RU2669769C2 - Способ получения продукта глатирамера ацетата - Google Patents
Способ получения продукта глатирамера ацетата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669769C2 RU2669769C2 RU2017104222A RU2017104222A RU2669769C2 RU 2669769 C2 RU2669769 C2 RU 2669769C2 RU 2017104222 A RU2017104222 A RU 2017104222A RU 2017104222 A RU2017104222 A RU 2017104222A RU 2669769 C2 RU2669769 C2 RU 2669769C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- temperature
- filter
- aqueous pharmaceutical
- pharmaceutical solution
- solution
- Prior art date
Links
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 title claims abstract description 180
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 title claims abstract description 114
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 141
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims abstract description 114
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 56
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 56
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 56
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 6
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 24
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 66
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 34
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 4
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 3
- 101000942680 Sus scrofa Clusterin Proteins 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000011016 integrity testing Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- YDWPOGYTJVQQIL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(N)C=C1 YDWPOGYTJVQQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012503 pharmacopoeial method Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы: (i) получения водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита; (ii) фильтрации данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C до 17,5°C, для получения фильтрата; и (iii) заполнения подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере. Изобретение позволяет усовершенствовать способ получения лекарственных продуктов глатирамера ацетата за счет улучшения процесса фильтрации. 28 з.п. ф-лы, 11 ил., 7 табл., 11 пр.
Description
По настоящей заявке испрашивается приоритет обычной заявки США № 14/608126, поданной 28 января 2015 года, содержание которой настоящим включено в данный документ посредством ссылки во всей полноте.
На всем протяжении данной заявки упоминаются различные публикации по первому автору и году публикации. Полный список данных публикаций представлен в разделе "ссылки" непосредственно перед формулой изобретения. Раскрытия данных упомянутых в настоящем документе документов и публикаций настоящим включены в данную заявку посредством ссылки во всей полноте, для того чтобы более полностью описать состояние области техники, к которой относится настоящее изобретение.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Глатирамера ацетат (GA), активный ингредиент Copaxone®, состоит из ацетатных солей синтетических полипептидов, содержащих четыре природные аминокислоты: L-глутаминовую кислоту, L-аланин, L-тирозин и L-лизин со средней мольной долей 0,141, 0,427, 0,095 и 0,338, соответственно. Пиковый средний молекулярный вес глатирамера ацетата составляет между 5000 и 9000 дальтон. Глатирамера ацетат идентифицируют с помощью специфических антител (Copaxone, соответствующая требованиям Управления по контролю за продуктами и лекарствами маркировка (идентификатор для ссылки: 3443331) [онлайн], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014 [получено 24 декабря 2014 года], получено из интернета: <URL: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf>).
Химически глатирамера ацетат представляет собой специальный полимер L-глутаминовой кислоты с L-аланином, L-лизином и L-тирозином, ацетат (соль). Его структурная формула:
(Glu,Ala,Lys,Tyr)x.X CH3COOH
(C5H9NO4.C3H7NO2.C6H14N2O2.C9H11NO3)x.xC2H4O2
CAS-147245-92-9
Copaxone® представляет собой прозрачный от бесцветного до слегка желтого стерильный апирогенный раствор для подкожной инъекции. Каждый 1 мл раствора Copaxone® содержит 20 мг или 40 мг GA, активного ингредиента, и 40 мг маннита. pH растворов составляет приблизительно от 5,5 до 7,0. Copaxone® 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце (PFS) представляет собой одобренный продукт, безопасность и эффективность которого подтверждена более чем двумя десятилетиями клинических исследований и более чем десятилетием опыта пострегистрационного применения. Copaxone® 40 мг/мл в PFS был разработан в качестве новой композиции активного ингредиента GA. Copaxone® 40 мг/мл является рецептурным лекарственным средством, используемым для лечения людей с рецидивирующими формами рассеянного склероза (Copaxone, соответствующая требованиям Управления по контролю за продуктами и лекарствами маркировка (идентификатор для ссылки: 3443331) [онлайн], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014 [получено 24 декабря 2014 года], получено из интернета: <URL: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf>).
Целью настоящего изобретения является предоставление улучшенного способа получения лекарственных продуктов GA.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящий патент предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получения водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрации данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата; и
(iii) заполнения подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
Данный патент также предлагает предварительно заполненный шприц, содержащий 40 мг глатирамера ацетата и 40 мг маннита, причем данный шприц получают с помощью способа настоящего изобретения.
Данный патент дополнительно предлагает водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита, причем данный водный фармацевтический раствор
a) имеет вязкость в диапазоне от 2,0 до 3,5 сПа; или
b) имеет осмоляльность в диапазоне от 275 до 325 мосмоль/кг.
Данный патент также предлагает предварительно заполненный шприц, содержащий 1 мл водного фармацевтического раствора, полученного с помощью способа настоящего изобретения.
Данный патент также предлагает автоматический инъектор, содержащий предварительно заполненный шприц, полученный с помощью способа настоящего изобретения.
Аспекты настоящего изобретения относятся к способу лечения пациента-человека, страдающего от рецидивирующей формы рассеянного склероза, содержащему введение пациенту-человеку трех подкожных инъекций дозы 40 мг/мл глатирамера ацетата в неделю с использованием предварительно заполненного шприца настоящего изобретения, с использованием водного фармацевтического раствора настоящего изобретения или с использованием автоматического инъектора настоящего изобретения для лечения пациента-человека.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого кожуха приемного сосуда и фильтра.
Фигура 2. Схематическое описание способа фильтрации с помощью теплообменника и охлаждаемого кожуха фильтра.
Фигура 3. Запись давления для эксперимента № 1. * Фильтрация раствора GA при контролируемой комнатной температуре была остановлена, и оставшийся раствор был перенесен в охлаждаемые приемные сосуды.
Фигура 4. Запись давления для эксперимента № 2. * Паузы, составляющие 3 часа и 5 часов, для растворов GA, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре и при пониженной температуре, соответственно. ** Пауза, составляющая 10 часов, для обоих растворов GA. *** Фильтрация раствора GA при контролируемой комнатной температуре была остановлена. Оставшийся раствор GA был отфильтрован при пониженной температуре.
Фигура 5. Запись давления для эксперимента № 3.
Фигура 6. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого сосуда для смешивания и охлаждаемых кожухов фильтров как на фильтре A, так и на фильтре B.
Фигура 7. Схематическое описание способа фильтрации с помощью теплообменника и охлаждаемых кожухов фильтров как на фильтре A, так и на фильтре B.
Фигура 8. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого кожуха фильтра только на фильтре B.
Фигура 9. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемых кожухов фильтров как на фильтре A, так и на фильтре B.
Фигура 10. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого сосуда для смешивания.
Фигура 11. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого приемного сосуда.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получения водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрации данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата; и
(iii) заполнения подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В некоторых вариантах осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый фильтр или первый фильтр и второй фильтр.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C до прохождения через второй фильтр.
В некоторых вариантах осуществления этап (ii) фильтрации дополнительно содержит этап приема водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, в приемный сосуд.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C после покидания приемного сосуда и перед входом во второй фильтр.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в приемном сосуде.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C до прохождения через первый фильтр.
В некоторых вариантах осуществления этап (i) получения содержит смешивание водного фармацевтического раствора в сосуде для смешивания.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C после покидания сосуда для смешивания и перед входом в первый фильтр.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в сосуде для смешивания.
В некоторых вариантах осуществления водный фармацевтический раствор пропускают через второй фильтр со скоростью, составляющей 3-25 литров в час.
В некоторых вариантах осуществления водный фармацевтический раствор пропускают через второй фильтр, предпочтительно со скоростью, составляющей 3-22 литра в час.
В некоторых вариантах осуществления водный фармацевтический раствор пропускают через второй фильтр, более предпочтительно со скоростью, составляющей 3-15 литров в час.
В некоторых вариантах осуществления водный фармацевтический раствор пропускают через второй фильтр, более предпочтительно со скоростью, составляющей 3-10 литров в час.
В некоторых вариантах осуществления давление во время этапа (ii) фильтрации и давление во время этапа (iii) заполнения поддерживают ниже 5,0 бара.
В некоторых вариантах осуществления давление во время этапа (ii) фильтрации и давление во время этапа (iii) заполнения поддерживают, предпочтительно, ниже 3,0 бара.
В некоторых вариантах осуществления давление во время этапа (ii) фильтрации и давление во время этапа (iii) заполнения поддерживают ниже 2,0 бара.
В некоторых вариантах осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет между 0°C и 14°C, или температуру водного фармацевтического раствора понижают до температуры между 0°C и 14°C.
В некоторых вариантах осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет между 0°C и 12°C, или температуру водного фармацевтического раствора понижают до температуры между 0°C и 12°C.
В некоторых вариантах осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет 2°C-12°C, или температуру водного фармацевтического раствора понижают до 2°C-12°C.
