CN111317712A - 一种盐酸左氧氟沙星注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸左氧氟沙星注射剂，中含有山梨醇、乙醇，由如下方法制备：盐酸左氧氟沙星、山梨醇、乙醇溶解在注射用水中，过滤，灌装，灭菌即得。该方法制备的盐酸左氧氟沙星注射剂，无需特殊的辅料，制剂稳定性好。

Description

一种盐酸左氧氟沙星注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸左氧氟沙星注射液及其制备方法。
背景技术
左氧氟沙星是消旋体氧氟沙星的光学活性左旋体，为全合成的喹诺酮类抗菌药，其抗菌谱与氧氟沙星相同，而抗菌活性则为氧氟沙星的2倍。以左氧氟沙星为活性成分的注射液在临床上被广泛用于治疗敏感细菌所引起的呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、皮肤软组织、肠道等重症感染。
盐酸左氧氟沙星为类白色至淡黄色结晶或结晶性粉末；本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷、乙醚或石油醚中几乎不溶。盐酸左氧氟沙星分子式中含有1分子的盐酸，在注射液的配制过程中易与配料罐、过滤器等设备反应，溶解部分器械表面的铁离子，从而形成注射液在放置过程色泽加深的现象。
盐酸左氧氟沙星注射液存在容易光降解的问题，光照后颜色由黄色至黄绿色澄明液体转变成绿色澄明液体。研究发现，盐酸左氧氟沙星容易与注射液中的金属离子反应形成过渡态中间物质，该中间物质经光照照射后降解。光照存在下，该反应会一直进行下去，使注射液颜色出现变化。为解决上述问题，可以有以下办法：生产过程中不接触金属，但是整个生产线中难以保证；加金属离子络合剂，避免金属离子与盐酸左氧氟沙星结合，但是容易导致人体内金属的流失；避光保存，但仅适用于制备好的产品，对于产品制备过程难以做到完全避光。
CN109820818A公开了一种塑料安瓿包装的盐酸左氧氟沙星组合物。其包括盐酸左氧氟沙星、抗变色组合物、氢氧化钠。抗变色组合物为依地酸二钠和焦亚硫酸钠、树豆酮酸B混合物。
CN109528637A通过在注射液中添加聚乙烯亚胺，抗氧化剂和防光解素，使制备的药品含量高于99.9％，6个月内稳定性好，制备工艺简单，并且经过超滤后，避免了患者体内金属元素的流失。
CN108685846A通过在注射液中加入甘油、硫辛酸和/或依地酸钙钠，以及亚硫酸钠，制得的产品主药含量高，稳定性好，存储过程中不会出现可见异物，颜色不出现变化。
CN104000777B通过在注射液中加入2-氨基-3-甲基苯甲酸、柠檬酸、冰醋酸、氧化钠。
现有技术中，为解决变色及可见异物问题，添加了很多不常见的非活性成分，给用药带来了一定的安全隐患。
鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种制备工艺简单，无需添加特殊非活性成分的辅料，制备一种稳定的盐酸左氧氟沙星注射液。
发明内容
现有技术中，均采用添加金属离子螯合剂以及遮光剂等非常用药用辅料，其长期用于注射，存在一定危险性。
发明人首先解决见光变色问题，经过大量的实验，意外的发现，对左氧氟沙星注射液而言，乙醇能较好的延缓见光易变色的问题。在此基础上，发明人继续开展实验，跟进一步的发现山梨醇可以很好的解决可见异物问题。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
所述的盐酸左氧氟沙星注射剂，含中含有山梨醇、乙醇，由如下方法制备：盐酸左氧氟沙星、山梨醇、乙醇溶解在注射用水中，过滤，灌装，灭菌即得。
所述的盐酸左氧氟沙星注射剂，乙醇的浓度为5％-15％。优选的，乙醇的浓度为10％。
所述的盐酸左氧氟沙星注射剂，盐酸左氧氟沙星与山梨醇的重量比为1:1-3。优选的，盐酸左氧氟沙星与山梨醇的重量比为1:2。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
Figure BDA0002393745910000021
制备工艺：
