CN110934825A - 一种胞二磷胆碱注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于注射液领域，具体提供一种胞二磷胆碱注射液及其制备方法，所述注射液包括胞二磷胆碱、注射用水和pH调节剂；所述pH调节剂为酸性介质和/或碱性介质，所述注射液的pH在6.5‑8.0之间；并采用BFS无菌灌封制备所得。本发明直接配制注射用水进行水温控制及采用无菌灌装不采用最终灭菌，能有效地控制产品的有关物质。同时，本发明使用活性炭吸附，同时优选使用0.45μm和0.2μm双级过滤，最后在A级环境下分装，从而能有效降低药液中的微生物的数量，保证产品无菌。

Description

一种胞二磷胆碱注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种胞二磷胆碱注射液及其制备方法。
背景技术
胞二磷胆碱(CDP-choline)是细胞膜的重要组成成分，卵磷脂生物合成的重要中间产物。同时，它还是一种重要核酸药物，能改善意识状态，调节脑血管运动张力，改善大脑代谢功能。临床上医治颅脑外伤及颅脑术后昏迷帕金森氏综合症，还医治迟发性运动障碍，神经性耳聋和耳鸣，脑血管疾病和小脑与脊髓小脑共济失调。对脑卒中的后遗症及帕金森综合症等都具有相当的疗效。
吹灌封(BFS)技术是目前无菌制剂生产工艺中无菌保障级别高，生产效率高，生产成本低的无菌灌装工艺。吹灌封是一种先进的无菌加工技术，在整个过程中，塑料容器由聚合物颗粒成模挤压而成，然后灌装、封口都是在一套连续的工序中完成。与容器成型、制备、灭菌、灌装、封口完全独立的传统无菌操作工序不同。与传统的无菌灌装相比，吹灌封由于整个过程实现了自动化，最大限度地减少了人为干预，并且塑料容器在高温环境下一次成型，免去了传统的洗瓶、灭菌工艺，大量节约了资源和能源，所以是一种先进的无菌灌装工艺。
中国药事2014年第28卷第1期《不同原料来源与灭菌工艺对胞磷胆碱钠注射液中有关物质的影响》研究报道胞磷胆碱钠在高温试验中，有关物质显著增加；以及采用F0＞8的灭菌工艺的有关物质明显高于F0＝8的灭菌工艺。中国药师2014年第17卷第1期《胞磷胆碱钠注射液中有关物质的研究》研究表明胞磷胆碱钠对酸、光、氧化基本稳定，对热不稳定，对碱极不稳定，以及灭菌温度和时间对胞磷胆碱钠注射液中的有关物质有显著影响。
发明内容
本发明针对以上不足，目的在于提供一种质量稳定、安全有效的胞二磷胆碱注射液，同时提供一种制备该注射液的方法。
为实现前述目的，本发明提供一种胞二磷胆碱注射液，所述注射液包括胞二磷胆碱、注射用水和pH调节剂；所述pH调节剂为酸性介质和/或碱性介质，所述注射液的pH在6.5-8.0之间；并采用BFS无菌灌封制备所得。
优选地，胞二磷胆碱与注射用水的重量比为50-250mg：1mL。
优选地，注射液的规格为100mg/2ml、500mg/10ml、250mg/2ml、500mg/2ml或1000mg/4ml。
优选地，所述pH调节剂为酸性物质、酸性物质溶液、碱性物质和碱性物质溶液中的一种或多种。
优选地，所述酸性物质和/或碱性物质包括醋酸、醋酸钠、盐酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氢氧化钠中的一种或多种。
优选地，所述注射液灌装采用无菌灌装，并灌装于塑料安瓿中，无需高温灭菌。
根据本发明第二方面，本发明提供一种所述的胞二磷胆碱注射液的制备方法，该方法包括：
1)取全量水的50-90％的注射用水，开启冷却水并搅拌将注射用水冷却至室温，加入处方量的胞二磷胆碱搅拌溶解；
2)用酸性介质和/或碱性介质调节pH至6.5-8；
3)将配好药液加热至50-60℃，加入处方量的针用活性炭，搅拌吸附，然后脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌混合均匀，药液再依次经精密过滤器及终端过滤器过滤，检查过滤后药液可见异物合格，将药液温度降至40℃以下，待灌封；
5)过滤后的无菌药液注入塑料瓶吹灌封一体机，在A级层流罩保护下注入采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹制成塑料安瓿同时封口；
6)检漏、灯检、检验、包装、即得。
优选地，步骤1)中使用全量水的65-85％。
优选地，胞二磷胆碱与注射用水的重量比为50-250mg：1mL。