В некоторых вариантах осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет 4°C-12°C, или температуру водного фармацевтического раствора понижают до 4°C-12°C.
В некоторых вариантах осуществления фильтрацию осуществляют с использованием стерилизующего фильтра, имеющего размер пор, составляющий 0,2 мкм или меньше, причем первый, второй или оба фильтра представляют собой стерилизующие фильтры, имеющие размер пор, составляющий 0,2 мкм или меньше.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 20 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, имеющий pH в диапазоне от 5,5 до 7,0.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, который представляет собой стерилизованный водный раствор, который был стерилизован с помощью фильтрации и без воздействия на водный фармацевтический раствор тепла, химических веществ или излучения.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат представляет собой лиофилизированный порошок глатирамера ацетата и маннита.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап лиофилизации фильтрата после заполнения им подходящего контейнера для образования лиофилизированного порошка глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В некоторых вариантах осуществления подходящий контейнер представляет собой шприц, флакон, ампулу, картридж или инфузионный мешок.
В некоторых вариантах осуществления подходящий контейнер представляет собой шприц.
В некоторых вариантах осуществления шприц содержит 1 мл водного фармацевтического раствора.
Настоящее изобретение предлагает предварительно заполненный шприц, содержащий 40 мг глатирамера ацетата и 40 мг маннита, причем данный шприц получают с помощью способа настоящего изобретения.
В соответствии с любым вариантом осуществления предварительно заполненного шприца, раскрытого в настоящем документе, предварительно заполненный шприц содержит 1 мл водного фармацевтического раствора 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.
В соответствии с любым вариантом осуществления предварительно заполненного шприца, раскрытого в настоящем документе, водный фармацевтический раствор
a) имеет вязкость в диапазоне от 2,0 до 3,5 сПа; или
b) имеет осмоляльность в диапазоне от 270 до 330 мосмоль/кг.
В соответствии с любым вариантом осуществления предварительно заполненного шприца, раскрытого в настоящем документе, водный фармацевтический раствор
a) имеет вязкость в диапазоне от 2,2-3,0 сПа; или
b) имеет осмоляльность в диапазоне от 275 до 325 мосмоль/кг.
Настоящее изобретение предлагает водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита, причем данный водный фармацевтический раствор
a) имеет вязкость в диапазоне от 2,0 до 3,5 сПа; или
b) имеет осмоляльность в диапазоне от 275 до 325 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора, водный фармацевтический раствор имеет вязкость в диапазоне от 2,0 до 3,5 сПа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора, водный фармацевтический раствор имеет вязкость в диапазоне от 2,61 до 2,92 сПа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора, водный фармацевтический раствор имеет осмоляльность в диапазоне от 275 до 325 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора, водный фармацевтический раствор имеет осмоляльность в диапазоне от 300 до 303 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора, водный фармацевтический раствор содержит глатирамера ацетат, имеющий вязкость в диапазоне от 2,3 до 3,2 сПа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора, водный фармацевтический раствор содержит глатирамера ацетат, имеющий вязкость в диапазоне от 2,6 до 3,0 сПа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора, водный фармацевтический раствор содержит глатирамера ацетат, имеющий осмоляльность в диапазоне от 290 до 310 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора, водный фармацевтический раствор содержит глатирамера ацетат, имеющий осмоляльность в диапазоне от 295 до 05 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора, водный фармацевтический раствор имеет pH в диапазоне от 5,5 до 7,0.
Настоящее изобретение предлагает предварительно заполненный шприц, содержащий 1 мл водного фармацевтического раствора, полученного с помощью настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предлагает автоматический инъектор, содержащий предварительно заполненный шприц, полученный с помощью настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предлагает способ лечения пациента-человека, страдающего от рецидивирующей формы рассеянного склероза, содержащий введение пациенту-человеку трех подкожных инъекций дозы 40 мг/мл глатирамера ацетата в неделю с использованием предварительно заполненного шприца настоящего изобретения, с использованием водного фармацевтического раствора настоящего изобретения или с использованием автоматического инъектора настоящего изобретения для лечения пациента-человека.
В некоторых вариантах осуществления пациент-человек страдает от ремиттирующего рассеянного склероза.
В некоторых вариантах осуществления пациент-человек испытал первый клинический эпизод и имеет МРТ-признаки, соответствующие рассеянному склерозу.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получения водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрации данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата; и
(iii) заполнения подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый фильтр и второй фильтр.
В варианте осуществления этап (i) получения содержит смешивание водного фармацевтического раствора в сосуде для смешивания.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в сосуде для смешивания.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получения водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрации данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата; и
(iii) заполнения подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый фильтр и второй фильтр.
В варианте осуществления этап (i) получения содержит смешивание водного фармацевтического раствора в сосуде для смешивания.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C после покидания сосуда для смешивания и перед входом в первый фильтр.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получения водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрации данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата; и
(iii) заполнения подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый фильтр и второй фильтр.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получения водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрации данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата; и
(iii) заполнения подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый фильтр и второй фильтр.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получения водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрации данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата; и
(iii) заполнения подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый фильтр и второй фильтр.
В варианте осуществления этап (i) получения содержит смешивание водного фармацевтического раствора в сосуде для смешивания.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в сосуде для смешивания.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получения водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрации данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата; и
(iii) заполнения подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый фильтр и второй фильтр.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации дополнительно содержит этап приема водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, в приемный сосуд.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в приемном сосуде.
Автоматическое инъекционное устройство
Механические рабочие элементы автоматического вспомогательного устройства для инъекций могут быть получены в соответствии с раскрытием в публикации европейской заявки № EP0693946 и патенте США № 7855176, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
Все комбинации различных элементов, описанных в настоящем документе, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Определения
Как используется в настоящем документе, "глатирамера ацетат" представляет собой сложную смесь ацетатных солей синтетических полипептидов, содержащих четыре природные аминокислоты: L-глутаминовую кислоту, L-аланин, L-тирозин и L-лизин. Пиковый средний молекулярный вес глатирамера ацетата составляет между 5000 и 9000 дальтон. Химически глатирамера ацетат представляет собой специальный полимер L-глутаминовой кислоты с L-аланином, L-лизином и L-тирозином, ацетат (соль). Его структурная формула:
(Glu,Ala,Lys,Tyr)x.X CH3COOH
(C5H9NO4.C3H7NO2.C6H14N2O2.C9H11NO3) x.x C2H4O2
CAS-147245-92-9
Как используется в настоящем документе, "лекарственное вещество глатирамера ацетата" представляет собой активный ингредиент глатирамера ацетата до его составления в лекарственный продукт глатирамера ацетата.
Как используется в настоящем документе, "лекарственный продукт глатирамера ацетата" представляет собой композицию для фармацевтического применения, которая содержит лекарственное вещество глатирамера ацетата. Copaxone® является коммерческим лекарственным продуктом глатирамера ацетата, производимым TEVA Pharmaceutical Industries Ltd. (Израиль), который описан в соответствующей требованиям Управления по контролю за продуктами и лекарствами маркировке Copaxone (идентификатор для ссылки: 3443331) [онлайн], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014 [получено 24 декабря 2014 года], получено из интернета: <URL: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf>, содержание которой настоящим включено посредством ссылки. Copaxone® доступен в форме 20 мг/мл для введения один раз в день и/или 40 мг/мл для введения три раза в неделю.
Как используется в настоящем документе, "стерилизующий фильтр" представляет собой фильтр с размером пор, составляющим 0,2 мкм или меньше, который эффективно удаляет микроорганизмы.
В любом диапазоне, раскрытом в настоящем документе, подразумевается, что все количества в сотых, десятых и целых единицах в пределах диапазона конкретно раскрыты как часть настоящего изобретения. Таким образом, например, от 1 мг до 50 мг означает, что единичные количества 1,1, 1,2... 1,9; и 2, 3... 49 мг включены в качестве вариантов осуществления настоящего изобретения.
Настоящее изобретение будет лучше понято благодаря ссылке на описание экспериментов, следующее ниже, но специалистам в данной области техники будет ясно, что конкретные подробно описанные эксперименты являются только иллюстрацией настоящего изобретения, более полно описанного в формуле изобретения, которая следует далее в настоящем документе.
Описание экспериментов
Способы
Инъекция 40 мг/мл глатирамера ацетата (GA) в предварительно заполненном шприце (инъекция 40 мг/мл GA в PFS или Copaxone® 40 мг/мл) была разработана как новая композиция активного ингредиента глатирамера ацетата, который также используется в присутствующем на рынке продукте Copaxone®, раствор для инъекций 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце. Copaxone® 40 мг/мл следует вводить три раза в неделю посредством подкожной инъекции пациентам с ремиттирующим рассеянным склерозом. Новая композиция основана на композиции присутствующего на рынке раствора для инъекций Copaxone® 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце. Copaxone® 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце (PFS) представляет собой одобренный продукт, безопасность и эффективность которого подтверждена более чем двумя десятилетиями клинических исследований и более чем десятилетием опыта пострегистрационного применения. Единственным различичем между композициями является удвоенное количество используемого активного вещества, что приводит к раствору с удвоенной концентрацией глатирамера ацетата (40 мг/мл, а не 20 мг/мл). Количество маннита в обеих композициях Copaxone® остается неизменным (40 мг/мл).
