CN102276496A - 乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰谷酰胺化合物，其中，该乙酰谷酰胺化合物为晶体，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为9.3、11.2、14.6、17.0、20.9显示，该乙酰谷酰胺化合物，具有粒度均匀、并且性质稳定，不易被水解和氧化的优点，从而可用于制备药物组合物。本发明还公开了一种药物组合物，该药物组合物包含上述的乙酰谷酰胺化合物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；优选剂型为冻干粉针剂或注射液。该药物组合物具有质量稳定，制备工艺简单、收率高的优点，从而延长了药品有效期，保证了产品质量。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物。
背景技术
乙酰谷酰胺，又名醋谷胺或酰胺戊二酸胺醋谷胺，化学名称为：N-乙酰-L-谷氨酰胺，其理化性质为：白色结晶性粉末，无臭，无味，易溶于水，微溶于乙醇。
乙酰谷酰胺属于中枢神经系统兴奋药，能直接通过血脑屏障进入中枢神经系统，参与中枢神经系统的信息传递，改善神经细胞代谢，提高细胞活力，维持神经应激能力，改善脑功能。因此，乙酰谷酰胺可以辅助治疗老年记忆力减退、脑血管病后的记忆力减退及老年脑功能衰退等症状，而随着社会老龄化程度比例的不断增加，乙酰谷酰胺的开发具有良好的临床应用前景。
目前，乙酰谷酰胺的常用剂型为注射剂，包括：粉针剂、注射液。
CN1830425A公开了一种乙酰谷酰胺注射液的制备方法，该方法主要包括以下两个步骤：(1)将乙酰谷酰胺与磷酸盐缓冲液共同配制，经超声、冷藏、超滤等技术处理，得到乙酰谷酰胺超滤液；(2)在避光条件下将上述超滤液与乙二胺四醋酸二钠溶液共同配制、灌装、灭菌、灯检、包装后制成乙酰谷酰胺小容量注射剂。其中，为避免乙酰谷酰胺水解，减少制剂中的有关物质，使制成的制剂稳定性好、澄明度改善，从而具有确切的临床疗效，制备方法中需要严格控制PH值、温度、浓度、离子强度等工艺参数。另外，为增加所制得的药液的纯度，在超滤液与乙二胺四醋酸二钠溶液混合后，需要使用一定量的活性炭进行提纯。
CN1868467A公开了一种注射用乙酰谷酰胺制剂及其制备方法，该制剂处方为：乙酰谷酰胺、甘露醇、PH调节剂、注射用溶剂。制备方法为：(1)用注射用水溶解一定量的甘露醇，再加入乙酰谷酰胺；(2)加入针剂用活性炭，加热至60-80℃，搅拌20分钟后用微孔滤膜粗滤脱炭，然后调节PH值为5.5-6.0；(3)无菌条件下用微孔滤膜过滤除菌，分装后将药液置于冷冻干燥机中冻干，制得冷冻干燥粉针剂。该方法对活性炭对主药的吸附性进行了考察，得出的结论为：当活性炭用量为0.1％时，溶液澄清无色，澄明度符合规定，对主药的吸附较少。
CN1535678A公开了一种稳定的乙酰谷酰胺冻干粉针制剂及其制备工艺，该制剂由乙酰谷酰胺、冻干支撑剂和PH调节剂组成。其制备工艺为：称取一定量的乙酰谷酰胺，加入适量注射用水，搅匀，调节PH值，使主药完全溶解，然后加入适量冻干支撑剂，过滤，无菌灌装，冷冻干燥后即得。整个制备过程为无菌操作，采用活性炭脱色和微孔滤膜过滤除菌，低温干燥，从而保证不破坏活性物质，提高制剂稳定性，延长了药品有效期，从而保证了产品质量。
由于乙酰谷酰胺的乙酰基在水溶液中易被分解而致含量下降，所以，上述现在技术中，乙酰谷酰胺的制备工艺中均需要严格控制溶液的PH值、反应或干燥的温度等工艺参数，从而提高制剂的稳定性，满足临床应用要求。但对工艺参数的严格控制不仅增加了操作成本，而且操作过程的重现性较差，从而使上述方法无法进行工业化生产，限制了乙酰谷酰胺制剂的实际应用。
另外，众所周知，注射剂制备过程中需要使用活性炭进行脱色，上述各文献所公开的方法中，活性炭对乙酰谷酰胺均具有一定的吸附作用，从而降低了乙酰谷酰胺的产率，提高了制药成本。
本发明人长期致力于乙酰谷酰胺及其药物组合物的研究，在进行大量实验反复摸索的过程中，意外的获得了一种晶体形式的乙酰谷酰胺化合物，该乙酰谷酰胺化合物几乎不会被活性炭吸附，并且性质稳定，因此，采用常规工艺制备乙酰谷酰胺药物组合物时，由于该乙酰谷酰胺化合物不易被水解和氧化、且不易被活性炭吸附，从而提高了制备工艺的产率，节约了制备成本；而且，采用该晶体所制得的乙酰谷酰胺药物组合物也具有较强的稳定性，从而延长了药品有效期，保证了产品质量，从而完成了本发明。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种乙酰谷酰胺化合物，该乙酰谷酰胺化合物为晶体，几乎不会被活性炭吸附，并且性质稳定，不易被水解和氧化，在将其制成药物组合物时可有效提高收率。
本发明第二目的在于提供一种包含乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，该药物组合物具有成本低、质量稳定、纯度高等优点，而且该药物组合物的制备工艺具有简单、重现性好、收率高的优点。
