování kumulativního počtu enhancujících lézí na Ti-vážených obrazech, snižování mozkové atrofie u pacienta, prodlužování doby do potvrzeného relapsu u pacienta, snižování celkového počtu potvrzených relapsů u pacienta, snižování progrese aktivity onemocnění monitorované MRI u pacienta, snižování celkového objemu T2 lézí u pacienta, snižování počtu nových hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti u pacienta, snižování celkového objemu hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Tb snižování míry postižení měřené na základě skóre EDSS u pacienta, snižování změny ve skóre EDSS u pacienta, snižování změny indexu chůze u pacienta, snižování míry postižení měřené podle dotazníku EuroQoL EQ5D u pacienta nebo snižování míry postižení měřené jako narušení pracovní produktivity a aktivit na základě dotazníku General Health WPAIGH u pacienta.
- 3. Léčivý přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že četnost bezprostřední postinjekční reakce nebo reakce v místě injekce je oproti četnosti zaznamenávané u denního subkutánního podávání 20 mg glatiramer acetátu snížená.
- 4. Léčivý přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že snášenlivost léčby u pacienta je ve srovnání se snášenlivostí denního subkutánního podávání 20 mg dávky glatiramer acetátu zvýšená, přičemž zvýšená snášenlivost zahrnuje sníženou četnost bezprostřední postinjekční reakce nebo sníženou četnost reakce v místě injekce, v obou případech vzhledem k četnosti zaznamenávané u denního subkutánního podávání 20 mg glatiramer acetátu.
- 5. Léčivý přípravek podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že bezprostřední postinjekční reakcí jsou palpitace, pocity horka, zarudnutí, návaly horka, tachykardie, dusnost, nepříjemné pocity na hrudi, bolest na hrudi, nekardiální bolest na hrudi, astenie, bolest zad, bakteriální infekce, zimnice, cysta, faciální edém, horečka, chřipkový syndrom, infekce, zarudnutí v místě injekce, krvácení v místě injekce, indurace v místě injekce, zánět v místě injekce, zduření v místě injekce, bolest v místě injekce, pruritus v místě injekce, urtikárie v místě injekce, podlitina v místě injekce, bolest krku, bolest, migréna, synkopa, tachykardie, vasodilatace, anorexie, diarea, gastroenteritis, gastrointestinální porucha, nauzea, zvracení, ekchymosa, periferní edém, artralgie, agitovanost, úzkost, dezorientovanost, syndrom padající špičky tzn. foot drop, hypertonie nervnyita nvstacmus. řečová Dorucha, tremor, vertigo, bronchitis, dyspnoe, laryngismus,CZ 29723 UI rinitis, erytém, herpes simplex, pruritus, vyrážka, kožní nodulus, pocení, urtikárie, bolest ucha, oční porucha, dysmenorea, nucení na močení nebo vaginální kandidosa.
- 6. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků 3až5, vyznačující se tím, že reakcí v místě injekce je zarudnutí, krvácení, indurace, zánět, zbytném, bolest, pruritus, urtikárie nebo podlitina, která se vyskytuje bezprostředně v okolí místa injekce.
- 7. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků lažó, vyznačující se tím, že jím je farmaceutická kompozice, která obsahuje 40 mg/ml glatiramer acetátu.
- 8. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž7, vyznačující se tím, že léčení zahrnuje snižování četnosti relapsů u pacienta.
- 9. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že léčení zahrnuje snižování četnosti relapsů u humánního pacienta trpícího relabující-remitující roztroušenou sklerosou.
- 10. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že je pro použití při léčení humánního pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a má vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy.
- 11. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků lažlO, vyznačující se tím, že je pro použití při léčení humánního pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a má vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy a kde pacient má alespoň jednu cerebrální lézi, která je detekovatelná skenem MRI a nasvědčuje roztroušené sklerose.
- 12. Glatiramer acetát pro použití při léčení pacienta, který trpí relabující-remitující roztroušenou sklerosou nebo který prodělal první klinickou epizodu a má vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, v režimu tří subkutánních injekcí 40 mg dávky glatiramer acetátu v průběhu období sedmi dnů s alespoň jedním dnem mezi jednotlivými subkutánními injekcemi.