Композиции Copaxone® 20 мг/мл и Copaxone® 40 мг/мл подробно описаны в таблице 1.
Таблица 1. Композиции Copaxone® 20 мг/мл и Copaxone® 40 мг/мл
Компоненты | Copaxone® 20 мг/мл | Copaxone® 40 мг/мл |
Количество на мл | ||
Глатирамера ацетат1 | 20,0 мг | 40,0 мг |
Маннит, Фармакопея США/Европейская фармакопея | 40,0 мг | 40,0 мг |
Вода для инъекций, Фармакопея США/Европейская фармакопея/Японская фармакопея | кол-во до 1,0 мл | кол-во до 1,0 мл |
1. Рассчитано в пересчете на сухое вещество и 100% содержание
Проводились исследования с целью проверки того, что композиция Copaxone® 40 мг/мл, способ ее изготовления и ее химические, биологические и микробиологические атрибуты подходят для коммерциализации. Также проводились исследования для подтверждения пригодности предлагаемой системы закрывания контейнера для упаковки Copaxone® 40 мг/мл.
Маннит был выбран в качестве тонизирующего средства для первоначально составленного Copaxone® (высушенный вымораживанием продукт, восстанавливаемый перед введением), поскольку он также является объемообразующим средством. Когда была разработана присутствующая в настоящее время на рынке готовая к использованию композиция предварительно заполненного шприца с раствором для инъекция Copaxone® 20 мг/мл, маннит также использовали в этой композиции в качестве осморегулятора. Наконец, когда была разработана новая композиция 40 мг/мл, основанная на композиции Copaxone® 20 мг/мл, маннит остался в качестве осморегулятора.
Маннит широко используется в парентеральных композициях в качестве осморегулятора. Он легко растворим в воде и стабилен в водных растворах. Растворы маннита могут быть стерилизованы фильтрацией. В растворе маннит не подвержен воздействию атмосферного кислорода в отсутствие катализаторов. Концентрация маннита в Copaxone® 40 мг/мл составляет 40 мг/мл. Поддержание концентрации маннита в Copaxone® 40 мг/мл приводит к по существу изотоническому раствору.
Вода для инъекций (WFI) является наиболее широко используемым растворителем и инертной основой в парентеральных композициях. Вода химически стабильна во всех физических состояниях. Она является основой для многих биологический форм жизни, и ее безопасность в фармацевтических композициях не вызывает сомнений.
Пример 1
Способ изготовления Copaxone® 40 мг/мл содержит:
- Смешивание нерасфасованного раствора GA и маннита в воде для инъекций (WFI).
- Стерилизующую фильтрацию нерасфасованного раствора, дающую стерильный нерасфасованный раствор GA.
- Асептическое заполнение стерильным нерасфасованным раствором цилиндров шприцев и закупоривание.
- Проверку и окончательную сборку заполненных шприцев.
Вначале осуществляли фильтрацию нерасфасованного раствора из сосуда для смешивания через группу последовательных фильтров, состоящую из двух последовательных стерилизующих фильтров (фильтры, названные A1 и A2, соответственно), в приемный сосуд. Из приемного сосуда его переносили в промежуточный сосуд в заполняющей машине и затем через дозирующие насосы и иглы в предварительно заполненные шприцы. Однако из-за требования органа здравоохранения поместить стерилизующий фильтр как можно ближе к точке заполнения, второй стерилизующий фильтр переместили между приемным и промежуточным сосудами. В современной группе фильтрации первый стерилизующий фильтр называется фильтром A, а второй перемещенный стерилизующий фильтр называется фильтром B. Смотри фигуру 1.
В соответствии со способом для утвержденной композиции Copaxone® 20 мг/мл все этапы обработки новой композиции Copaxone® 40 мг/мл первоначально проводили при контролируемой комнатной температуре. Однако фильтрация раствора с более высокой концентрацией приводила к нарастанию давления на втором фильтре, фильтре B. Несмотря на наблюдаемое повышение давления на фильтре B посредством фильтрации GA 40 мг/мл при контролируемой комнатной температуре может быть получен лекарственный продукт высокого качества, что подтверждается данными по выпуску и стабильности. Тем не менее, был необходим улучшенный способ фильтрации, который бы избегал нарастания на втором фильтре.
Скорость потока для жидкостей может быть определена с помощью дифференциального давления и ослабляется в обратной зависимости от вязкости. Вязкость, в свою очередь, обычно находится в обратной зависимости с температурой (Meltzer and Jornitz, Filtration and Purification in the Biopharmaceutical Industry, Second Edition, CRC Press, 2007, page 166). Повышение температуры раствора обычно уменьшает вязкость, тем самым увеличивая скорость потока.
В попытке решить проблему нарастания давления на втором фильтре температурные условия фильтрации были подняты выше контролируемой комнатной температуры. Хотя вязкость снизилась, фильтруемость уменьшилась, что привело к неудаче попытки.
Были проведены следующие исследования:
- Исследование для проверки фильтров: Определение диапазонов параметров изготовления нерасфасованного раствора, связанных со стерилизующим фильтром A и стерилизующим фильтром B, а также подтверждение совместимости фильтров с данным лекарственным продуктом.
- Способ фильтрации: Выбор условий стерилизующей фильтрации, наиболее подходящих для способа изготовления и качества лекарственного продукта.
Фильтры, используемые для изготовления Copaxone® 20 мг/мл и Copaxone® 40 мг/мл
Способ изготовления Copaxone® 40 мг/мл был основан на способе, используемом для получения присутствующего на рынке раствора для инъекций Copaxone® 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце. Поэтому использовали те же фильтры, которые используют для фильтрации присутствующего на рынке продукта.
Для эффективного удаления микроорганизмов использовали два стерилизующих фильтра, каждый из которых имел размер пор, составляющий 0,2 мкм или меньше. Стерилизация достигалась только посредством фильтрации с использованием стерилизующих фильтров, а не посредством использования других способов, например стерилизация достигалась без использования воздействия тепла, химических веществ или излучения.
Исследование для проверки фильтров
- Подтверждение и установление параметров, связанных с совместимостью фильтров и со стерилизующей фильтрацией
Следующие тесты были проведены для того, чтобы подтвердить пригодность фильтра:
- Тестирование на экстрагируемые вещества - оценка экстрагируемых веществ, высвобождаемых из фильтра после стерилизации паром, и их удаление из фильтра с помощью модельного растворителя, что позволяет оценить отбрасываемый объем после фильтрации через фильтр B до начала асептического заполнения.
- Тестирование совместимости/адсорбции - оценка химической совместимости раствора GA 20 мг/мл и GA 40 мг/мл с материалом фильтра и степень его адсорбции на фильтре, что позволяет оценить отбрасываемый объем после фильтрации через фильтр B до начала асептического заполнения, для того чтобы обеспечить анализ в пределах спецификаций.
- Остаточный эффект - Для того чтобы гарантировать, что никакого существенного остаточного раствора GA 20 мг/мл или GA 40 мг/мл, который мог бы повлиять на тест на целостность после использования, не осталось на фильтре после фильтрации.
- Бактериальное заражение - Для того чтобы гарантировать, что способ фильтрации не влияет на способность фильтра предоставлять стерильный раствор.
Вышеуказанные тесты были проведены с использованием максимального давления (вплоть до 5,0 бара). Исследование для проверки продемонстрировало, что выбранная система фильтрации может обеспечивать Copaxone® 20 мг/мл и Copaxone® 40 мг/мл высокого качества.
С учетом строгих и четко определенных эксплуатационных и относящихся к оборудованию параметров способа фильтрации раствора GA 40 мг/мл был разработан план уменьшения потенциального возрастания давления посредством снижения температуры фильтрации.
Без особых ожиданий было принято решение изучить способ фильтрации стерильного нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл через фильтр B в условиях пониженной температуры с использованием тех же фильтров и группы фильтрации, что и для фильтрации при контролируемой комнатной температуре.
Соответственно, были проведены эксперименты для того, чтобы сравнить фильтрацию стерильного нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл через фильтр B при пониженной температуре и контролируемой комнатной температуре в производственной среде, и чтобы гарантировать, что различие в отношении профилей качества и стабильности отфильтрованных растворов отсутствует. Во всех экспериментах стерильный нерасфасованный раствор получали в соответствии со стандартной группой смешивания и фильтрации (смотри фигуру 1) и фильтровали через два фильтра: фильтр A и фильтр B.
В экспериментах протестировали две различные технологии охлаждения (охлаждаемые приемные сосуды или теплообменник) с охлаждаемым фильтром. Исследования схематически изображены на фигуре 1 и фигуре 2. Другие подробности относительно этих экспериментов и их результатов приведены в данном документе ниже.