将处方量的盐酸左氧氟沙星、山梨醇、乙醇，加入到500ml注射用水中，搅拌溶解，补加注射用水至全量，0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为6.0，所得溶液经过0.2μm的微孔滤膜两次过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
实施例2
Figure BDA0002393745910000022
制备工艺：
将处方量的盐酸左氧氟沙星、山梨醇、乙醇，加入到400ml注射用水中，搅拌溶解，补加注射用水至全量，0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为7.0，所得溶液经过0.2μm的微孔滤膜两次过滤，灌装，115℃灭菌30min，即得。
实施例3
Figure BDA0002393745910000031
制备工艺：
将处方量的盐酸左氧氟沙星、山梨醇、乙醇，加入到500ml注射用水中，搅拌溶解，补加注射用水至全量，0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为6.5，所得溶液经过0.2μm的微孔滤膜两次过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
对比实施例1
盐酸左氧氟沙星 110g
乙醇 100ml
注射用水 加至2000ml
制备工艺：
将处方量的盐酸左氧氟沙星、乙醇，加入到500ml注射用水中，搅拌溶解，补加注射用水至全量，0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为6.5，所得溶液经过0.2μm的微孔滤膜两次过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
对比实施例2
盐酸左氧氟沙星 110g
山梨醇 110g
注射用水 加至2000ml
制备工艺：
将处方量的盐酸左氧氟沙星、山梨醇，加入到500ml注射用水中，搅拌溶解，补加注射用水至全量，0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为6.5，所得溶液经过0.2μm的微孔滤膜两次过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
对比实施例3
Figure BDA0002393745910000032
Figure BDA0002393745910000041
制备工艺：
按处方量称取2-氨基-3-甲基苯甲酸、冰醋酸、柠檬酸，并加入35℃注射用水搅拌溶解，加注射用水至配制总体积的20％；按处方量称取盐酸左氧氟沙星预溶解后加入到(1)步骤制备的溶液中，并加注射用水至配制总体积的50％，搅拌溶解，得到初混液；向溶液中加入氢氧化钠然后调节pH值至6.5-7.0；加入注射水至全量；0.22μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装入预先灭菌的输液瓶中；121℃蒸汽热压灭菌20-30分钟；滤液进行含量测定、pH值和可见异物检查；检查合格后进行灌装、上塞、轧盖、灭菌、灯检、包装。
对比实施例4
取全量45％注射用水，加入体积占全量体积0.1％(v/v)的甘油，然后加入0.15重量份依地酸钙钠，以及0.3重量份亚硫酸钠，搅拌溶解，再按照重量体积比(g/mL)0.2％加入硅藻土，加热煮沸10min，冷却至35℃，采用钛棒过滤器过滤，再按照重量体积比(g/mL)0.04％往滤液中加入预处理后的针用活性炭，以转速50r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤，得到A液。
取全量45％注射用水，加入15重量份盐酸左氧氟沙星，溶解后按照重量体积比(g/mL)0.03％加入预处理后的针用活性炭，以转速50r/min搅拌10min，采用钛棒过滤器过滤，得到B液。
将B液加至A液中，补充注射用水至全量，加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.6，搅拌，药液经0.45μm聚醚砜膜过滤，滤液采用聚偏二氟乙烯材质的中空纤维分离膜(截留分子量10000道尔顿)超滤，超滤压力为0.14MPa，超滤液取样送检，测定含量、颜色和澄明度，合格后，灌装，充氮，熔封，115℃水浴灭菌35min，降温后灯检，包装、检验，得到成品。