为实现本发明的第一目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供的乙酰谷酰胺化合物，为晶体，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为9.3、11.2、14.6、17.0、20.9显示。
根据前述的乙酰谷酰胺化合物，其中该乙酰谷酰胺化合物的粒径为150-200μm。
根据前述的乙酰谷酰胺化合物，其中该乙酰谷酰胺化合物采用以下方法制备：1)将乙酰谷酰胺粉体溶于水中，得到溶液1；2)搅拌下，向溶液1中滴加乙醇，乙醇滴加量与溶液1中水的体积比为1∶2-1∶5，得悬浮液2；3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，干燥得到所述的乙酰谷酰胺化合物。
本发明中，步骤1)中溶液1的浓度为2-10g/ml；步骤2)中搅拌转速为1000-1500转/分，乙醇滴加速度为1.0-2.0ml/min，滴加乙醇时溶液1的温度为20-30℃，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液2 3-5小时。步骤3)中干燥为减压真空干燥，干燥温度为20-30℃，干燥时间为12-24小时。
本发明中，结晶过程中溶剂的选择至关重要，要综合考虑溶剂的溶解性、沸点等因素，经过大量实验筛选，良溶剂选择水，而不良溶剂选择乙醇，由于乙酰谷酰胺易溶于水，为保证充分析晶，最初配制的乙酰谷酰胺水溶液，即溶液1的浓度应较高，当其浓度控制在2g/ml到10g/ml间时，能有效析晶；向乙酰谷酰胺水溶液中滴加不良溶剂乙醇时，为避免生成乙酰谷酰胺各种晶形的混合物，从而影响制备产品的纯度，应高速搅拌乙酰谷酰胺水溶液，同时缓慢滴加乙醇，在乙醇滴加完毕后，还应该高速搅拌悬浮液23-5小时，经实验证明，采用本发明所提供的制备条件时，可以获得唯一晶形的乙酰谷酰胺化合物。
对过滤后得到的固体进行干燥时，为保证充分除去固体中残留的水和乙醇，本发明采用了常温减压干燥12-24小时的方法，可以实现上述效果。
本发明所提供的乙酰谷酰胺化合物，具有粒度均匀、性质稳定，不易被水解和氧化的优点，从而可用于制备药物组合物。另外，该乙酰谷酰胺化合物几乎不会被活性炭吸附，在将其制成药物组合物时可有效提高收率，而且提高了所制得的药物组合物的稳定性，更适于工业化大规模应用。
为实现本发明的第二目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供的含有乙酰谷酰胺化合物的药物组合物中，包含上述的乙酰谷酰胺化合物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；优选的，该药物组合物的剂型为冻干粉针剂或注射液。
当该药物组合物的剂型为冻干粉针剂时，该药物组合物包括以下成份：乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂0.3-18重量份、PH调节剂适量；优选的，乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂7-11重量份、PH调节剂适量；更优选的，乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂9重量份、PH调节剂适量；其中，冻干支撑剂为甘露醇、右旋糖苷、乳糖、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种，优选为甘露醇；PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种，优选为碳酸氢钠。
其中，所述冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：
1)称取处方量的冻干支撑剂，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；
2)向步骤1)所得溶液中加入处方量的乙酰谷酰胺化合物，搅拌使溶解完全；
3)向步骤2)所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂调节PH值为4-7，优选为5.5；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中；
4)对步骤3)所得样品进行冷冻干燥后，依次加塞、压盖、包装入库。
本发明中，步骤3)中针用活性炭加入量为配液量的0.05％-0.3％，优选为0.1％；所述加热搅拌条件为：在40-50℃下、转速为500-1000转/分进行10-20min，优选为：在45℃下、转速为800转/分进行15min；调节PH时溶液温度控制在5-10℃，转速为800转/分；所述微孔滤膜孔径为0.22μm；
步骤4)中冷冻干燥工艺为：
1)预冻：-30℃- -45℃预冻3-4h；优选为-38℃预冻3.5h；
2)升华干燥：3-5h升温至15-25℃，并保温10-15h；
3)解冻：3-4h升温至35-45℃，并保温6-8h；
优选为：
1)预冻：-38℃预冻3.5h；
