CN117530925A - 一种替加环素冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents
一种替加环素冻干粉针剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117530925A CN117530925A CN202210922756.6A CN202210922756A CN117530925A CN 117530925 A CN117530925 A CN 117530925A CN 202210922756 A CN202210922756 A CN 202210922756A CN 117530925 A CN117530925 A CN 117530925A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- temperature
- preparation
- hours
- slope
- minus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 25
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N tigecycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 title claims abstract 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 title abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000012859 sterile filling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 14
- 238000005273 aeration Methods 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009924 canning Methods 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 29
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 22
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 17
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 23
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 20
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 5
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940101006 anhydrous sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000005261 decarburization Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940105082 medicinal charcoal Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000011028 process validation Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明为一种替加环素冻干粉针剂的制备方法。一种注射用替加环素的制备方法，其特征在于，处方组分：替加环素50.0mg，低内毒素乳糖100.0mg，注射用水加至2.7g；pH值为4.5～5.5，所述制备方法包括如下步骤：药液配制；除菌过滤；无菌灌装；预冻；一次干燥；解析干燥，所述冻干过程控制降温或升温速率，以斜率方式进行。所述方法制备的冻干粉针剂产品外观色泽更均匀、水分更低、各批次间质量均一、批间差异小、长时间放置稳定、杂质无明显变化、且无污染、便于操作、储存和运输。
Description
技术领域
本发明涉及一种替加环素冻干粉针剂的制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