上述方法中，针用活性炭的预处理方法为：将针用活性炭加至注射用水中，再加入浓度为1mol/L盐酸，针用活性炭、注射用水以及盐酸的比例为1g:10mL:2mL，加热沸腾12min，冷却至室温，过滤，将滤渣置于120℃烘35min，得预处理后的针用活性炭。
对比实施例5
将7重量份数均分子量为20000支化聚乙烯亚胺、9重量份亚硫酸钠、4.5重量份维生素B6用350重量份的注射用水搅拌至完全溶解得到混合液I；向混合液I中加入0.2重量份药用炭(药用炭先用40重量份注射液水溶解搅拌制备成活性炭浆)，经搅拌过滤后，得到混合液II；在上述反应溶液II中加入50重量份盐酸左氧氟沙星和注射用水450重量份，搅拌至完全溶解得到混合液III；向混合液III中加入盐酸然后调节pH值至6；加入注射水至1000重量份得到混合液IV；将混合液IV经0.45μm微孔滤膜、截留数均分子量为200000Da超滤膜过滤后，超滤膜压力为2.5MPa，超滤后将盐酸左氧氟沙星滤液进行含量测定、pH值和可见异物检查；检测合格后，将上述滤液进行灌装，并在121℃蒸汽热压灭菌30分钟后，冷却至室温；最后，进行灯检，包装后得到成品A3。
对比实施例6
Figure BDA0002393745910000051
制备工艺：
取处方量80％的注射用水，温度降至40℃，加入处方量的依地酸二钠、焦亚硫酸钠、盐酸左氧氟沙星搅拌使溶解；用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.3，加处方量活性炭搅拌吸附，分别用0.5μm的钛棒、0.22μm的微孔滤芯过滤，取样检测半成品合格后，终端0.22μm的微孔滤芯过滤至可见异物合格，用三合一设备制塑料PP瓶、灌装、封口，121℃灭菌15分钟。
对比实施例7
Figure BDA0002393745910000052
制备工艺：
将处方量的盐酸左氧氟沙星、甘露醇、乙醇，加入到500ml注射用水中，搅拌溶解，补加注射用水至全量，0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为6.5，所得溶液经过0.2μm的微孔滤膜两次过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
验证实施例
1.可见异物检查。抽取各实施例样品，置于40℃环境下，进行加速考察。结果见表1。
2.含量测定。色谱柱Shim-pack GLC-ODS柱(4.6mm×150mm，5μm)；流动相0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调至pH4.0)-乙腈(85：15，含2mmol/L溴化四丁基铵)；流速1.0ml/min；检测波长292nm；进样量20μl；柱温为室温。
各实施例测定结果
Figure BDA0002393745910000061
从实施例测定结果可知，本发明实施例1-3，经加速考察，有关物质基本不变，可见异物均合格；对比实施例1，不加山梨醇，可见异物明显；对比实施例2，不加乙醇，有关物质增加明显；对比实施例3，采用现有技术，有轻微可见的可见异物，效果不如本发明；对比
实施例4-6，加速考察，可见异物虽然合适，但有关物质增加较本发明快；对比实施例7，用甘露醇代替山梨醇，有轻微可见的可见异物，原因可能是甘露醇效果不如山梨醇。

Claims (5)

1.一种盐酸左氧氟沙星注射剂，其特征在于，注射剂中含有山梨醇、乙醇，由如下方法制备：盐酸左氧氟沙星、山梨醇、乙醇溶解在注射用水中，过滤，灌装，灭菌即得。
2.根据权利要求1所述的盐酸左氧氟沙星注射剂，其特征在于，注射剂中乙醇的浓度为5％-15％。
3.根据权利要求1所述的盐酸左氧氟沙星注射剂，其特征在于，注射剂中乙醇的浓度为10％。
4.根据权利要求1所述的盐酸左氧氟沙星注射剂，其特征在于，注射剂中盐酸左氧氟沙星与山梨醇的重量比为1:1-3。
5.根据权利要求1所述的盐酸左氧氟沙星注射剂，其特征在于，注射剂中盐酸左氧氟沙星与山梨醇的重量比为1:2。
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