2)升华干燥：4h升温至20℃，并保温13h；
3)解冻：3.5h升温至40℃，并保温7h。
本发明中，在含有乙酰谷酰胺化合物的药物组合物的冻干粉针剂的制备过程中，采用以下几种方法来提高产物的纯度和收率：(1)在无菌注射用水完全溶解冻干支撑剂、乙酰谷酰胺化合物后，首先采用针用活性炭除菌、除热原、脱色，然后再调解溶液的PH。也就是说，首先在中性溶液中，加热针用活性炭与药液，达到充分除菌、除热原、脱色的目的，同时又能有效避免乙酰谷酰胺化合物水解；然后在低温条件下调节溶液的PH，以适应人体需要，由于在调节PH时，为避免在滴加PH调节剂时，溶液局部酸性过大，通过严格控制溶液的温度和搅拌速度来避免乙酰谷酰胺化合物水解。(2)由下面的比较例1可以看出，本发明在使用针用活性炭除菌、除热原、脱色时，针用活性炭对药液有效成份几乎不吸附，从而提高产率。
当该药物组合物的剂型为注射液时，该药物组合物包括以下成份：
乙酰谷酰胺化合物 1重量份
PH调节剂 适量
注射用水 10-100重量份
其中，PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种，优选为碳酸氢钠。
所述注射液的制备方法包括以下步骤：
1)称取处方量的乙酰谷酰胺化合物，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；
2)向步骤1)所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂调节PH值为4-7，优选为5.5；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中，灭菌即得；
其中，步骤2)中针用活性炭加入量为配液量的0.05％-0.3％，优选为0.1％；所述加热搅拌条件为：在40-50℃下、转速为500-1000转/分进行10-20min，优选为：在45℃下、转速为800转/分进行15min；所述微孔滤膜孔径为0.22μm；灭菌条件为：100-110℃下灭菌20-40min，优选为：105℃下灭菌30min。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明所提供的乙酰谷酰胺化合物，具有粒度均匀、并且性质稳定，不易被水解和氧化，从而可用于制备药物组合物。
(2)本发明所提供的含有该乙酰谷酰胺化合物的药物组合物具有质量稳定，制备工艺简单、收率高的优点，延长了药品有效期，从而保证了产品质量。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的乙酰谷酰胺化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
【实施例1】乙酰谷酰胺化合物的制备
1)将乙酰谷酰胺粉体溶于水中，得到溶液1；
2)搅拌下，向溶液1中滴加乙醇，乙醇滴加量与溶液1中水的体积比为1∶5-1∶10，得悬浮液2；
3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，干燥得乙酰谷酰胺化合物。
所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为170μm，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图(见图1)中特征峰在2θ为9.3、11.2、14.6、17.0、20.9显示。熔点为150-152℃。
【实施例2】乙酰谷酰胺化合物的制备
1)将120g乙酰谷酰胺粉体溶于20ml水中，得到溶液1；
2)1200转/分搅拌下，向溶液1中以1.5ml/min速度滴加70ml乙醇，滴加时溶液1温度控制在25℃，得悬浮液2，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液24小时；
3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，25℃减压真空干燥18小时，得乙酰谷酰胺化合物。
所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为180μm，熔点为150-152℃。使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。
【实施例3】乙酰谷酰胺化合物的制备
1)将40g乙酰谷酰胺粉体溶于20ml水中，得到溶液1；
2)1000转/分搅拌下，向溶液1中以1.0ml/min速度滴加50ml乙醇，滴加时溶液1温度控制在30℃，得悬浮液2，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液2 3.5小时；
3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，20℃减压真空干燥12小时，得乙酰谷酰胺化合物。
所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为160μm，熔点为151-153℃。使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。