替加环素，英文名为Tigecycline；化学名为4S,4aS,5aR,12As)-9-[2-(叔丁胺基)乙酰氨基]-4,7-双(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a6,11,12,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，化学结构式如下：
替加环素是第三代四环素类抗菌药，最早由美国惠氏公司开发，2005年6月经FDA批准首次在美国上市，用于治疗18岁以上患者由特定细菌的敏感菌株所致感染，如复杂性皮肤及皮肤组织感染，复杂性腹腔内感染，社区获得性细菌性肺炎。
中国专利CN101198315A公开了一种替加环素粉针剂低温除氧的制备工艺。中国专利CN101401812A公开了一种由替加环素、右旋糖酐、无水亚硫酸钠和枸橼酸钠组成的冻干粉针剂。中国专利CN102641249A公开了一种超滤除替加环素药物组合物中的辅料乳糖内毒素的制备工艺。中国专利CN108653216A公开了一种采用药用炭除菌、微孔滤膜脱碳除菌过滤，以及将罐装药品预冻快速降温的冻干粉针剂制备工艺。该工艺中，由于药用炭是纳米级的极细颗粒，可能导致药用炭残留于药液中，对患者用药安全带来隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述方法极大地改进了粉针剂外观和稳定性，采用本发明制备的注射用替加环素色泽均匀、质量稳定、批间差异小。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种注射用替加环素的制备方法，其特征在于，处方组分：替加环素50.0mg，低内毒素乳糖100.0mg，注射用水加至2.7g；pH值为4.5～5.5。
所述制备方法包括如下步骤：
药液配制；
除菌过滤；
无菌灌装；
预冻：设置板层温度为-45℃，用3～6小时斜率降温；待板层温度达-45℃后保温4h以上结束预冻；
一次干燥：在-45℃～0℃范围内，分4-6温度段，每段斜率升温且保温；
解析干燥：设定板温30℃～40℃，在掺气状态下，用2～4小时斜率升温，保持至少3小时以上；然后在不掺气状态下，再保持至少3小时以上；
所述方法，在A级层流保护下，将分装好的药液送入已将搁板冷却至-4℃～5℃的冻干机内；在12小时内完成上述药液配制、除菌过滤、无菌罐装，转入冻干机内进行预冻。
根据本发明的制备方法，所述预冻在4小时内斜率降温。
根据本发明的制备方法，所述将分装好的药液送入已将搁板冷却至-2℃～2℃的冻干机内，完成药液配制、除菌过滤、无菌罐装步骤。
根据本发明的制备方法，其还包括如下步骤：瓶、塞和铝盖的前处理。
根据本发明的制备方法，其还包括，将配制好的药液作为中间产品，按中间产品质量标准对性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、含量进行检测。
根据本发明的制备方法，所述药液配制为：将注射用水倒入配料罐中，冷却至20℃以下，降温的同时向罐体充入氮气，直至溶液中氧含量在1.0ppm以下，保持冲氮，加入处方量的乳糖和替加环素，将罐体密封，搅拌澄清，用酸液调节pH值至4.5～5.5，加注射用水至处方量。
在如上所述技术方案中，所述氮气流速为1-10m3/h，优选5m3/h。
在如上所述技术方案中，用稀盐酸溶液调节溶液pH值至4.8±0.3。
根据本发明的制备方法，所述除菌过滤为：将配制好的药液先用0.45μm+0.22μm微孔滤膜进行粗滤，然后用串联的三级0.22μm+0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，过滤压力控制≤0.3Mpa，过滤时间控制在6小时内。
根据本发明的制备方法，所述一次干燥为：设置板层温度为-30℃，用1.5h斜率升温至-30℃，保持至少2h以上；设定板温-15℃，用1.5h斜率升温至-15℃，保持至少6h以上；设定板温-10℃，用0.5h斜率升温至-10℃，保持至少6h以上；设定板温-5℃，用0.5h斜率升温至-5℃，保持至少2h以上；设定板温0℃，用0.5h斜率升温至0℃，保持至少5h以上。一次干燥掺气量为0.3mbar。
根据本发明的制备方法，所述解析干燥为：设定板温30℃～40℃，用2～4小时斜率升温，保持至少5h以上，掺气量为0.3mbar；然后再保持至少5h以上，不掺气。
本发明有益的效果：
本发明提供的替加环素粉针剂的制备方法，细菌内毒素在原辅料中进行控制，未采用药用炭除细菌内毒素，降低了生产成本，提高了用药安全性。本发明的方法在药液配制、灌装和冻干过程中杂质均无明显的变化，且本发明的方法克服了原料药不稳定、易氧化变质的缺点。经本发明研究发现，替加环素粉针剂的质量控制与冻干过程明显相关，本发明改进了冻干步骤(包括预冻、一次干燥，解析干燥步骤)，从而使得冻干粉针剂产品的外观色泽更均匀、水分更低、各批次间质量均一、批间差异小、长时间放置稳定、杂质无明显变化、且无污染、便于操作、储存和运输。由于本发明制备的产品具有如上优势，因此临床上可很好地与0.9％氯化钠注射液、5％葡糖糖注射液和乳酸钠林格注射液配伍，临床使用便利。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：替加环素粉针剂的处方配方