- 13. Glatiramer acetát pro použití podle nároku 12, kde léčení zahrnuje snižování četnosti relapsů, snižování středního kumulativního počtu Gd-enhancujících lézí v mozku pacienta, snižování středního počtu nových T2 lézí v mozku pacienta, snižování kumulativního počtu enhancujících lézí na Ti-vážených obrazech, snižování mozkové atrofie u pacienta, prodlužování doby do potvrzeného relapsů u pacienta, snižování celkového počtu potvrzených relapsů u pacienta, snižování progrese aktivity onemocnění monitorované MRI u pacienta, snižování celkového objemu T2 lézí u pacienta, snižování počtu nových hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Ti u pacienta, snižování celkového objemu hypointenzivních lézí na skenech na základě kontrastu Tb snižování míry postižení měřené na základě skóre EDSS u pacienta, snižování změny ve skóre EDSS u pacienta, snižování změny indexu chůze u pacienta, snižování míry postižení měřené podle dotazníku EuroQoL EQ5D u pacienta nebo snižování míry postižení měřené jako narušení pracovní produktivity a aktivit na základě dotazníku General Health WPAI-GH u pacienta.
- 14. Glatiramer acetát pro použití podle nároku 12, kde četnost bezprostřední postinjekční reakce nebo reakce v místě injekce je oproti četnosti zaznamenávané u denního subkutánního podávání 20 mg glatiramer acetátu snížená.
- 15. Glatiramer acetát pro použití podle nároku 12, kde snášenlivost léčby u pacienta je ve srovnání se snášenlivostí denního subkutánního podávání 20 mg dávky glatiramer acetátu zvýšená, přičemž zvýšená snášenlivost zahrnuje sníženou četnost bezprostřední postinjekční reakce nebo sníženou četnost reakce v místě injekce, v obou případech vzhledem k Četnosti zaznamenávané u denního subkutánního podávání 20 mg glatiramer acetátu.
- 16. Glatiramer acetát pro použití podle nároku 14 nebo 15, kde bezprostřední postinjekční reakcí jsou palpitace, pocity horka, zarudnutí, návalv hnrkaCZ 29723 UI pocity na hrudi, bolest na hrudi, nekardiální bolest na hrudi, astenie, bolest zad, bakteriální infekce, zimnice, cysta, faciální edém, horečka, chřipkový syndrom, infekce, zarudnutí v místě injekce, krvácení v místě injekce, indurace v místě injekce, zánět v místě injekce, zduření v místě injekce, bolest v místě injekce, pruritus v místě injekce, urtikárie v místě injekce, podlitina vmiste injekce, bolest krku, bolest, migréna, synkopa, tachykardie, vasodilatace, anorexie, diarea, gastroenteritis, gastrointestinální porucha, nauzea, zvracení, ekchymosa, periferní edém, artralgie, agitovanost, úzkost, dezorientovanost, syndrom padající špičky tzn. foot drop, hypertonie, nervozita, nystagmus, řečová porucha, tremor, vertigo, bronchitis, dyspnoe, laryngismus, rinitis, erytém, herpes simplex, pruritus, vyrážka, kožní nodulus, pocení, urtikárie, bolest ucha, oční porucha, dysmenorea, nucení na močení nebo vaginální kandidosa.
- 17. Glatiramer acetát pro použití podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, kde reakcí v místě injekce je zarudnutí, krvácení, indurace, zánět, zbytnění, bolest, pruritus, urtikárie nebo podlitina, která se vyskytuje bezprostředně v okolí místa injekce.
- 18. Glatiramer acetát pro použití podle kteréhokoliv z nároků 12 až 17, kde léčení zahrnuje snižování četnosti relapsů u pacienta.
- 19. Glatiramer acetát pro použití podle kteréhokoliv z nároků 12 až 18 při snižování četnosti relapsů u humánního pacienta trpícího relabující-remitující roztroušenou sklerosou.
- 20. Glatiramer acetát pro použití podle kteréhokoliv z nároků 12 až 18 při léčení humánního pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a má vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy.