Способ фильтрации
- Эксперимент № 1
Цель эксперимента № 1 заключалась в сравнении фильтруемости партии нерасфасованного раствора, выдержанной и отфильтрованной через фильтр B в условиях или контролируемой комнатной температуры, или пониженной температуры (охлаждение с помощью приемного сосуда с двойной рубашкой и охлаждаемого кожуха фильтра B).
Данное исследование схематически изображено на фигуре 1. План эксперимента и полученные результаты приведены в таблице 2 и на фигуре 3.
Таблица 2. План и результаты эксперимента для эксперимента № 1.
Схема эксперимента | Фильтрация при пониженной температуре | Фильтрация при контролируемой комнатной температуре |
Смешивание | В соответствии со стандартной процедурой изготовления1 | |
Время выдержки в приемном сосуде | 13 часов | 13 часов |
Температура раствора, выдержанного в приемном сосуде | 6,6-10,7°C2 | 17,8-24,6°C |
Запланированный режим фильтрации через фильтр B3 | Периодическая фильтрация: Стадия I - 5 этапов фильтрации для фильтрации приблизительно 10 литров нерасфасованного раствора - затем паузы по приблизительно 50 минут каждая, затем пауза 5 часов. Стадия II - 4 этапа фильтрации для фильтрации приблизительно 10 литров нерасфасованного раствора - затем паузы по приблизительно 50 минут каждая, затем пауза приблизительно 10 часов. Стадия III - Фильтрация оставшегося раствора. |
|
Общий объем отфильтрованного нерасфасованного раствора | Приблизительно 125 л. фильтрация была завершена. | Приблизительно 85 литров. Фильтрация была остановлена из-за повышения давления на фильтре B. |
1 Получали один нерасфасованный раствор, и разделяли его на две части. Объем нерасфасованного раствора: 230 литров. Фильтрация раствора при контролируемой комнатной температуре была остановлена после продавливания 85 литров через фильтр из-за повышения давления, и оставшийся раствор был перенесен в охлаждаемые приемные сосуды.
2 Температура возросла (до 14,9°C) один раз во время фильтрации после добавления оставшегося раствора, выдержанного при окружающей температуре.
3 Фильтрации осуществляли параллельно.
Неожиданно, фильтрация при пониженной температуре позволила завершить фильтрацию без повышения давления, связанного с фильтрацией при контролируемой комнатной температуре.
Пример 2
Способ фильтрации - Эксперимент № 2
Первая цель эксперимента № 2 заключалась в оценке того, может ли локальное охлаждение раствора GA 40 мг/мл с использованием теплообменника (HE) улучшать фильтруемость через охлаждаемый фильтр B по сравнению с фильтруемостью того же нерасфасованного раствора при контролируемой комнатной температуре.
Вторая цель эксперимента № 2 заключалась в подтверждении того, что отличие по качеству лекарственного продукта, которым заполняют шприцы при контролируемой комнатной температуре, и лекарственного продукта, которым заполняют шприцы при пониженной температуре, отсутствует.
Оценивали охлаждение с помощью теплообменника, поскольку, как представляется, гораздо легче стерилизовать его паром, чем использовать приемные сосуды с двойной рубашкой. HE был расположен между приемным сосудом и фильтром B. Следовательно, в отличие от эксперимента № 1 (в котором раствор охлаждали с помощью приемных сосудов с двойной рубашкой после фильтрации через фильтр A и поддерживали охлажденным до фильтрации через фильтр B), раствор в данном эксперименте выдерживали при контролируемой комнатной температуре до фильтрации локально охлаждаемого (с помощью HE) раствора GA через фильтр B.
Данное исследование схематически изображено на фигуре 2. План эксперимента и полученные результаты приведены в таблице 3. Давление, наблюдавшееся во время процесса заполнения эксперимента № 2, показано на фигуре 4.
Таблица 3. План и результаты эксперимента для эксперимента № 2.
Схема эксперимента | Фильтрация при пониженной температуре | Фильтрация при контролируемой комнатной температуре |
Смешивание | В соответствии со стандартной процедурой изготовления1 | |
Фильтрация в приемный сосуд | Фильтрация всего нерасфасованного раствора через фильтр A в приемный сосуд, выдерживаемый при контролируемой комнатной температуре | |
Температура раствора, выдерживаемого в приемном сосуде | Контролируемая комнатная температура | |
Время выдержки в приемном сосуде | 19 часов | |
Планируемый режим фильтрации через фильтр B | Раствор локально охлаждают, когда его переносят через HE, и фильтруют через охлаждаемый фильтр B. Три последовательные стадии фильтрации и заполнения. Приблизительно 3 часа перерыв между Стадией I и Стадией II и приблизительно 10 часов перерыв между Стадией II и Стадией III. | Раствор фильтруют через охлаждаемый фильтр B при контролируемой комнатной температуре. Три последовательные стадии фильтрации и заполнения. Приблизительно 5 часов перерыв между Стадией I и Стадией II и приблизительно 10 часов перерыв между Стадией II и Стадией III. |
Температура раствора, прошедшего через HE | 6,4-12°C | HE не используют |
Продолжительность фильтрации через фильтр B2 | 24 часа | 19 часов |
Температура раствора, прошедшего через фильтр B | 5,7-8,8°C | Окружающая температура |
Общий объем нерасфасованного раствора, который отфильтровали, и которым заполнили шприцы | 63 л3 | |
Условия хранения при исследовании стабильности | Продолжительное (2-8°C) Ускоренное (25°C/60% RH) - 6 полных месяцев Стрессовое (40°C/75% RH) - 3 полных месяца |
|
Данные о стабильности | Данные о стабильности показали, что лекарственный продукт имеет одинаковые профили стабильности, отфильтрован ли он при контролируемой комнатной температуре или в условиях пониженной температуры. Оба процесса фильтрации продемонстрировали одинаковые профили примесей. |
1 Получали один нерасфасованный раствор, и разделяли его на две части. Объем нерасфасованного раствора: 230 литров.
2 Оба процесса фильтрации (при пониженной и контролируемой комнатной температуре) проводили параллельно для сравнения. На каждой стадии осуществляли фильтрацию при контролируемой комнатной температуре, а затем фильтрацию при пониженной температуре.
3 Фильтрация раствора при контролируемой комнатной температуре была остановлена из-за повышения давления, и оставшийся раствор был отфильтрован при пониженной температуре.
Пример 3
Способ фильтрации - Эксперимент № 3
Одна цель эксперимента № 3 заключалась в подтверждении того, делает ли охлаждение нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл до фильтрации с использованием HE и охлаждаемого кожуха фильтра возможными фильтрацию и заполнение партий объемом 130 л при различных режимах изготовления.
Другая цель эксперимента № 3 заключалась в оценке воздействия времени выдержки на различных стадиях способа изготовления на фильтруемость GA 40 мг/мл.
Другая цель эксперимента 3 заключалась в демонстрации с высокой степенью уверенности, что локально охлаждаемый раствор GA 40 мг/мл, отфильтрованный через фильтр B, не отличается по своему профилю качества и стабильности от раствора GA 40 мг/мл, отфильтрованного через фильтр B в условиях контролируемой комнатной температуры, в отношении заранее определенных параметров и ограничений.
Получали серию из трех партий нерасфасованного раствора, произведенного при различных режимах. Каждый нерасфасованный раствор получали из идентичной комбинации одних и тех же трех партий лекарственных веществ.
План и результаты эксперимента приведены в таблице 4.
Таблица 4. План и результаты эксперимента для эксперимента № 3
Схема эксперимента | Фильтрация при пониженной температуре | Фильтрация при контролируемой комнатной температуре | Фильтрация при пониженной температуре | Фильтрация при контролируемой комнатной температуре |
№ партии | A | A-21 | B | C |
Смешивание | Стандартное смешивание | Стандартное смешивание | Стандартное смешивание | Стандартное смешивание |
Объем партии | Первые 130 л из нерасфасован-ного раствора A | Оставшиеся 50 л из нерасфасован-ного раствора A | ||
Время выдержки в сосуде для смешивания2 | 4 часа | 4 часа (тот же нерасфасован-ный раствор, что и в A) | 8 часов | 3,5 часа |
Время выдержки в приемном сосуде3 | 1,5 часа | 10,5 часа4 | 16 часов | 13 часов |
Продолжитель-ность фильтрации через фильтр B | 7 часов | 3 часа | 19,5 часа | 13 часов |
Общая продолжитель-ность всего процесса (общее время выдержки) | 12,5 часа | 17,5 часа | 43,5 часа | 29,5 часа |
Температурный диапазон до фильтра B | 10,4-12,2°C | Контролируемая комнатная температура | 10,2-11,7°C | Контролируемая комнатная температура |
Температурный диапазон после фильтра B | 9,3-11,0°C | Контролируемая комнатная температура | 9,0-10,2°C | Контролируемая комнатная температура |
Максимальное давление до фильтра B | 0,6 бара | 0,3 бара | 0,6 бара | 2,5 бара5 |
Общий объем заполнения шприцев | ||||
Условия хранения при исследовании стабильности | Продолжитель-ное (2-8°C) Ускоренное (25°C/60% RH) Стрессовое (40°C/60% RH) |
Стрессовое (40°C/60% RH) | Продолжитель-ное (2-8°C) Ускоренное (25°C/60% RH) Стрессовое (40°C/60% RH) |
Продолжитель-ное (2-8°C) Ускоренное (25°C/60% RH) Стрессовое (40°C/60% RH) |
Данные о стабильности и выводы | Данные о стабильности показали, что лекарственный продукт имеет одинаковые профили стабильности при всех трех условиях хранения независимо от того, отфильтрован ли он при контролируемой комнатной температуре или в условиях пониженной температуры. Оба процесса фильтрации приводили к продукту, имеющему по существу один и тот же профиль деградации и примесей при стрессовых условиях. |
1 Партии A и A-2 получены из одного и того же нерасфасованного раствора. Фильтр B был заменен на новый фильтр перед фильтрацией A-2.