规格50mg；处方组分：替加环素50.0mg，低内毒素乳糖100.0mg，注射用水加至2.7g；pH值为4.5～5.5，所述低内毒素乳糖购买自德国美剂乐沃斯堡牛奶房两合公司。
实施例2：替加环素粉针剂制备方法
步骤1：瓶、塞和铝盖前处理，冻干瓶，按洗瓶岗位SOP清洗、烘干灭菌(隧道烘箱灭菌温度为330±15℃；隧道烘箱灭菌时间应≥10min或洗烘比为1：0.45)置于B级环境(GMP标准)下A级层流下，验证性检测不溶性微粒和可见异物，备用；
胶塞：按胶塞清洗岗位SOP进行清洗、灭菌(121℃湿热30min)、干燥，验证性检测不溶性微粒和胶塞干燥失重，控制胶塞干燥失重≤0.5％，备用；
铝塑组合盖：按铝塑组合盖灭菌岗位SOP进行灭菌(120℃干热1小时)后备用。
步骤2：药液配制：加入90％的注射用水至稀配罐中，冷却至15℃～20℃，降温的同时向罐体充入高纯氮气20分钟以上，直至溶液中氧含量在0.5ppm以下，配液和灌装过程中不断充入氮气保持氧含量在1.0ppm以下，再依次向溶液中加入处方量的乳糖和替加环素，将罐体密封，开启搅拌器使溶液澄清；用5mol/L盐酸溶液调节pH值至4.5～5.5，加注射用水至处方量。
步骤3：中间产品：取配液完成的溶液作为中间产品，按中间产品质量标准对性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、含量进行检测。
步骤4：除菌过滤：将中间产品药液先用0.45μm+0.22μm微孔滤膜进行粗滤，然后用串联的三级0.22μm+0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤至B级滤液接收间的储液罐内，过滤压力控制≤0.3Mpa，过滤时间控制在6小时内；进行除菌过滤的滤膜在过滤前后均应进行滤膜完整性检测。
步骤5：无菌灌装：根据中间产品含量测定结果，按照标示量的106％计算灌装中心装量，控制装量精度为±3％，进行药液分装及半加塞。灌装过程中应及时随机检查灌装装量。
上述步骤在A级层流保护下，将分装好的药液即时送入已将搁板冷却至-2℃的冻干机内；在12小时内完成配液、除菌过滤、灌装、半加塞、转入冻干机内进行以下步骤。
步骤6：预冻：设置板层温度为-45℃，用2h斜率降温至-45℃；保持至少4h以上即结束预冻。
一次干燥：本发明为保障本品的外观均匀性，采用分步干燥、斜率升温的程序。设置板层温度为-30℃，用1.5h斜率升温至-30℃，保持至少2h以上；设定板温-15℃，用1.5h斜率升温至-15℃，保持至少6h以上；设定板温-10℃，用0.5h斜率升温至-10℃，保持至少6h以上；设定板温-5℃，用0.5h斜率升温至-5℃，保持至少2h以上；设定板温0℃，用0.5h斜率升温至0℃，保持至少5h以上。一次干燥掺气量为0.3mbar。
解析干燥：为保障本品水分降至较低水平，采用斜率升温、增加解析干燥时间，且在后阶段不掺气。设定板温35℃，用3.5h斜率升温至35℃，保持至少5h以上，掺气量为0.3mbar；然后在板温为35℃条件下再保持至少5h以上，不掺气。
解析干燥结束后用氮气使箱体压力恢复至约500mbar±100mbar，用冻干机板层将胶塞压入瓶中，冻干机泄压后药品出箱。
步骤7：轧盖和灯检：将出箱产品压轧铝盖，灯检，剔出不合格品；将轧盖灯检合格产品贴签包装。
步骤8：贴签包装：将轧盖灯检合格产品贴签包装，得到成品。
实施例3配制液pH值的考察
参比制剂的pH值为5.0左右，为了确定本品的pH值范围，对pH值进行了研究；分别调节配制液的pH值为3.5、4.5、5.0和5.5、6.5，其他的参数、步骤均与实施例2相同，批号分别为：201101-1、201101-2、201101-3、201101-4、201101-5，每批100瓶。考察各批配制液溶液颜色、成品的性状、pH值、水分、复溶性和有关物质，结果见表1。
表1：配制液pH值考察检测结果
结论：成品的pH值和中间产品pH值基本一致；随着pH值的增加，中间产品的颜色变深，从黄色澄清溶液变为橙色澄清溶液，冻干至成品后，pH值在3.5～6.5范围内复溶性、水分无明显差异，pH值3.5和6.5比pH值4.5～5.5范围内的有关物质略大，其中201101-1和201101-4两批样品色泽不均匀，表面有小突起，另外三批色泽均匀，因此仍需要优化。
选择pH值在4.5～5.5范围内的3批样品进行高温40℃考察，10天后取样测定，测定指标为性状和有关物质，实验结果见表2。