- 21. Glatiramer acetát pro použití podle kteréhokoliv z nároků 12 až 20 při léčení pacienta, který prodělal první klinickou epizodu a má vysoké riziko rozvoje klinicky definitivní roztroušené sklerosy, kde pacient má alespoň jednu cerebrální lézi, která je detekovatelná skenem MRI a nasvědčuje roztroušené sklerose.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27468709P | 2009-08-20 | 2009-08-20 | |
| US33761210P | 2010-02-11 | 2010-02-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ29723U1 true CZ29723U1 (cs) | 2016-08-30 |
Family
ID=43605835
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-31885U CZ29723U1 (cs) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Nízkofrekvenční terapie s glatiramer acetátem |
| CZ2016-33036U CZ30474U1 (cs) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Glatiramer acetát a terapeutická kompozice s jeho obsahem pro použití k léčení s nízkou frekvencí ošetření |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-33036U CZ30474U1 (cs) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Glatiramer acetát a terapeutická kompozice s jeho obsahem pro použití k léčení s nízkou frekvencí ošetření |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (15) | US8399413B2 (cs) |
| EP (5) | EP2949335B1 (cs) |
| JP (3) | JP6038653B2 (cs) |
| KR (4) | KR20170123354A (cs) |
| CN (3) | CN105770855A (cs) |
| AR (2) | AR077896A1 (cs) |
| AT (1) | AT15421U1 (cs) |
| AU (1) | AU2010284666B2 (cs) |
| BR (1) | BR112012003730A2 (cs) |
| CA (2) | CA2760802C (cs) |
| CY (2) | CY1114537T1 (cs) |
| CZ (2) | CZ29723U1 (cs) |
| DE (1) | DE202010018377U1 (cs) |
| DK (5) | DK3199172T3 (cs) |
| EA (3) | EA032283B1 (cs) |
| ES (4) | ES2689711T3 (cs) |
| HK (2) | HK1258008A1 (cs) |
| HR (4) | HRP20130677T1 (cs) |
| HU (2) | HUE031282T2 (cs) |
| IL (3) | IL218106A0 (cs) |
| LT (3) | LT3199172T (cs) |
| ME (2) | ME02662B (cs) |
| MX (1) | MX2012002082A (cs) |
| NZ (1) | NZ598661A (cs) |
| PL (4) | PL3199172T3 (cs) |
| PT (4) | PT3199172T (cs) |
| RS (2) | RS55607B1 (cs) |
| SG (2) | SG178495A1 (cs) |
| SI (4) | SI3199172T1 (cs) |
| SK (1) | SK501352015U1 (cs) |
| SM (2) | SMT201700057T1 (cs) |
| TW (3) | TWI477273B (cs) |
| UA (1) | UA103699C2 (cs) |
| WO (1) | WO2011022063A1 (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2527760T3 (es) * | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| US8077333B2 (en) * | 2002-09-09 | 2011-12-13 | Canon Kabushiki Kaisha | Printing control apparatus and printing control method |
| DK3199172T3 (en) * | 2009-08-20 | 2018-10-08 | Yeda Res & Dev | DOSAGE regimen for multiple sclerosis |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| US8759302B2 (en) * | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
| JP2013541010A (ja) | 2010-10-11 | 2013-11-07 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | グラチラマーアセテートに対する臨床的な反応の予測可能なバイオマーカーとしてのサイトカインバイオマーカー |
| JP2014530819A (ja) | 2011-10-10 | 2014-11-20 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 酢酸グラチラマーに対する臨床的応答性を予測するために有用な一塩基多形 |
| HK1213830A1 (zh) | 2012-10-10 | 2016-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 用於预测醋酸格拉替雷临床反应的生物标志物 |
| BR112015016169A2 (pt) * | 2013-01-04 | 2017-07-11 | Teva Pharma | caracterizando produtos de drogas relacionados a acetato de glatirâmero |
| UY35790A (es) * | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
| CN103641897B (zh) * | 2013-11-27 | 2017-01-04 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种合成醋酸格拉替雷的方法 |
| US9763992B2 (en) | 2014-02-13 | 2017-09-19 | Father Flanagan's Boys' Home | Treatment of noise induced hearing loss |
| WO2015195605A1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Transmucosal delivery of glatiramer acetate by oral patches |
| CN104844697B (zh) * | 2014-09-26 | 2018-10-23 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 醋酸格拉替雷的制备方法 |
| US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
| CN107550853B (zh) * | 2016-06-30 | 2020-06-12 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法 |
| US12097292B2 (en) | 2016-08-28 | 2024-09-24 | Mapi Pharma Ltd. | Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate |
| LT3506921T (lt) | 2016-08-31 | 2023-08-10 | Mapi Pharma Ltd | Ilgesnio atpalaidavimo sistemos, kuriose yra glatiramero acetato |
| US20180193003A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-07-12 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
| CN110382052A (zh) | 2017-03-26 | 2019-10-25 | Mapi医药公司 | 用于治疗进展型形式的多发性硬化症的格拉替雷储库系统 |
| US10323289B2 (en) | 2017-06-26 | 2019-06-18 | Institut Pasteur | Treatments to eliminate HIV reservoirs and reduce viral load |
| WO2019036363A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Progenity Inc. | TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TRACT DISEASE WITH GLATIRAMER OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF |
| KR102519053B1 (ko) | 2021-02-08 | 2023-04-06 | 건국대학교 산학협력단 | 염산가스의 농도 측정을 위한 수분 전처리 시스템 |
| KR102519054B1 (ko) | 2021-03-12 | 2023-04-06 | 건국대학교 산학협력단 | 나피온 드라이어와 수분 전처리장치의 결합시스템 |
| WO2023062511A1 (en) * | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of treating multiple sclerosis |
| US12357616B2 (en) | 2021-10-11 | 2025-07-15 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating multiple sclerosis |
Family Cites Families (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL36670A (en) | 1971-04-21 | 1974-09-10 | Sela M | Therapeutic basic copolymers of amino acids |
| DE3673317D1 (de) | 1985-10-11 | 1990-09-13 | Duphar Int Res | Automatische spritze. |
| US5981485A (en) | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| IL113812A (en) | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
| US6214791B1 (en) | 1997-01-10 | 2001-04-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 |
| IL119989A0 (en) | 1997-01-10 | 1997-04-15 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis |
| US6454746B1 (en) | 1997-06-04 | 2002-09-24 | Eli Lilly And Company | Medication delivery apparatus |
| ES2527760T3 (es) | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| CA2337688C (en) | 1998-07-23 | 2016-04-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers |
| WO2000005249A2 (en) | 1998-07-23 | 2000-02-03 | The President And Fellows Of Harvard College | Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies |
| HU229720B1 (en) | 1998-09-25 | 2014-05-28 | Yeda Res & Dev | Copolymer 1 related polypeptides for us as molecular weight markers and for therapeutic use |
| US6514938B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| US6800287B2 (en) | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| AU6281599A (en) | 1998-10-02 | 2000-04-26 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases |
| CA2355400A1 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymers and methods for preventing and treating gvhd and hvgd |
| HK1048260B (zh) | 1999-08-27 | 2009-03-13 | 杰南技术公司 | 用於抗erbb2抗体治疗的制剂 |
| HK1054507B (zh) | 2000-01-20 | 2008-10-31 | 耶达研究及发展有限公司 | 共聚物1和相关肽和多肽及其处理过的t细胞在神经保护性治疗中的用途 |
| JP2003522799A (ja) | 2000-02-18 | 2003-07-29 | イエダ・リサーチ・アンド・ディベロップメント・カンパニー・リミテッド・アット・ザ・ウェイズマン・インスティテュート・オブ・サイエンス | コポリマー１の経口、経鼻および経肺投与製剤 |
| ZA200206457B (en) | 2000-02-18 | 2003-08-13 | Yeda Res & Dev | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1. |
| PL363431A1 (en) | 2000-06-05 | 2004-11-15 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. | The use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| US20020077278A1 (en) | 2000-06-05 | 2002-06-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| IL150801A0 (en) | 2000-06-07 | 2003-02-12 | Yeda Res & Dev | The use of copolymer 1 and related peptides and polypeptides for protecting central nervous system cells from glutamate toxicity |
| WO2002076503A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
| MXPA04005433A (es) | 2001-12-04 | 2004-10-11 | Teva Pharma | Proceso para la medicion de la potencia de acetato de glatiramero. |
| WO2004043995A2 (en) | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of glatiramer acetate by polymerisation of n-carboxy anhydrides of l-alanine, l-tyrosine, benzyl l-glutamate and benzyloxycarbonyl l-lysine |
| WO2004047893A1 (de) | 2002-11-25 | 2004-06-10 | Tecpharma Licensing Ag | Autoinjektor mit rückstellbarer auslösesicherung |