优选地，酸性介质和/或碱性介质为0.05-1mol/L氢氧化钠溶液和/或0.05-1mol/L盐酸溶液。
优选地，注射用水的温度为70-80℃。
优选地，其中，步骤4)中，搅拌混合均匀的时间为10-15min。
优选地，精密过滤器采用0.45μm精密过滤器。
优选地，终端过滤器采用0.22μm终端过滤器。
优选地，其中，步骤1)中室温温度为10-30℃。
本发明的创新及有益效果表现在：1)配制注射用水进行水温控制及采用无菌灌装不采用最终灭菌，能有效地控制产品的有关物质。
2)使用活性炭吸附，同时优选使用0.45μm和0.2μm双级过滤，最后在A级环境下分装，从而能有效降低药液中的微生物的数量，保证产品无菌。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
为实现前述目的，本发明提供一种胞二磷胆碱注射液，所述注射液包括胞二磷胆碱、注射用水和pH调节剂；所述pH调节剂为酸性介质和/或碱性介质，所述注射液的pH在6.5-8.0之间；并采用BFS无菌灌封制备所得。
根据本发明的优选实施方式，胞二磷胆碱与注射用水的重量比为50-250mg：1mL。前述重量比的注射液均能够较好实现本发明的目的，质量稳定，对光、热的稳定能力较强。
根据本发明的优选实施方式，本发明的注射液可以形成多种常用规格，优选的，本发明的注射液的规格为100mg/2ml、500mg/10ml、250mg/2ml、500mg/2ml或1000mg/4ml。
本发明中，所述pH调节剂无特殊要求，所述pH调节剂例如为酸性物质、酸性物质溶液、碱性物质和碱性物质溶液中的一种或多种。
根据本发明的优选实施方式，优选所述酸性物质和/或碱性物质包括醋酸、醋酸钠、盐酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氢氧化钠中的一种或多种。
本发明中，所述注射液灌装采用无菌灌装，并灌装于塑料安瓿中，无需高温灭菌。
本发明提供一种所述的胞二磷胆碱注射液的制备方法，该方法包括：
1)取全量水的50-90％的注射用水，开启冷却水并搅拌将注射用水冷却至室温，加入处方量的胞二磷胆碱搅拌溶解；
2)用酸性介质和/或碱性介质调节pH至6.5-8；
3)将配好药液加热至50-60℃，加入处方量的针用活性炭，搅拌吸附，然后脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌混合均匀，药液再依次经精密过滤器及终端过滤器过滤，检查过滤后药液可见异物合格，将药液温度降至40℃以下，待灌封；
5)过滤后的无菌药液注入塑料瓶吹灌封一体机，在A级层流罩保护下注入采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹制成塑料安瓿同时封口；
6)检漏、灯检、检验、包装、即得。
根据本发明的优选实施方式，优选地，步骤1)中使用全量水的65-85％，例如为65％、70％、75％、80％或85％。特别地优选采用80％。采用前述技术方案，具有有效保证药物充分溶解又能保证药物的浓度准确等优势。
根据本发明的优选实施方式，优选地，胞二磷胆碱与注射用水的重量比为50-250mg：1mL。本发明仅需要采用常规用法用量，由此方便临床用药。
根据本发明的优选实施方式，优选地，酸性介质和/或碱性介质为0.05-1mol/L氢氧化钠溶液和/或0.05-1mol/L盐酸溶液。具有有效降低有害物质等优势。
根据本发明的优选实施方式，优选地，步骤4)中，搅拌混合均匀的时间为10-15min。具有既能保证药物能充分溶解以及避免时间过长导致有关物质产生等优势。
根据本发明的优选实施方式，优选地，精密过滤器采用0.45μm精密过滤器。具有降低药液中的微生物的数量，保证产品无菌等优势。
根据本发明的优选实施方式，优选地，终端过滤器采用0.22μm终端过滤器。
根据本发明的优选实施方式，优选地，其中，步骤1)中室温温度为10-30℃，例如为10℃、15℃、20℃、25℃或30℃。本发明中，特别优选室温25℃。
本发明提供的胞二磷胆碱注射液，可以由以下配方组成：胞二磷胆碱1000-5000g，pH调节剂适量，注射用水20000ml，每支2-10ml。
本发明能够制备注射液的具体的品种规格包括不限于为100mg/2ml、500mg/10ml、250mg/2ml、500mg/2ml、1000mg/4ml。