【实施例4】乙酰谷酰胺化合物的制备
1)将200g乙酰谷酰胺粉体溶于20ml水中，得到溶液1；
2)1300转/分搅拌下，向溶液1中以2.0ml/min速度滴加80ml乙醇，滴加时溶液1温度控制在22℃，得悬浮液2，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液2 4.5小时；
3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，30℃减压真空干燥15小时，得乙酰谷酰胺化合物。
所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为170μm，熔点为148-150℃。使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。
【实施例5】乙酰谷酰胺化合物的制备
1)将160g乙酰谷酰胺粉体溶于20ml水中，得到溶液1；
2)1500转/分搅拌下，向溶液1中以1.8ml/min速度滴加100ml乙醇，滴加时溶液1温度控制在20℃，得悬浮液2，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液2 3小时；
3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，23℃减压真空干燥24小时，得乙酰谷酰胺化合物。
所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为200μm，熔点为152-154℃。使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。
【实施例6】乙酰谷酰胺化合物的制备
1)将60g乙酰谷酰胺粉体溶于20ml水中，得到溶液1；
2)1400转/分搅拌下，向溶液1中以1.3ml/min速度滴加40ml乙醇，滴加时溶液1温度控制在28℃，得悬浮液2，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液2 5小时；
3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，28℃减压真空干燥22小时，得乙酰谷酰胺化合物。
所制得的乙酰谷酰胺化合物的粒径为150μm，熔点为150-152℃。使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。
【制剂实施例1】乙酰谷酰胺冻干粉针的制备
制备方法：
1)称取冻干支撑剂甘露醇900g，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；
2)向步骤1)所得溶液中加入乙酰谷酰胺化合物100g，搅拌使溶解完全；
3)向步骤2)所得溶液中加入配液量的0.1％针用活性炭，在45℃下、转速为800转/分下加热搅拌针用活性炭15min；过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂碳酸氢钠调节PH值为5.5；用0.22μm微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中，；
4)对步骤3)所得样品进行冷冻干燥后，依次加塞、压盖、包装入库，其中，冷冻干燥工艺为：1)预冻：-38℃预冻3.5h；
2)升华干燥：4h升温至20℃，并保温13h；
3)解冻：3.5h升温至40℃，并保温7h。
【制剂实施例2】乙酰谷酰胺冻干粉针的制备
制备方法同制剂实施例1，所不同的是：
(1)冻干支撑剂替换为乳糖，PH调节剂替换为氢氧化钾；
(2)步骤(3)中针用活性炭加入量为配液量的0.3％，在50℃下、转速为1000转/分下加热搅拌针用活性炭20min后过滤脱碳；PH调节剂调节PH值为7。
【制剂实施例3】乙酰谷酰胺冻干粉针的制备
制备方法同制剂实施例1，所不同的是：
(1)冻干支撑剂替换为右旋糖苷，PH调节剂替换为枸橼酸钠；
(2)步骤(3)中针用活性炭加入量为配液量的0.05％，在40℃下、转速为500转/分下加热搅拌针用活性炭10min后过滤脱碳；PH调节剂调节PH值为4。
【制剂实施例4】乙酰谷酰胺冻干粉针的制备
制备方法同制剂实施例1，所不同的是：
(1)PH调节剂替换为碳酸氢二钠；
(2)步骤(3)中针用活性炭加入量为配液量的0.2％，在42℃下、转速为700转/分下加热搅拌针用活性炭13min后过滤脱碳；PH调节剂调节PH值为6。
(3)步骤4)中冷冻干燥工艺为：
1)预冻：-30℃预冻3h；
2)升华干燥：3h升温至18℃，并保温12h；
3)解冻：3h升温至38℃，并保温6h。
【制剂实施例5】乙酰谷酰胺冻干粉针的制备
制备方法同制剂实施例1，所不同的是：
(1)冻干支撑剂替换为山梨醇，PH调节剂替换为磷酸氢二钾；