| US7274347B2 (en) | 2003-06-27 | 2007-09-25 | Texas Instruments Incorporated | Prevention of charge accumulation in micromirror devices through bias inversion |
| ES2397836T3 (es) | 2003-01-21 | 2013-03-11 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolímero 1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino |
| US20070037740A1 (en) | 2003-03-04 | 2007-02-15 | Irit Pinchasi | Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis |
| HRP20140524T1 (hr) * | 2003-05-14 | 2014-12-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kombinacijska terapija glatiramer acetatom i mitoksantronom za lijeäśenje multiple skleroze |
| AU2004285553B2 (en) | 2003-10-31 | 2009-12-10 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Nanoparticles for drug delivery |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| JP2007535498A (ja) | 2004-03-03 | 2007-12-06 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | グラチラマー・アセテートおよびリルゾールでの併用療法 |
| US7253200B2 (en) * | 2004-03-25 | 2007-08-07 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Imidazole compounds |
| US20060194725A1 (en) | 2004-05-07 | 2006-08-31 | James Rasmussen | Methods of treating disease with random copolymers |
| RU2410115C2 (ru) | 2004-05-07 | 2011-01-27 | Пептиммьюн, Инк. | Способы лечения заболеваний с помощью статистических сополимеров |
| US7655221B2 (en) | 2004-05-07 | 2010-02-02 | Peptimmune, Inc. | Methods of treating disease with random copolymers |
| NZ578727A (en) * | 2004-06-25 | 2011-03-31 | Brigham & Womens Hospital | Proteosome compositions and methods for treating neurological disorders |
| EP1796710A4 (en) | 2004-09-02 | 2010-05-26 | Teva Pharma | THERAPY COMBINED WITH GLATIRAMER ACETATE AND N-ACETYLCYSTEINE TO TREAT MULTIPLE SCLEROSIS |
| EP1797109B1 (en) | 2004-09-09 | 2016-02-24 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof |
| EP1799703B1 (en) | 2004-09-09 | 2010-01-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparation of mixtures of polypeptides using purified hydrobromic acid |
| ES2331015T3 (es) | 2004-10-29 | 2009-12-18 | Sandoz Ag | Proceso para la preparacion de un glatiramero. |
| AU2006211510B8 (en) | 2005-02-02 | 2011-04-21 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis |
| PT1848415E (pt) | 2005-02-17 | 2013-06-27 | Teva Pharma | Terapia de combinação com acetato de glatirâmero e rasagilina para o tratamento da esclerose múltipla |
| US20100167983A1 (en) | 2007-10-22 | 2010-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
| EP1891233A4 (en) | 2005-04-25 | 2010-03-24 | Yeda Res & Dev | MARKERS ASSOCIATED WITH THERAPY EFFECTIVENESS OF GLATIRAMERATE ACETATE |
| US20070059798A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Alexander Gad | Polypeptides useful for molecular weight determinations |
| WO2007081975A2 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating multiple sclerosis |
| WO2007146331A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use |
| BRPI0713802A2 (pt) | 2006-06-30 | 2012-11-06 | Abbott Biotech Ltd | dispositivo de injeção automático |
| DE602007003848D1 (de) | 2006-07-05 | 2010-01-28 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Verbessertes verfahren zur herstellung von copolymer-1 |
| WO2009045464A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | The Johns Hopkins University | Methods of treating neurological autoimmune disorders with cyclophosphamide |
| KR20100102620A (ko) | 2007-11-28 | 2010-09-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 임상적 확진 다발성 경화증의 발병 지연 방법 |
| US8920373B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
| CA2697570C (en) | 2009-07-15 | 2011-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
| DK3199172T3 (en) | 2009-08-20 | 2018-10-08 | Yeda Res & Dev | DOSAGE regimen for multiple sclerosis |
| US8759302B2 (en) | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
| JP2013541010A (ja) | 2010-10-11 | 2013-11-07 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | グラチラマーアセテートに対する臨床的な反応の予測可能なバイオマーカーとしてのサイトカインバイオマーカー |
| JP2014530819A (ja) | 2011-10-10 | 2014-11-20 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 酢酸グラチラマーに対する臨床的応答性を予測するために有用な一塩基多形 |