根据本发明的优选实施方式，本发明提供的胞二磷胆碱注射液的制备方法包括以下步骤：
1)取全量的80％的注射用水，开启冷却水并搅拌将注射用水冷却至室温25℃，加入处方量的胞二磷胆碱搅拌溶解；
2)用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH至6.5～8.0；
3)将配好药液加热至50～60℃，加入处方量的针用活性炭，搅拌吸附15min，脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌10-15min，药液再经0.45μm精密过滤器及0.22μm终端过滤器过滤，检查过滤后药液可见异物合格，将药液温度降至40℃以下，待灌封；
5)过滤后的无菌药液注入塑料瓶吹灌封一体机，在A级层流罩保护下注入采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹制成塑料安瓿同时封口；
6)检漏、灯检、检验、包装、即得。
下面结合实施例对发明做进一步说明，但不限于此。
实施列1
配方：胞二磷胆碱1000g，药用活性炭10g，注射用水20000mL；
制备工艺：
1)取全量的16000mL的注射用水(80℃)，开启冷却水并搅拌将注射用水冷却至室温25℃，加入处方量的胞二磷胆碱搅拌溶解；
2)用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH至6.5-8.0；
3)然后加热至50℃，加入10g针用活性炭，搅拌吸附15min，脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌15min，药液再经0.45μm精密过滤器及0.22μm终端过滤器过滤，检查过滤后药液可见异物合格，将药液温度降至25℃，待灌封；
5)过滤后的无菌药液注入塑料瓶吹灌封一体机，在A级层流罩保护下注入采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹制成2mL塑料安瓿同时封口
6)检漏、灯检、检验、包装得到规格为2mL：100mg的胞二磷胆碱注射液。
实施例2
配方：胞二磷胆碱2500g，药用活性炭10g，注射用水20000mL；
制备工艺：
1)取全量的16000mL的注射用水，开启冷却水并搅拌将注射用水冷却至室温25℃，加入处方量的胞二磷胆碱搅拌溶解；
2)用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH至6.5-8.0；
3)然后加热至60℃，加入10g针用活性炭，搅拌吸附15min，脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌10min，药液再经0.45μm精密过滤器及0.22μm终端过滤器过滤，检查过滤后药液可见异物合格，将药液温度降至25℃，待灌封；
5)过滤后的无菌药液注入塑料瓶吹灌封一体机，在A级层流罩保护下注入采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹制成2mL塑料安瓿同时封口；
6)检漏、灯检、检验、包装、得到规格为2mL：250mg的胞二磷胆碱注射液。
实施例3
配方：胞二磷胆碱5000g，药用活性炭10g，注射用水20000mL；
制备工艺：
1)取全量的16000mL的注射用水，开启冷却水并搅拌将注射用水冷却至室温25℃，加入处方量的胞二磷胆碱搅拌溶解；
2)用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH至6.5-8.0；
3)然后加热至60℃，加入10g针用活性炭，搅拌吸附15min，脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌12min，药液再经0.45μm精密过滤器及0.22μm终端过滤器过滤，检查过滤后药液可见异物合格，将药液温度降至25℃，待灌封；
5)过滤后的无菌药液注入塑料瓶吹灌封一体机，在A级层流罩保护下注入采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹制成2mL塑料安瓿同时封口
6)检漏、灯检、检验、包装、得到规格为2mL：500mg的胞二磷胆碱注射液。
实施例4
配方：胞二磷胆碱1000g，药用活性炭10g，注射用水20000mL；