(2)步骤(3)中针用活性炭加入量为配液量的0.1％，在48℃下、转速为900转/分下加热搅拌针用活性炭18min后过滤脱碳；PH调节剂调节PH值为6；
(3)步骤4)中冷冻干燥工艺为：
1)预冻：-43℃预冻3.7h；
2)升华干燥：4.5h升温至23℃，并保温14h；
3)解冻：3.7h升温至42℃，并保温7.5h。
【制剂实施例6】乙酰谷酰胺注射液的制备
制备方法：
1)称取100g乙酰谷酰胺化合物，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；
2)向步骤1)所得溶液中加入配液量的0.1％针用活性炭，在45℃下、转速为800转/分下加热搅拌针用活性炭15min；过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂碳酸氢钠调节PH值为5.5；用0.22μm微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中，105℃下灭菌30min即得。
【制剂实施例7】乙酰谷酰胺注射液的制备
制备方法：
1)称取250g乙酰谷酰胺化合物，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；
2)向步骤1)所得溶液中加入配液量的0.05％针用活性炭，在47℃下、转速为600转/分下加热搅拌针用活性炭15min；过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂碳酸氢钠调节PH值为7；用0.22μm微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中，100℃下灭菌20min即得。
【制剂实施例8】乙酰谷酰胺注射液的制备
制备方法：
1)称取100g乙酰谷酰胺化合物，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；
2)向步骤1)所得溶液中加入配液量的0.3％针用活性炭，在43℃下、转速为700转/分下加热搅拌针用活性炭15min；过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂碳酸氢钠调节PH值为6.2；用0.22μm微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中，110℃下灭菌40min即得。
【制剂实施例9】乙酰谷酰胺注射液的制备
制备方法：
1)称取200g乙酰谷酰胺化合物，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；2)向步骤1)所得溶液中加入配液量的0.2％针用活性炭，在50℃下、转速为1000转/分下加热搅拌针用活性炭15min；过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂碳酸氢钠调节PH值为4；用0.22μm微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中，107℃下灭菌35min即得。
【制剂实施例10】乙酰谷酰胺注射液的制备
制备方法：
1)称取400g乙酰谷酰胺化合物，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；
2)向步骤1)所得溶液中加入配液量的0.25％针用活性炭，在40℃下、转速为500转/分下加热搅拌针用活性炭15min；过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂碳酸氢钠调节PH值为6.5；用0.22μm微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中，102℃下灭菌25min即得。
试验例1
本试验例用于分别考察制剂实施例1-5所制得的乙酰谷酰胺冻干粉针的性状，结果见表1。
表1
对本发明制剂实施例1-5提供的乙酰谷酰胺冻干粉针的热原和无菌进行检察，实验证实，符合《中国药典》注射剂项下的有关规定。
比较例1
本比较例用于比较相同条件下，针用活性炭对本发明制得的乙酰谷酰胺化合物与市售乙酰谷酰胺粉体的吸附情况。
分别按照制剂实施例1所示出的制备工艺，即：
1)称取冻干支撑剂甘露醇900g，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；
2)向步骤1)所得溶液中加入上述处方中的原料药100g，搅拌使溶解完全；
3)向步骤2)所得溶液中加入配液量的0.1％针用活性炭，在45℃下、转速为800转/分下加热搅拌针用活性炭15min；过滤脱碳；参照第10号申报材料中的含量测定方法，测定上述各溶液中的乙酰谷酰胺含量，并考察溶液的澄清度，结果见表2。其中，处方1中原料药采用实施例1所制得的乙酰谷酰胺化合物、处方2中原料药采用实施例3所制得的乙酰谷酰胺化合物、处方3中原料药采用实施例6所制得的乙酰谷酰胺化合物、处方4中原料药采用市售普通的乙酰谷酰胺粉体CAS：620-63-5。
表2