2 Смешивание и время последующей выдержки в сосуде для смешивания (включая фильтрацию через фильтр A).
3 Время от конца фильтрации через фильтр A до начала фильтрации через фильтр B и заполнения.
4 Поскольку фильтрация и заполнение шприцев A-2 происходили после фильтрации и заполнения A, указанное время выдержки представляет сумму времени выдержки A вместе с временем, которое A-2 выдерживали до начала фильтрации при контролируемой комнатной температуре.
5 На протяжении всего заполнения было необходимо постепенное повышение давления фильтрации, для того чтобы поддерживать скорость потока, которая соответствует скорости, необходимой для непрерывного заполнения.
На основании результатов эксперимента № 3 было подтверждено, что локального охлаждения с помощью теплообменника достаточно для того, чтобы сделать возможной фильтрацию партии 130 л. Кроме того, было обнаружено, что профиль качества и стабильности растворов GA 40 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре и пониженной температуре, являются существу идентичными.
Пример 4
Охлаждение нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл ниже 17,5°C в сосуде для смешивания до последовательного прохождения через охлаждаемый фильтр A и охлаждаемый фильтр B (смотри фигуру 6) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации как на фильтре A, так и на фильтре B по сравнению с выдерживанием того же нерасфасованного раствора в сосуде для смешивания и его прохождением через фильтр A и фильтр B при контролируемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора с использованием сосуда для смешивания с двойной рубашкой и охлаждение фильтров с использованием кожухов фильтров с двойной рубашкой).
Понижение температуры нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл в сосуде для смешивания и его последовательное прохождение через охлаждаемые фильтр A и фильтр B (смотри фигуру 6) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, выдержанным и отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 5
Локальное охлаждение нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл с помощью теплообменника и последовательное прохождение раствора через охлаждаемый фильтр A и охлаждаемый фильтр B (смотри фигуру 7) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации как на фильтре A, так и на фильтре B по сравнению с прохождением того же нерасфасованного раствора, выдержанного и отфильтрованного при контролируемой комнатной температуре.
Понижение температуры нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл с использованием теплообменника и его последовательное прохождение через охлаждаемый фильтр A и охлаждаемый фильтр B (смотри фигуру 7) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, выдержанным и отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 6
Прохождение стерилизованного нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл из приемного сосуда через охлаждаемый фильтр B (смотри фигуру 8) приводит к значительно более низкому давлению во время этапа фильтрации по сравнению с прохождением того же нерасфасованного раствора, отфильтрованного через фильтр B при контролируемой комнатной температуре.
Прохождение стерилизованного нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл из приемного сосуда через охлаждаемый фильтр B (смотри фигуру 8) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, выдержанным и отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 7
Последовательное прохождение нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл из сосуда для смешивания через охлаждаемый фильтр A и охлаждаемый фильтр B (смотри фигуру 9) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации как на фильтре A, так и на фильтре B по сравнению с прохождением того же нерасфасованного раствора, отфильтрованного при контролируемой комнатной температуре.
Последовательное прохождение нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл из приемного сосуда через охлаждаемый фильтр A и фильтр B (смотри фигуру 9) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 8
Охлаждение нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл ниже 17,5°C в сосуде для смешивания до последовательного прохождения через фильтр A и фильтр B (смотри фигуру 10) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации как на фильтре A, так и на фильтре B по сравнению с выдерживанием того же нерасфасованного раствора в сосуде для смешивания и его прохождением через фильтр A и фильтр B при контролируемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора с использованием сосуда для смешивания с двойной рубашкой).
Понижение температуры нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл в сосуде для смешивания и его последовательное прохождение через фильтр A и фильтр B (смотри фигуру 10) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, выдержанным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 9
Охлаждение нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл ниже 17,5°C в приемном сосуде до прохождения через фильтр B (смотри фигуру 11) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации на фильтре B по сравнению с выдерживанием того же нерасфасованного раствора в сосуде для смешивания при контролируемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора с использованием сосуда для смешивания с двойной рубашкой).
Понижение температуры нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл в приемном сосуде (смотри фигуру 10) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, выдержанным при контролируемой комнатной температуре.
Обсуждение примеров 1-9
Понижение температуры стерильного нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл значительно улучшило его фильтруемость, что продемонстрировано гораздо меньшее повышение давления на фильтре B во время фильтрации и заполнения и больший объем, который может быть отфильтрован при пониженной температуре. Повышение давления наблюдали, когда стерильный нерасфасованный раствор выдерживали и фильтровали при контролируемой комнатной температуре, тогда как когда раствор был отфильтрован в условиях пониженной температуры, значительное повышение давления отсутствовало.
Время выдержки нерасфасованного раствора во время фильтрация через фильтр B отрицательно влияет на фильтруемость раствора. Однако общая продолжительность способа (время выдержки) значительно меньше ухудшала фильтруемость, когда фильтрацию осуществляли в условиях пониженной температуры. Следовательно, с фильтрацией при пониженной температуре можно использовать более продолжительное время выдержки.
Было обнаружено, что охлаждение раствора посредством его прохождения через теплообменник (локальное охлаждение) и/или охлаждение всего объема (например с помощью приемного сосуда с двойной рубашкой) до фильтрации через охлаждаемые фильтры A, или B, или A и B, являются подходящими решениями для фильтрации при пониженной температуре.
Накопленные данные о стабильности показывают, что нет существенной разницы в отношении профиля качества и стабильности между раствором, отфильтрованным в условиях пониженной температуры, и раствором, отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
В целом, проведенные эксперименты показывают, что фильтрация при пониженной температуре через фильтр B значительно улучшает фильтруемость раствора GA 40 мг/мл по сравнению с фильтруемостью раствора при фильтровании при контролируемой комнатной температуре. Кроме того, понижение температуры нерасфасованного раствора во время стадии смешивания или до прохождения через фильтр A, или понижение температуры фильтра A также улучшает фильтруемость раствора GA 40 мг/мл по сравнению с фильтруемостью раствора при контролируемой комнатной температуре.
Следовательно, предлагаемый способ изготовления промышленных партий GA 20 мг/мл и GA 40 мг/мл включает в себя охлаждение раствора до фильтрации нерасфасованного раствора через фильтр B.
Пример 10
Система закрывания контейнера
Системы закрывания контейнера, выбранные для Copaxone® 40 мг/мл, такие же, как те, которые используются для присутствующего на рынке продукта Copaxone® 20 мг/мл PFS. Данная система закрывания контейнера состоит из бесцветного стеклянного цилиндра, пластмассового штока поршня и серой резиновой пробки.
Продолжительные и ускоренные исследования стабильности
Доступны удовлетворительные данные о стабильности после вплоть до 36 месяцев хранения в условиях продолжительного хранения (5°C±3°C) и после 6 месяцев хранения в ускоренных условиях (25°±2°C/60±5% RH). Данные демонстрируют, что предлагаемые системы закрывания контейнера подходят для защиты и поддержания качества лекарственного продукта на протяжении всего предлагаемого срока годности.
Защита от света
Присутствующий на рынке Copaxone® должен храниться в защищенном от света месте. На основании данной рекомендации предлагается, чтобы Copaxone® 40 мг/мл был аналогичным образом упакован в прозрачные блистеры из ПВХ внутри картонной коробки, которая обеспечивает защиту от света. Защита предлагаемой упаковки от света при использовании для Copaxone® 40 мг/мл рекомендована в соответствии с результатами, полученными в исследовании фотостабильности при сравнении следующих конфигураций упаковки:
1. Шприц со стеклянным цилиндром и шток поршня (первичная упаковка);
Шприц со стеклянным цилиндром и шток поршня в прозрачном блистере (неполная вторичная упаковка);
Шприц со стеклянным цилиндром и шток поршня в прозрачном блистере внутри картонной коробки (полная предусмотренная конфигурация упаковки).