| HK1213830A1 (zh) | 2012-10-10 | 2016-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 用於预测醋酸格拉替雷临床反应的生物标志物 |
| BR112015016169A2 (pt) | 2013-01-04 | 2017-07-11 | Teva Pharma | caracterizando produtos de drogas relacionados a acetato de glatirâmero |
| KR20150138240A (ko) | 2013-03-12 | 2015-12-09 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 리툭시맙 유도 요법과 글라티라머 아세테이트 요법 |
-
2010
- 2010-08-19 DK DK17157735.6T patent/DK3199172T3/en active
- 2010-08-19 RS RS20170053A patent/RS55607B1/sr unknown
- 2010-08-19 LT LTEP17157735.6T patent/LT3199172T/lt unknown
- 2010-08-19 EA EA201400394A patent/EA032283B1/ru unknown
- 2010-08-19 DK DK15171065.4T patent/DK2949335T3/en active
- 2010-08-19 CA CA2760802A patent/CA2760802C/en active Active
- 2010-08-19 ES ES17157735.6T patent/ES2689711T3/es active Active
- 2010-08-19 AU AU2010284666A patent/AU2010284666B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2010-08-19 ME MEP-2017-17A patent/ME02662B/me unknown
- 2010-08-19 CZ CZ2015-31885U patent/CZ29723U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2010-08-19 CN CN201610104429.4A patent/CN105770855A/zh active Pending
- 2010-08-19 WO PCT/US2010/002283 patent/WO2011022063A1/en active Application Filing
- 2010-08-19 SG SG2012011425A patent/SG178495A1/en unknown
- 2010-08-19 CN CN2010800369660A patent/CN102625657A/zh active Pending
- 2010-08-19 BR BR112012003730-7A patent/BR112012003730A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-08-19 KR KR1020177031069A patent/KR20170123354A/ko not_active Ceased
- 2010-08-19 MX MX2012002082A patent/MX2012002082A/es active IP Right Grant
- 2010-08-19 EP EP15171065.4A patent/EP2949335B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 ES ES15171065.4T patent/ES2612001T4/es active Active
- 2010-08-19 AT ATGM50231/2015U patent/AT15421U1/de not_active IP Right Cessation
- 2010-08-19 CA CA2876966A patent/CA2876966A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-19 EP EP17157735.6A patent/EP3199172B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 HU HUE15171065A patent/HUE031282T2/hu unknown
- 2010-08-19 ME MEP-2013-81A patent/ME01536B/me unknown
- 2010-08-19 EP EP13166080.5A patent/EP2630962B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 HU HUE17157735A patent/HUE039335T2/hu unknown
- 2010-08-19 DK DK13166080.5T patent/DK2630962T3/en active
- 2010-08-19 LT LTEP13166080.5T patent/LT2630962T/lt unknown
- 2010-08-19 EA EA201691347A patent/EA032287B1/ru unknown
- 2010-08-19 PT PT17157735T patent/PT3199172T/pt unknown
- 2010-08-19 CN CN201610878988.0A patent/CN107050423A/zh active Pending
- 2010-08-19 PL PL17157735T patent/PL3199172T3/pl unknown
- 2010-08-19 SI SI201031740T patent/SI3199172T1/sl unknown
- 2010-08-19 CZ CZ2016-33036U patent/CZ30474U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2010-08-19 PT PT131660805T patent/PT2630962T/pt unknown
- 2010-08-19 DK DK10810282.3T patent/DK2405749T3/da active
- 2010-08-19 NZ NZ598661A patent/NZ598661A/xx unknown
- 2010-08-19 PT PT108102823T patent/PT2405749E/pt unknown
- 2010-08-19 PL PL13166080T patent/PL2630962T3/pl unknown
- 2010-08-19 JP JP2012525530A patent/JP6038653B2/ja active Active
- 2010-08-19 EP EP18179172.4A patent/EP3409286B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 KR KR1020167006001A patent/KR20160038057A/ko not_active Ceased
- 2010-08-19 KR KR1020147012452A patent/KR20140061559A/ko not_active Ceased
- 2010-08-19 RS RS20130293A patent/RS52885B/en unknown
- 2010-08-19 EA EA201270292A patent/EA019998B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-08-19 PL PL15171065T patent/PL2949335T3/pl unknown
- 2010-08-19 ES ES13166080.5T patent/ES2688873T3/es active Active
- 2010-08-19 ES ES10810282T patent/ES2424692T3/es active Active
- 2010-08-19 SG SG10201405806SA patent/SG10201405806SA/en unknown
- 2010-08-19 PL PL10810282T patent/PL2405749T3/pl unknown
- 2010-08-19 HR HRP20130677AT patent/HRP20130677T1/hr unknown
- 2010-08-19 US US12/806,684 patent/US8399413B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-19 KR KR1020127007115A patent/KR20120090044A/ko not_active Ceased