| 处方编号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 回收率(％) | 99.8 | 99.2 | 99.3 | 91.2 |
| 澄明度 | 无色、澄清 | 无色、澄清 | 无色、澄清 | 无色、澄清 |
由上表可以看出，在采用相同的工艺条件下，上述4个处方均能使吸附后的溶液澄明度满足要求，但针用活性炭对处方4的吸附率明显高于处方1-3。可见，本发明实施例所制得的乙酰谷酰胺化合物不易被针用活性炭吸附，因此，能够提高制备药物组合物时的产率，节约成本。
本领域技术人员公知，吸附是一种界面现象，其与表面张力、表面能的变化有关。引起吸附的推动能力有两种，一种是溶剂水对疏水物质的排斥力，另一种是固体对溶质的亲和吸引力。具体的，当被吸附物质为有机物时，影响活性炭对有机物的吸附能力的因素主要包括：有机物的极性和有机物分子大小。由于活性炭表面性质基本上是非极性的，因此，对于分子量相同的有机物，如果该有机物极性越大、亲水性越强、在水中的溶解度越大，则越不容易被活性炭吸附；相反，如果该有机物极性较弱、亲水性较差、在水中溶解度较小，则该有机物越容易被活性碳吸附，即活性炭对该类有机物的吸附能力较强。本发明中，针用活性炭对处方1-3的乙酰谷酰胺化合物吸附能力很弱，而对处方4的乙酰谷酰胺化合物的吸附能力较强，可能的原因为：处方1-3的乙酰谷酰胺化合物在水中溶解度高于处方4的乙酰谷酰胺化合物。
比较例2
本比较例用于比较采用相同的制备工艺和药用辅料，原料分别为本发明制得的乙酰谷酰胺化合物与市售乙酰谷酰胺粉体时，所制得的乙酰谷酰胺冻干粉针的性状、pH值、溶液的澄清度及颜色、水分、有关物质、含量。结果见表3。
其中，处方1为：原料药采用实施例1所制得的乙酰谷酰胺化合物，采用本发明的制剂实施例1提供的工艺所制得的乙酰谷酰胺冻干粉针；
处方2为：原料药采用实施例3所制得的乙酰谷酰胺化合物，采用本发明的制剂实施例1提供的工艺所制得的乙酰谷酰胺冻干粉针；
处方3为：原料药采用实施例6所制得的乙酰谷酰胺化合物，采用本发明的制剂实施例1提供的工艺所制得的乙酰谷酰胺冻干粉针；
处方4中原料药采用市售普通的乙酰谷酰胺粉体CAS：620-63-5。采用本发明的制剂实施例1提供的工艺所制得的乙酰谷酰胺冻干粉针；
表3
从上表可以看出，处方1、2、3中所制得的乙酰谷酰胺冻干粉针的pH和冻干原液的pH值较接近，变化不大，而处方4所制得的乙酰谷酰胺冻干粉针的pH低于冻干原液的pH值，并且，处方4所制得的乙酰谷酰胺冻干粉针的有关物质含量大于处方1、2、3。原因可能为：处方4中原料药乙酰谷酰胺化合物在制备成冻干粉针时，有小量分解情况发生。从而证明了本发明通过结晶所制得的乙酰谷酰胺化合物的稳定性高于市售普通乙酰谷酰胺粉体。
比较例3
本比较例用于比较本发明所制得的乙酰谷酰胺冻干粉针与市售的乙酰谷酰胺冻干粉针的稳定性。
试验品：制剂实施例1所制得的乙酰谷酰胺冻干粉针。
对照品：市售的乙酰谷酰胺冻干粉针，批准文号为国药准字H20040530。
分别将样品置于强光(4500±500)LX、高温(60度)、高湿(75％)、高湿(93％)条件下放置10d，分别于0、5、10d取样考察样品的性状、pH值、溶液的澄清度及颜色、水分、有关物质、含量。结果见下表4。
表4
从上表可以看出，本发明所制得的乙酰谷酰胺冻干粉针的稳定性优于市售的乙酰谷酰胺冻干粉针。
对本发明其它制剂实施例制得的乙酰谷酰胺冻干粉针也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
比较例4
本比较例用于比较本发明所制得的乙酰谷酰胺注射液与市售的乙酰谷酰胺注射液的稳定性。其中，样品1为本发明制剂实施例6所制得的乙酰谷酰胺注射液；样品2为本发明制剂实施例8所制得的乙酰谷酰胺注射液；样品3为市售的乙酰谷酰胺注射液，批准文号为国药准字H31022977。规格：2ml∶0.1g。
按照中国药典2005版第二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则进行长期实验，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样考察样品的性状、pH值、有关物质、含量。结果见表5。
表5
从上表可以看出，本发明所制得的乙酰谷酰胺注射液的稳定性均优于市售的乙酰谷酰胺注射液。
对本发明其它制剂实施例制得的乙酰谷酰胺注射液也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
以上公开的仅为本发明的几个具体实施例，但是，本发明并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的乙酰谷酰胺化合物
其特征在于，所述乙酰谷酰胺化合物为晶体，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为9.3、11.2、14.6、17.0、20.9显示。
2.根据权利要求1所述的乙酰谷酰胺化合物，其特征在于，所述乙酰谷酰胺化合物粒径为150-200μm。
3.根据权利要求2所述的乙酰谷酰胺化合物，其特征在于，所述乙酰谷酰胺化合物采用以下方法制备：