В качестве эталона были добавлены следующие конфигурации:
2. Шприц со стеклянным цилиндром и шток поршня, завернутые в алюминиевую фольгу;
Стеклянный цилиндр и шток поршня в прозрачном блистере, завернутые в алюминиевую фольгу.
Все упаковки были одновременно подвергнуты воздействию стандартизированного солнечного света (5 клюкс) на 10 дней и света в ближней УФ-области на дополнительные 5 дней.
Все полученные в исследовании фотостабильности результаты оказалиь в пределах спецификаций. Однако пик детектируемых примесей оказывается ниже, когда лекарственный продукт упакован в своей полной конфигурации упаковки. Было показано, что картонная коробка улучшает фотостабильность и предоставляет защиту от света так же хорошо, как и алюминиевая фольга, которую рассматривали как полную защиту от света. Поэтому предусмотренную конфигурацию упаковки посчитали подходящей для ее использования.
На этикетку продукта следует добавлять условие хранения, заключающееся в защите продукта от воздействия света.
Микробиологические атрибуты
Лекарственный продукт представляет собой стерильную однократную парентеральную лекарственную форму. Стерилизация достигается с помощью стерильной фильтрации.
Для лекарственного вещества проводят тест на микробиологическую чистоту. Наблюдают за стерильностью и бактериальными эндотоксинами с момента выпуска и на протяжении исследований стабильности лекарственного продукта с использованием способов фармакопеи. Применяемые пределы идентичны применяемым для присутствующего на рынке Copaxone®.
Для Copaxone® 20 мг/мл и Copaxone® 40 мг/мл используют одинаковые системы закрывания контейнера. Исследования с тестированием целостности, выполненные для демонстрации эффективности систем закрывания контейнера при использовании для присутствующего на рынке продукта, рассматриваются также как имеющие отношение к Copaxone® 40 мг/мл.
Пример 11
Вязкость
Получали и сравнивали среднюю вязкость партий Copaxone® 20 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре, и среднюю вязкость партий Copaxone® 40 мг/мл, отфильтрованных при пониженной температуре. Средняя вязкость различных партий Copaxone® 20 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре, приведена в таблице 5. Средняя вязкость различных партий Copaxone® 40 мг/мл, отфильтрованных при пониженной температуре, приведена в таблице 6.
Таблица 5. Вязкость партий Copaxone® 20 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре
№ партии | Средняя вязкость [сПа] | Стандартное отклонение |
1 | 1,921 | 0,03 |
2 | 1,581 | 0,00 |
3 | 1,581 | 0,00 |
4 | 1,572 | 0,00 |
5 | 1,672 | 0,01 |
Вода для инъекция | 0,932 | 0,00 |
Средняя | 1,664 |
1 Каждое значение является средним из 3 отдельных результатов. Значения получены с помощью Rheocalc V2.5 Model LV, шпиндель CP40, скорость 80 об/мин, скорость сдвига 600 1/с, температура 25°C±0,1.
2 Каждое значение является средним из 6 отдельных результатов. Значения получены с помощью Rheocalc V2.5 Model LV, шпиндель CP40, скорость 80 об/мин, скорость сдвига 600 1/с, температура 25°C±0,1.
Таблица 6. Вязкость партий Copaxone® 40 мг/мл, отфильтрованных при пониженной температуры
№ партии | Средняя вязкость [сПа]1 | Стандартное отклонение |
1 | 2,82 | 0,000 |
2 | 2,92 | 0,008 |
3 | 2,91 | 0,010 |
4 | 2,61 | 0,012 |
5 | 2,61 | 0,004 |
6 | 2,73 | 0,021 |
7 | 2,61 | 0,016 |
Средняя | 2,743 | 0,007 |
1 Каждое значение является средним из 6 отдельных результатов. Значения получены с помощью Rheocalc V2.5 Model LV, шпиндель CP40, скорость 80 об/мин, скорость сдвига 600 1/с, температура 25°C±0,1.
Осмоляльность
Измеряли осмоляльность партий Copaxone® 20 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре, и осмоляльность партий Copaxone® 0 мг/мл, отфильтрованных при пониженной температуре. Образцы из каждой партии тестировали в трех повторностях. Результаты приведены в таблице 7.
Таблица 7. Осмоляльность партий Copaxone® 20 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре, и партий Copaxone® 40 мг/мл, отфильтрованных при пониженной температуре
№ партии | Доза GA | Доза маннита | Средняя осмоляльность | Относительное стандартное отклонение |
Copaxone® 40 мг/мл, №1 | 40 мг/мл | 40 мг/мл | 303 мосмоль/кг | 1,2 |
Copaxone® 40 мг/мл, №2 | 40 мг/мл | 40 мг/мл | 3001 мосмоль/кг | 1,7 |
Copaxone® 40 мг/мл, №3 | 40 мг/мл | 40 мг/мл | 302 мосмоль/кг | 2,1 |
Copaxone® 20 мг/мл, №1 | 20 мг/мл | 40 мг/мл | 268 мосмоль/кг | 2,6 |
Copaxone® 20 мг/мл, №2 | 20 мг/мл | 40 мг/мл | 264 мосмоль/кг | 1,2 |
Плацебо | 0 мг/мл | 40 мг/мл | 227 мосмоль/кг | 0 |
1 Вычислено по 4 измерениям.
Результаты показывают, что осмоляльность партий Copaxone® 40 мг/мл оказалась полностью в пределах диапазонов изотонического раствора. Результаты показывают также, что партии Copaxone® 40 мг/мл соответствуют общим пределам осмоляльности парентеральных лекарственных продуктов, составляющим 300±30 мосмоль/кг. Кроме того, результаты показывают, что партии Copaxone® 20 мг/мл были слегка гипотоническими.
Claims (32)
1. Способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получения водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрации данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C до 17,5°C, для получения фильтрата; и
(iii) заполнения подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
2. Способ по п. 1, в котором этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый фильтр или первый фильтр и второй фильтр.
3. Способ по п. 2, дополнительно содержащий этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°C до 17,5°C.
4. Способ по п. 2 или 3, дополнительно содержащий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C до 17,5°C до прохождения через второй фильтр.
5. Способ по любому из пп. 2-4, в котором этап (ii) фильтрации дополнительно содержит этап приема водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, в приемный сосуд.
6. Способ по п. 5, дополнительно содержащий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C до 17,5°C после покидания приемного сосуда и перед входом во второй фильтр.
7. Способ по п. 5 или 6, дополнительно содержащий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C до 17,5°C при нахождении в приемном сосуде.
8. Способ по любому из пп. 2-7, дополнительно содержащий этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°C до 17,5°C.
9. Способ по любому из пп. 2-8, дополнительно содержащий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C до 17,5°C до прохождения через первый фильтр.
10. Способ по любому из пп. 2-9, в котором этап (i) получения содержит смешивание водного фармацевтического раствора в сосуде для смешивания.
11. Способ по п. 10, дополнительно содержащий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C до 17,5°C после покидания сосуда для смешивания и перед входом в первый фильтр.
12. Способ по п. 10 или 11, дополнительно содержащий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C до 17,5°C при нахождении в сосуде для смешивания.
13. Способ по любому из пп. 2-12, в котором данный водный фармацевтический раствор пропускают через второй фильтр со скоростью, составляющей 3-25 литров в час; со скоростью, составляющей 3-22 литра в час; более со скоростью, составляющей 3-15 литров в час; или со скоростью, составляющей 3-10 литров в час.
14. Способ по любому из пп. 1-12, в котором давление во время этапа (ii) фильтрации и давление во время этапа (iii) заполнения поддерживают ниже 5,0 бара; или ниже 3,0 бара.
15. Способ по любому из пп. 1-13, в котором давление во время этапа (ii) фильтрации и давление во время этапа (iii) заполнения поддерживают ниже 2,0 бара.
16. Способ по любому из пп. 1-15, в котором температура водного фармацевтического раствора составляет между 0°C и 14°C, или температуру водного фармацевтического раствора понижают до температуры между 0°C и 14°C.
17. Способ по любому из пп. 1-15, в котором температура водного фармацевтического раствора составляет между 0°C и 12°C, или температуру водного фармацевтического раствора понижают до температуры между 0°C и 12°C.
18. Способ по любому из пп. 1-15, в котором температура водного фармацевтического раствора составляет 2°C-12°C, или температуру водного фармацевтического раствора понижают до 2°C-12°C.
19. Способ по любому из пп. 1-15, в котором температура водного фармацевтического раствора составляет 4°C-12°C, или температуру водного фармацевтического раствора понижают до 4°C-12°C.
20. Способ по любому из пп. 1-19, в котором фильтрацию осуществляют с использованием стерилизующего фильтра, имеющего размер пор, составляющий 0,2 мкм или меньше, причем первый, второй или оба фильтра представляют собой стерилизующие фильтры, имеющие размер пор, составляющий 0,2 мкм или меньше.