表2：高温40℃试验结果
结论：经过高温40℃考察10天后，pH值4.5～5.5范围内的3批样品性状均未发生变化，差向异构体和总杂质增加幅度基本一致，表明pH值4.5～5.5的范围内pH值对成品的稳定性没有影响，因此控制成品和配制液的pH值为4.5～5.5。
实施例4优化产品色泽均匀
实施例3中，批号为201101-1和201101-4样品色泽不均匀，具体表现为上表面层与中间层颜色深浅不一致，且表面有小突起。
为解决色泽不均匀问题，本发明经研究发现，在上述实验中采用从-2℃降温至-45℃的时间为2小时，约3分钟降温1℃，降温较快，导致配制液在共晶点附件迅速膨胀引起颜色不均匀，为此分别采用从-2℃降温至-45℃的时间3小时、4小时、5小时、6小时的预冻工艺制备样品，中间产品pH值约为5.0，其他配液条件与实施例2一致，批号分别为201106、201110、201115、201121，每批500瓶，其他冻干参数不变。以成品性状为主要考察指标，检测结果见表3。
表3：不同降温速率检测结果
结论：上述结果表明，分别采用从-2℃降温至-45℃用3小时、4小时、5小时、6小时的斜率降温预冻工艺制备样品，中间产品pH值约为5.0，其他配液条件与实施例2一致，制备的4批样品色泽均匀。从本品外观和能耗综合考虑，选择从-2℃降温至-45℃用4小时的斜率降温预冻工艺制备中试与工艺验证批样品。
实施例5
按照实施例4的工艺进行中试样品一批和工艺验证样品三批的生产，详见表4。
表4：代表性批次汇总表
按照拟定的注射用替加环素质量标准(参见表5第2列)对中试样品和验证样品进行检测，并和参比制剂的主要指标进行对比分析，检测结果见表5。
表5：代表性批次样品和参比制剂质量检测结果(0天)
注1：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
注2：溶液应澄清并显黄色至橙色；如显浑浊，与1号浊度标准液比较，均不得更浓。
经检测，本发明实施例4的制备方法所得一批中试样品和三批验证样品的各项指标均符合拟定的注射用替加环素质量标准，且4批样品杂质个数、位置、单杂和总杂含量基本一致，说明样品的批间差异小；与参比制剂比较，本品4批样品杂质个数和位置与参比制剂一致，即自制4批样品的杂质谱批间均一性较好，单杂和总杂略小于参比制剂；其它重要指标，如水分、pH值和含量与参比制剂基本一致，表明本发明和参比制剂的质量一致。
实施例6
为了全面了解本发明获得产品的稳定性，在温度为40℃±2℃和湿度为RH75％±5％的条件下进行加速试验，在温度为25℃±2℃和湿度为RH75％±5％的条件下进行剂型长期试验，加速及长期结果见表6～表7。
表6：本发明代表性批次样品和参比制剂质量检测结果(加速6月)
结论：在温度为40℃±2℃和湿度为RH75％±5％的加速条件下，6个月与0天比较，各项检测指标均符合质量标准。性状、鉴别、pH值、溶液澄清度、水分、细菌内毒素、无菌、可见异物、不溶性微粒和标示含量均无明显变化；有关物质检查项中差向异构体与总杂质均增大约1倍，参比制剂差向异构体增大约1.7倍、总杂质增大约1.6倍，可见本发明冻干工艺制备样品在加速条件下比参比制剂更稳定。
表7：代表性批次样品和参比制剂质量检测结果(长期12月)
结论：在温度为25℃±2℃和湿度为RH60％±5％的长期条件下，12月与0天比较，各项检测指标均符合质量标准。性状、鉴别、pH值、溶液澄清度、水分、细菌内毒素、无菌、可见异物、不溶性微粒和标示含量均无明显变化；有关物质检查项中差向异构体与总杂质略有增大，参比制剂差向异构体、总杂质均增大约1倍，明显增大。本发明冻干工艺制备样品在长期条件下比参比制剂更稳定。
综上，本发明所述的注射用替加环素的处方和工艺适合大生产的要求，按照本发明的处方和工艺进行本品的生产能有效保证产品的质量，能生产出和参比制剂质量一致的产品。
对比例1
为了与本品的稳定性和外观进行对比研究，参照中国专利CN108653216A的冻干工艺制备了三批样品，批号分别为：210316、210319、210323，每批500瓶。其中，冻干工艺如下，其他步骤和参数与实施例2相同：
预冻：设置板层温度为-45℃，快速降温；待制品温度达-25℃后保温1h以上即结束预冻；
一次干燥：设置板层温度为-15℃，升温时间240min，并保温至观察到制品冰晶消失后再保温3～6h，即可进行解析干燥；
解析干燥：设置板层温度为40℃，升温时间60min，并保温至观察到制品温度至30℃后再保温5h以上；
停机，全真空压塞，出箱；
检测结果见表8。
表8：不同冻干工艺检测结果
结论：所述冻干工艺制备的样品性状均色泽不均匀，表面有微小凸起的橙色冻干块状物或粉末，有关物质符合要求。
对比例2