1)将乙酰谷酰胺粉体溶于水中，得到溶液1；
2)搅拌下，向溶液1中滴加乙醇，乙醇滴加量与溶液1中水的体积比为1∶2-1∶5，得悬浮液2；
3)过滤悬浮液2，滤饼用乙醇洗涤，干燥得到所述的乙酰谷酰胺化合物。
4.根据权利要求3所述的乙酰谷酰胺化合物，其特征在于，步骤1)中溶液1的浓度为2-10g/ml；步骤2)中搅拌转速为1000-1500转/分，乙醇滴加速度为1.0-2.0ml/min，滴加乙醇时溶液1的温度为20-30℃，乙醇滴加完毕后继续搅拌悬浮液23-5小时，步骤3)中干燥为减压真空干燥，干燥温度为20-30℃，干燥时间为12-24小时。
5.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含权利要求1-4任一项所述的乙酰谷酰胺化合物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；优选的，该药物组合物的剂型为冻干粉针剂或注射液。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，当该药物组合物的剂型为冻干粉针剂时，该药物组合物包括以下成份：乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂0.3-18重量份、PH调节剂适量；优选的，乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂7-11重量份、PH调节剂适量；更优选的，乙酰谷酰胺化合物1重量份、冻干支撑剂9重量份、PH调节剂适量；其中，冻干支撑剂为甘露醇、右旋糖苷、乳糖、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种，优选为甘露醇；PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种，优选为碳酸氢钠。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：
1)称取处方量的冻干支撑剂，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；
2)向步骤1)所得溶液中加入处方量的乙酰谷酰胺化合物，搅拌使溶解完全；
3)向步骤2)所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂调节PH值为4-7，优选为5.5；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中；
4)对步骤3)所得样品进行冷冻干燥后，依次加塞、压盖、包装入库。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，步骤3)中针用活性炭加入量为配液量的0.05％-0.3％，优选为0.1％；所述加热搅拌条件为：在40-50℃下、转速为500-1000转/分进行10-20min，优选为：在45℃下、转速为800转/分进行15min；所述微孔滤膜孔径为0.22μm；
步骤4)中冷冻干燥工艺为：
1)预冻：-30℃- -45℃预冻3-4h；优选为-38℃预冻3.5h；
2)升华干燥：3-5h升温至15-25℃，并保温10-15h；
3)解冻：3-4h升温至35-45℃，并保温6-8h；
优选为：
1)预冻：-38℃预冻3.5h；
2)升华干燥：4h升温至20℃，并保温13h；
3)解冻：3.5h升温至40℃，并保温7h。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，当该药物组合物的剂型为注射液时，该药物组合物包括以下成份：
乙酰谷酰胺化合物 1重量份
PH调节剂 适量
注射用水 10-100重量份
其中，PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种，优选为碳酸氢钠。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述注射液的制备方法包括以下步骤：
1)称取处方量的乙酰谷酰胺化合物，加入配液量80％的无菌注射用水，搅拌溶解；
2)向步骤1)所得溶液中加入针用活性炭，加热搅拌后过滤脱碳；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀后用PH调节剂调节PH值为4-7，优选为5.5；用微孔滤膜精滤至澄明，分装入注射用玻璃瓶中，灭菌即得；
其中，步骤2)中针用活性炭加入量为配液量的0.05％-0.3％，优选为0.1％；所述加热搅拌条件为：在40-50℃下、转速为500-1000转/分进行10-20min，优选为：在45℃下、转速为800转/分进行15min；所述微孔滤膜孔径为0.22μm；灭菌条件为：100-110℃下灭菌20-40min，优选为：105℃下灭菌30min。
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