制备工艺：
1)取全量的16000mL的注射用水，开启冷却水并搅拌将注射用水冷却至室温25℃，加入处方量的胞二磷胆碱搅拌溶解；
2)用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH至6.5-8.0；
3)然后加热至60℃，加入10g针用活性炭，搅拌吸附15min，脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌10min，药液再经0.45μm精密过滤器及0.22μm终端过滤器过滤，检查过滤后药液可见异物合格，将药液温度降至25℃，待灌封；
5)过滤后的无菌药液注入塑料瓶吹灌封一体机，在A级层流罩保护下注入采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹制成2mL塑料安瓿同时封口；
6)检漏、灯检、检验、包装、得到规格为10mL：500mg的胞二磷胆碱注射液。
实施例5
配方：胞二磷胆碱5000g，药用活性炭10g，注射用水20000mL；
制备工艺：
1)取全量的16000mL的注射用水，开启冷却水并搅拌将注射用水冷却至室温25℃，加入处方量的胞二磷胆碱搅拌溶解；
2)用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH至6.5-8.0；
3)然后加热至60℃，加入10g针用活性炭，搅拌吸附15min，脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌10min，药液再经0.45μm精密过滤器及0.22μm终端过滤器过滤，检查过滤后药液可见异物合格，将药液温度降至25℃，待灌封；
5)过滤后的无菌药液注入塑料瓶吹灌封一体机，在A级层流罩保护下注入采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹制成2mL塑料安瓿同时封口；
6)检漏、灯检、检验、包装、得到规格为4mL：1000mg的胞二磷胆碱注射液。
对比例1
配方：胞二磷胆碱5000g，药用活性炭10g，注射用水20000mL；
制备工艺：
1)取全量的16000mL的注射用水，开启冷却水并搅拌将注射用水冷却至室温25℃，加入处方量的胞二磷胆碱搅拌溶解；
2)用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH至6.5-8.0；
3)然后加热至60℃，加入10g针用活性炭，搅拌吸附15min，脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌10min，药液再经0.45μm精密过滤器及0.22μm终端过滤器过滤，检查过滤后药液可见异物合格，将药液温度降至25℃，待灌封；
5)过滤后的无菌药液注入塑料瓶吹灌封一体机，在A级层流罩保护下注入采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹制成2mL塑料安瓿同时封口；
6)将封口的安瓿置100℃灭菌15min，检漏、灯检、检验、包装、得到规格为4mL：1000mg的胞二磷胆碱注射液。
对比例2
配方：胞二磷胆碱5000g，药用活性炭10g，注射用水20000mL；
制备工艺：
1)取全量的16000mL的注射用水，开启冷却水并搅拌将注射用水冷却至室温25℃，加入处方量的胞二磷胆碱搅拌溶解；
2)用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH至6.5-8.0；
3)然后加热至60℃，加入10g针用活性炭，搅拌吸附15min，脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌10min，药液再经0.45μm精密过滤器及0.22μm终端过滤器过滤，检查过滤后药液可见异物合格，将药液温度降至25℃，待灌封；
5)过滤后的无菌药液注入塑料瓶吹灌封一体机，在A级层流罩保护下注入采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹制成2mL塑料安瓿同时封口；
6)将封口的安瓿置115℃灭菌30min，检漏、灯检、检验、包装、得到规格为4mL：1000mg的胞二磷胆碱注射液。
效果检测
含量测定及有关物质的高效液相色谱法的条件：