21. Способ по любому из пп. 1-20, в котором фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 20 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.
22. Способ по любому из пп. 1-20, в котором фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.
23. Способ по любому из пп. 1-22, в котором фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, имеющий pH в диапазоне от 5,5 до 7,0.
24. Способ по любому из пп. 1-23, в котором фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, который представляет собой стерилизованный водный раствор, который был стерилизован с помощью фильтрации и без воздействия на водный фармацевтический раствор тепла химических веществ или излучения.
25. Способ по любому из пп. 1-20, дополнительно содержащий этап лиофилизации фильтрата после заполнения им подходящего контейнера для образования лиофилизированного порошка, в альтернативном варианте, водного состава, глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
26. Способ по п. 25, где фармацевтический препарат представляет собой лиофилизированный порошок глатирамера ацетата и маннита.
27. Способ по любому из пп. 1-26, в котором подходящий контейнер представляет собой шприц, флакон, ампулу, картридж или инфузионный мешок.
28. Способ по п. 27, в котором подходящий контейнер представляет собой шприц.
29. Способ по п. 28, в котором шприц содержит 1 мл водного фармацевтического раствора.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14/608,126 US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-01-28 | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
US14/608,126 | 2015-01-28 | ||
PCT/US2015/051203 WO2016122722A1 (en) | 2015-01-28 | 2015-09-21 | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2669769C2 true RU2669769C2 (ru) | 2018-10-16 |
Family
ID=54199060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017104222A RU2669769C2 (ru) | 2015-01-28 | 2015-09-21 | Способ получения продукта глатирамера ацетата |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9155775B1 (ru) |
EP (3) | EP3113785A4 (ru) |
JP (2) | JP2018503627A (ru) |
KR (2) | KR101737295B1 (ru) |
CN (1) | CN107530394B (ru) |
AR (1) | AR102096A1 (ru) |
AU (4) | AU2015380381B2 (ru) |
BR (1) | BR112016023736A2 (ru) |
CA (2) | CA2965890A1 (ru) |
CL (1) | CL2016002607A1 (ru) |
CY (1) | CY1118826T1 (ru) |
DK (1) | DK3050556T3 (ru) |
EA (3) | EA028484B1 (ru) |
ES (1) | ES2584190T3 (ru) |
HK (1) | HK1225309B (ru) |
HR (1) | HRP20170625T1 (ru) |
HU (1) | HUE034059T2 (ru) |
IL (3) | IL247851A0 (ru) |
LT (1) | LT3050556T (ru) |
ME (1) | ME02721B (ru) |
MX (1) | MX352734B (ru) |
PE (1) | PE20170296A1 (ru) |
PL (1) | PL3050556T3 (ru) |
PT (1) | PT3050556T (ru) |
RS (1) | RS55959B1 (ru) |
RU (1) | RU2669769C2 (ru) |
SI (1) | SI3050556T1 (ru) |
UA (1) | UA116060C2 (ru) |
WO (1) | WO2016122722A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201606903B (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
JP2013541010A (ja) | 2010-10-11 | 2013-11-07 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | グラチラマーアセテートに対する臨床的な反応の予測可能なバイオマーカーとしてのサイトカインバイオマーカー |
TW201326399A (zh) | 2011-10-10 | 2013-07-01 | Teva Pharma | 用於預測對格拉替雷(glatiramer)醋酸鹽之臨床反應之單核苷酸多型性之判定 |
TW201420111A (zh) | 2012-10-10 | 2014-06-01 | Teva Pharma | 對格拉默醋酸鹽(glatiramer acetate)之臨床反應具預測性之生物標記 |
UY35790A (es) | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
CN107550853B (zh) * | 2016-06-30 | 2020-06-12 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法 |
EP4252629A3 (en) | 2016-12-07 | 2023-12-27 | Biora Therapeutics, Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
CN110382052A (zh) | 2017-03-26 | 2019-10-25 | Mapi医药公司 | 用于治疗进展型形式的多发性硬化症的格拉替雷储库系统 |
US20200306516A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-10-01 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with glatiramer or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
CN112933210A (zh) * | 2019-12-11 | 2021-06-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050013912A1 (en) * | 2001-11-21 | 2005-01-20 | Gunther Geiger | Method for reducing the total bacteria count in aqueous dispersions of non-homogeneous two-phase or multi-phase mixtures |
US20070161566A1 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-12 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating multiple sclerosis |
WO2011008274A2 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
WO2011022063A1 (en) * | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Low frequency glatiramer acetate therapy |
WO2014128079A1 (en) * | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Synthon B.V. | Glatiramer acetate multidose formulation |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL36670A (en) | 1971-04-21 | 1974-09-10 | Sela M | Therapeutic basic copolymers of amino acids |
FR2459619B1 (fr) | 1979-06-26 | 1983-07-29 | Agronomique Inst Nat Rech | Procede pour l'obtention a partir de lactoserum, d'un produit enrichi en alpha-lactalbumine et applications dudit procede |
US4350156A (en) | 1980-05-29 | 1982-09-21 | Japan Foundation For Artificial Organs | Method and apparatus for on-line filtration removal of macromolecules from a physiological fluid |
US4455256A (en) | 1981-05-05 | 1984-06-19 | The Regents Of The University Of California | Bone morphogenetic protein |
US5599309A (en) | 1993-03-24 | 1997-02-04 | Owen Mumford Limited | Injection devices |
US5800808A (en) | 1994-05-24 | 1998-09-01 | Veda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers |
US5631347A (en) | 1995-06-07 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Reducing gelation of a fatty acid-acylated protein |
DE19543737A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-05-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur Ultrafiltration von Peptide oder Proteine enthaltender biologischer Matrices |
IL119989A0 (en) | 1997-01-10 | 1997-04-15 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis |
US6214791B1 (en) | 1997-01-10 | 2001-04-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 |
ES2527760T3 (es) | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
WO2000005250A1 (en) | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Yeda Research And Development Co., Ltd | Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers and peptides |
EP1105414A2 (en) | 1998-07-23 | 2001-06-13 | President And Fellows of Harvard College | Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies |
US6800287B2 (en) | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
US6514938B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
ES2327301T3 (es) | 1998-09-25 | 2009-10-27 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Polipeptidos relacionados con el copolimero 1 para su uso como marcadores de pesos moleculares y para uso terapeutico. |
AU6281599A (en) | 1998-10-02 | 2000-04-26 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases |
EP1128839A4 (en) | 1998-11-12 | 2002-10-09 | Yeda Res & Dev | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING COPOLYMERS OF SYNTHETIC PEPTIDES AND METHODS FOR PREVENTING AND TREATING GVHD AND HVGD |
DE60120648D1 (de) | 2000-02-18 | 2006-07-27 | Yeda Res & Dev | Formulierungen von copolymer 1 (glatirameracetat) zur oralen, nasalen und pulmonalen verabreichung |
ZA200206457B (en) | 2000-02-18 | 2003-08-13 | Yeda Res & Dev | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1. |
US20020077278A1 (en) | 2000-06-05 | 2002-06-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
EP1292279A4 (en) | 2000-06-05 | 2005-01-12 | Teva Pharma | USE OF GLATIRAMER ACETATE (COPOLYMER 1) FOR TREATING DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
WO2002076503A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
US7429374B2 (en) | 2001-12-04 | 2008-09-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for the measurement of the potency of glatiramer acetate |
CA2411786C (en) | 2002-11-13 | 2009-01-27 | Brantford Chemicals Inc. | A process for the preparation of polypeptides from n-carboxyanhydrides of amino acids |
US7777006B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-08-17 | Csl Behring L.L.C. | Method for purification of alpha-1-antitrypsin |
US8008258B2 (en) | 2003-01-21 | 2011-08-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Cop 1 for treatment of inflammatory bowel diseases |
EP1603530A1 (en) | 2003-03-04 | 2005-12-14 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis |
SI1638589T1 (sl) | 2003-05-14 | 2014-07-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kombinirana terapija z glatiramer acetatom in mitoksantronom za zdravljenje multiple skleroze |
KR101137785B1 (ko) | 2003-07-18 | 2012-04-25 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 제어된 상 분리에 의해 제조된 작은 구형 입자의 제조방법, 이용 방법 및 조성물 |
NZ546379A (en) | 2003-10-31 | 2010-04-30 | Teva Pharma | Nanoparticles for drug delivery |
EP1701971A2 (en) | 2003-12-31 | 2006-09-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Peptide synthesis using decanting filter |
JP2007535498A (ja) | 2004-03-03 | 2007-12-06 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | グラチラマー・アセテートおよびリルゾールでの併用療法 |