- 2010-08-19 SI SI201031375A patent/SI2949335T1/sl unknown
- 2010-08-19 EP EP10810282.3A patent/EP2405749B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 PT PT151710654T patent/PT2949335T/pt unknown
- 2010-08-19 SM SM20170057T patent/SMT201700057T1/it unknown
- 2010-08-19 SI SI201030270T patent/SI2405749T1/sl unknown
- 2010-08-19 UA UAA201203259A patent/UA103699C2/ru unknown
- 2010-08-19 DE DE202010018377.4U patent/DE202010018377U1/de not_active Ceased
- 2010-08-19 LT LTEP15171065.4T patent/LT2949335T/lt unknown
- 2010-08-19 SI SI201031719T patent/SI2630962T1/sl unknown
- 2010-08-20 TW TW099128023A patent/TWI477273B/zh active
- 2010-08-20 TW TW106100768A patent/TW201733575A/zh unknown
- 2010-08-20 TW TW103138861A patent/TWI643614B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-08-20 AR ARP100103062A patent/AR077896A1/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-11-30 US US13/308,299 patent/US8232250B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-02-14 IL IL218106A patent/IL218106A0/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-02-19 US US13/770,677 patent/US8969302B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-22 CY CY20131100615T patent/CY1114537T1/el unknown
-
2014
- 2014-02-26 HK HK19100376.3A patent/HK1258008A1/en unknown
- 2014-06-30 IL IL233468A patent/IL233468A0/en unknown
-
2015
- 2015-01-12 AR ARP150100073A patent/AR099078A2/es not_active Application Discontinuation
- 2015-02-24 US US14/630,326 patent/US20150164977A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-30 US US14/673,257 patent/US9402874B2/en active Active
- 2015-05-13 JP JP2015098415A patent/JP6169644B2/ja active Active
- 2015-05-22 US US14/720,556 patent/US9155776B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-12-18 SK SK50135-2015U patent/SK501352015U1/sk unknown
-
2016
- 2016-01-06 DK DK201600003U patent/DK201600003Y3/da not_active IP Right Cessation
- 2016-05-06 US US15/148,215 patent/US20160250251A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-01 HK HK16113727.5A patent/HK1225310A1/zh unknown
- 2016-12-15 US US15/380,579 patent/US20170095523A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-13 HR HRP20170056TT patent/HRP20170056T2/hr unknown
- 2017-01-16 CY CY20171100052T patent/CY1118529T1/el unknown
- 2017-01-25 SM SM201700057T patent/SMT201700057B/it unknown
- 2017-02-22 JP JP2017031335A patent/JP2017132773A/ja not_active Withdrawn
- 2017-03-27 US US15/469,758 patent/US20170196803A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-26 IL IL251943A patent/IL251943A0/en unknown
- 2017-07-05 US US15/642,201 patent/US20170296464A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-13 US US15/811,495 patent/US20180064639A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-28 US US15/908,441 patent/US20180185274A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-27 US US16/020,591 patent/US20180311149A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-06 HR HRP20181253TT patent/HRP20181253T1/hr unknown
- 2018-08-06 HR HRP20181254TT patent/HRP20181254T1/hr unknown
- 2018-10-19 US US16/165,541 patent/US20190054013A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-11 US US16/272,786 patent/US20190175494A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2760802C (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy | |
| AU2013203367B2 (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy | |
| AU2016100455B4 (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy | |
| AU2015101564B4 (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy | |
| HK1234325B (en) | Dosing regimen for multiple sclerosis | |
| HK1234325A1 (en) | Dosing regimen for multiple sclerosis | |
| HK1218250B (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy | |
| HK1188722B (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy | |
| HK1188722A (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20160830 |
|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20161018 |
|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20170810 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20200819 |