色谱柱：SepaxGP-C18(4.6×250mm,5μm)
流动相：磷酸盐缓冲液(0.1mol/L的磷酸二氢钾溶液和四丁基铵溶液等量混合)：甲醇＝95:5
流速：1.0mL/min
检测波长：276nm
柱温:30℃
本发明制备的胞二磷胆碱注射液，检测其pH值、含量、单杂、总杂、无菌检查(参照《中国药典》2015年版1101无菌检查法)，结果见表1。
表1
Figure BDA0002349841130000111
Figure BDA0002349841130000121
由表1的结果可以看出：上述制备的胞二磷胆碱注射液各项指标均符合要求，但采用100℃，15min辅助灭菌和115℃，30min过度灭菌均使单杂(胞苷酸)和总杂明显增加，增加胞二磷胆碱注射液的风险。因此，采用无菌灌装技术制得的胞二磷胆碱注射液既能保证无菌又能降低有关物质，确保了产品的安全性和稳定性。
稳定性考察
按照本发明制备的胞二磷胆碱注射液，进行稳定性考察，按稳定性考察项目检测，结果见表2：
表2加速试验检测结果
Figure BDA0002349841130000122
Figure BDA0002349841130000131
由表2可以看出；本发明制得的胞二磷胆碱注射液含量稳定，没有明显变化，有关物质产生速度较慢，各项指标均符合《中国药典》2015年版的要求，说明本制备方法制得的产品稳定。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种胞二磷胆碱注射液，其特征在于，所述注射液包括胞二磷胆碱、注射用水和pH调节剂；所述pH调节剂为酸性介质和/或碱性介质，所述注射液的pH在6.5-8.0之间；并采用BFS无菌灌封制备所得。
2.根据权利要求1所述的注射液，其中，胞二磷胆碱与注射用水的重量比为50-250mg：1mL，优选注射液的规格为100mg/2ml、500mg/10ml、250mg/2ml、500mg/2ml或1000mg/4ml。
3.根据权利要求2所述的注射液，其中，所述pH调节剂为酸性物质、酸性物质溶液、碱性物质和碱性物质溶液中的一种或多种；优选所述酸性物质和/或碱性物质包括醋酸、醋酸钠、盐酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氢氧化钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的注射液，其中，所述注射液灌装采用无菌灌装，并灌装于塑料安瓿中，无需高温灭菌。
5.权利要求1-4中任意一项所述的胞二磷胆碱注射液的制备方法，该方法包括：
1)取全量水的50-90％的注射用水，开启冷却水并搅拌将注射用水冷却至室温，加入处方量的胞二磷胆碱搅拌溶解；
2)用酸性介质和/或碱性介质调节pH至6.5-8；
3)将配好药液加热至50-60℃，加入处方量的针用活性炭，搅拌吸附，然后脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌混合均匀，药液再依次经精密过滤器及终端过滤器过滤，检查过滤后药液可见异物合格，将药液温度降至40℃以下，待灌封；
5)过滤后的无菌药液注入塑料瓶吹灌封一体机，在A级层流罩保护下注入采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹制成塑料安瓿同时封口；
6)检漏、灯检、检验、包装、即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，
胞二磷胆碱与注射用水的重量比为50-250mg：1mL；和/或
步骤1)中使用全量水的65-85％；和/或
注射用水的温度为70-80℃。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其中，酸性介质和/或碱性介质为0.05-1mol/L氢氧化钠溶液和/或0.05-1mol/L盐酸溶液。
8.根据权利要求5或6所述的制备方法，其中，步骤4)中，搅拌混合均匀的时间为10-15min。
9.根据权利要求5或6所述的制备方法，其中，精密过滤器采用0.45μm精密过滤器，终端过滤器采用0.22μm终端过滤器。
10.根据权利要求5或6所述的制备方法，其中，步骤1)中室温温度为10-30℃。
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