US7655221B2 (en) | 2004-05-07 | 2010-02-02 | Peptimmune, Inc. | Methods of treating disease with random copolymers |
US20060194725A1 (en) | 2004-05-07 | 2006-08-31 | James Rasmussen | Methods of treating disease with random copolymers |
CA2579038A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis |
NZ554018A (en) | 2004-09-09 | 2009-06-26 | Teva Pharma | Process for preparation of trifluoroacetyl glatiramer acetate using purified hydrobromic acid |
SI1797109T1 (sl) | 2004-09-09 | 2016-07-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Zmesi polipeptidov, sestavki, ki jih vsebujejo, in postopki za njihovo pripravo ter njihove uporabe |
CA2583589C (en) | 2004-10-29 | 2012-04-24 | Sandoz Ag | Processes for preparing glatiramer |
WO2006083608A1 (en) | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis |
US20100167983A1 (en) | 2007-10-22 | 2010-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
PL1848415T3 (pl) | 2005-02-17 | 2013-10-31 | Teva Pharma | Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru oraz rasagilinę do leczenia stwardnienia rozsianego |
WO2006116602A2 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Yeda Research And Development Company | Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate |
WO2007030573A2 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Polypeptides useful for molecular weight determinations |
US20080118553A1 (en) | 2006-06-12 | 2008-05-22 | Anton Frenkel | Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use |
SI2046817T1 (sl) | 2006-07-05 | 2010-04-30 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Izboljšani postopek za pripravo kopolimera-1 |
CN100569282C (zh) | 2006-10-13 | 2009-12-16 | 俞嘉林 | 注射用骨肽冻干剂及其制备方法 |
JP2010530975A (ja) | 2007-06-21 | 2010-09-16 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | コポリマーアッセイ |
CA2705046C (en) | 2007-07-31 | 2015-03-03 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1) |
US20090149541A1 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-11 | Yafit Stark | Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis |
AU2009246870B2 (en) | 2008-05-14 | 2013-08-01 | Otonomy, Inc. | Controlled release corticosteroid compositions and methods for the treatment of otic disorders |
US8323685B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US8920373B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
ITMI20092069A1 (it) | 2009-11-25 | 2011-05-26 | Biofer Spa | Metodo per ottenere una miscela di fattori biologici isolati da colostro e miscela di fattori biologici attivi derivata da colostro. |
US8759302B2 (en) | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
JP2013541010A (ja) | 2010-10-11 | 2013-11-07 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | グラチラマーアセテートに対する臨床的な反応の予測可能なバイオマーカーとしてのサイトカインバイオマーカー |
CA2827275A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Usv Limited | Copolymer-1, process for preparation and analytical methods thereof |
US8575198B1 (en) * | 2011-09-07 | 2013-11-05 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | In-process control for the manufacture of glatiramer acetate |
TW201326399A (zh) | 2011-10-10 | 2013-07-01 | Teva Pharma | 用於預測對格拉替雷(glatiramer)醋酸鹽之臨床反應之單核苷酸多型性之判定 |
EP3466964A1 (en) * | 2012-07-06 | 2019-04-10 | 3-D Matrix Ltd. | Fill-finish process for peptide solutions |
TW201420111A (zh) | 2012-10-10 | 2014-06-01 | Teva Pharma | 對格拉默醋酸鹽(glatiramer acetate)之臨床反應具預測性之生物標記 |
MX2015008754A (es) | 2013-01-04 | 2016-04-11 | Teva Pharma | Caracterizacion de un medicamento relacionado con acetato de glatiramer. |
JP2016512552A (ja) | 2013-03-12 | 2016-04-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | リツキシマブ導入療法とその後の酢酸グラチラマー療法 |
CN103169670B (zh) * | 2013-03-22 | 2016-07-06 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸格拉替雷微球及其制备方法 |
UY35790A (es) | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
-
2015
- 2015-01-28 US US14/608,126 patent/US9155775B1/en active Active
- 2015-09-21 AU AU2015380381A patent/AU2015380381B2/en active Active
- 2015-09-21 EP EP15880609.1A patent/EP3113785A4/en not_active Withdrawn
- 2015-09-21 CN CN201580071551.XA patent/CN107530394B/zh active Active
- 2015-09-21 UA UAA201610444A patent/UA116060C2/uk unknown
- 2015-09-21 JP JP2017534813A patent/JP2018503627A/ja not_active Withdrawn
- 2015-09-21 EA EA201691790A patent/EA028484B1/ru unknown
- 2015-09-21 CA CA2965890A patent/CA2965890A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-21 MX MX2016011219A patent/MX352734B/es active IP Right Grant
- 2015-09-21 RU RU2017104222A patent/RU2669769C2/ru active
- 2015-09-21 CA CA2945537A patent/CA2945537C/en active Active
- 2015-09-21 WO PCT/US2015/051203 patent/WO2016122722A1/en active Application Filing
- 2015-09-21 US US15/510,156 patent/US20170312331A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-21 KR KR1020167028604A patent/KR101737295B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-21 KR KR1020177012458A patent/KR102268210B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-21 PE PE2016001955A patent/PE20170296A1/es unknown
- 2015-09-21 US US14/860,053 patent/US9763993B2/en active Active
- 2015-09-21 BR BR112016023736A patent/BR112016023736A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-09-24 RS RS20170439A patent/RS55959B1/sr unknown
- 2015-09-24 ME MEP-2017-103A patent/ME02721B/me unknown
- 2015-09-24 PL PL15186721T patent/PL3050556T3/pl unknown
- 2015-09-24 EP EP17162112.1A patent/EP3238706A1/en not_active Withdrawn
- 2015-09-24 HU HUE15186721A patent/HUE034059T2/en unknown
- 2015-09-24 DK DK15186721.5T patent/DK3050556T3/en active
- 2015-09-24 SI SI201530058A patent/SI3050556T1/sl unknown
- 2015-09-24 EP EP15186721.5A patent/EP3050556B1/en not_active Revoked
- 2015-09-24 LT LTEP15186721.5T patent/LT3050556T/lt unknown
- 2015-09-24 ES ES15186721.5T patent/ES2584190T3/es active Active
- 2015-09-24 PT PT151867215T patent/PT3050556T/pt unknown
- 2015-09-25 AR ARP150103103A patent/AR102096A1/es unknown
- 2015-09-25 EA EA201500881A patent/EA028811B1/ru unknown
- 2015-09-25 EA EA201791555A patent/EA201791555A3/ru unknown
-
2016
- 2016-08-16 AU AU2016101453A patent/AU2016101453B4/en not_active Expired
- 2016-09-15 IL IL247851A patent/IL247851A0/en unknown
- 2016-10-07 ZA ZA2016/06903A patent/ZA201606903B/en unknown
- 2016-10-13 CL CL2016002607A patent/CL2016002607A1/es unknown
- 2016-12-01 HK HK16113726A patent/HK1225309B/zh unknown
- 2016-12-14 AU AU2016273881A patent/AU2016273881A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-03-28 US US15/471,765 patent/US20170196930A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-13 CY CY20171100442T patent/CY1118826T1/el unknown
- 2017-04-21 HR HRP20170625TT patent/HRP20170625T1/hr unknown
- 2017-09-18 US US15/707,378 patent/US20180000884A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-19 US US15/788,698 patent/US20180036363A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-23 AU AU2018200518A patent/AU2018200518A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-17 JP JP2018134124A patent/JP6592150B2/ja active Active
-
2019
- 2019-06-06 IL IL267152A patent/IL267152A/en unknown
-
2020
- 2020-09-24 IL IL277601A patent/IL277601B/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050013912A1 (en) * | 2001-11-21 | 2005-01-20 | Gunther Geiger | Method for reducing the total bacteria count in aqueous dispersions of non-homogeneous two-phase or multi-phase mixtures |
US20070161566A1 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-12 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating multiple sclerosis |
WO2011008274A2 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
WO2011022063A1 (en) * | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Low frequency glatiramer acetate therapy |
WO2014128079A1 (en) * | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Synthon B.V. | Glatiramer acetate multidose formulation |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Elix Essential 3, 5, 10, 15 water purification systems // Merck Brochure, 2012. * |
Сираев Р.Р. Фильтрация жидкости в неоднородной пористой среде // Фундаментальные исследования, 2013, 11 (3), 451-455. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2669769C2 (ru) | Способ получения продукта глатирамера ацетата | |
CA3108321A1 (en) | Liquid bendamustine pharmaceutical compositions | |
EP2162154B1 (en) | Colored esmolol concentrate | |
ES2585151T6 (es) | Proceso para la fabricación de un producto de acetato de glatiramero | |
NZ724875B2 (en) | Process for manufacturing glatiramer acetate product | |
CN102525894A (zh) | 盐酸异丙肾上腺素注射液及其制剂工艺 | |
CN101596168A (zh) | 腰麻专用局麻药-葡萄糖冻干粉针剂及制备方法及其包装方法 | |
WO2023196230A1 (en) | Rocuronium bromide prefilled syringe | |
CA3182196A1 (en) | Compositions and uses in method for post-operative ocular care | |
Beld et al. | 3PC-043 New formulation of norepinephrine solution in prefilled cyclic olefin sterilised syringes | |
CN102274169A (zh) | 一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法 |