为进一步比较，分别选择实施例5的工艺验证批样品和对比例1的样品在温度40℃±2℃和湿度RH75％±5％条件下进行影响因素考察，分别于10天、30天后取样测定，考察指标为性状、pH值、复溶性、水分和有关物质，实验结果见表9～表14。
表9：中国专利CN108653216A冻干工艺影响因素考察结果(批号：210316)
表10：中国专利CN108653216A冻干工艺影响因素考察结果(批号：210319)
表11：中国专利CN108653216A冻干工艺影响因素考察结果(批号：210323)
表12：本发明冻干工艺影响因素考察结果(批号：Y2105271E1)
表13：本发明冻干工艺影响因素考察结果(批号：Y2105301E1)
表14：本发明冻干工艺影响因素考察结果(批号：Y2106041E1)
结论：中国专利CN108653216A冻干工艺与本发明冻干工艺制备样品比较，在温度为40℃±2℃和湿度为RH75％±5％的条件下，随着天数增加，性状、pH值、水分均无明显变化；有关物质检查项中差向异构体与总杂质均呈增大趋势，但是本发明冻干工艺制备样品比CN108653216A冻干工艺制备样品增幅较小，本发明冻干工艺制备样品更稳定。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种注射用替加环素的制备方法，其特征在于，处方组分：替加环素50.0mg，低内毒素乳糖100.0mg，注射用水加至2.7g；pH值为4.5～5.5，
所述制备方法包括如下步骤：
药液配制；
除菌过滤；
无菌灌装；
预冻：设置板层温度为-45℃，用3～6小时斜率降温；待板层温度达-45℃后保温4h以上结束预冻；
一次干燥：在-45℃～0℃范围内，分4-6温度段，每段斜率升温且保温；
解析干燥：设定板温30℃～40℃，在掺气状态下，用2～4小时斜率升温，保持至少5小时以上；然后在不掺气状态下，再保持至少5小时以上；
所述方法，在A级层流保护下，将分装好的药液送入已将搁板冷却至-4℃～5℃的冻干机内；在12小时内完成上述药液配制、除菌过滤、无菌罐装，转入冻干机内进行预冻。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述预冻在4小时内斜率降温。
并且分装好的药液送入已将搁板冷却至-2℃～2℃的冻干机内，完成药液配制、除菌过滤、无菌罐装步骤。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其还包括如下步骤：瓶、塞和铝盖的前处理。
优选地，其还包括，将配制好的药液作为中间产品，按中间产品质量标准对性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、含量进行检测。
4.根据权利要求1所述的制备方法，所述药液配制为：将注射用水倒入配料罐中，冷却至20℃以下，降温的同时向罐体充入氮气，直至溶液中氧含量在1.0ppm以下，保持冲氮，加入处方量的乳糖和替加环素，将罐体密封，搅拌澄清，用酸液调节pH值至4.5～5.5，加注射用水至处方量。
优选地，所述氮气流速为1-10m3/h，优选5m3/h。
优选地，用稀盐酸溶液调节溶液pH值至4.8±0.3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所述除菌过滤为：将配制好的药液先用0.45μm+0.22μm微孔滤膜进行粗滤，然后用串联的三级0.22μm+0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，过滤压力控制≤0.3Mpa，过滤时间控制在6小时内。
6.根据权利要求1所述的制备方法，所述一次干燥为：设置板层温度为-30℃，用1.5h斜率升温至-30℃，保持至少2h以上；设定板温-15℃，用1.5h斜率升温至-15℃，保持至少6h以上；设定板温-10℃，用0.5h斜率升温至-10℃，保持至少6h以上；设定板温-5℃，用0.5h斜率升温至-5℃，保持至少2h以上；设定板温0℃，用0.5h斜率升温至0℃，保持至少5h以上。一次干燥掺气量为0.3mbar。
7.根据权利要求1所述的制备方法，所述解析干燥为：设定板温30℃～40℃，用2～4小时斜率升温，保持至少5h以上，掺气量为0.3mbar；然后再保持至少5h以上，不掺气。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210922756.6A CN117530925A (zh) | 2022-08-02 | 2022-08-02 | 一种替加环素冻干粉针剂的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210922756.6A CN117530925A (zh) | 2022-08-02 | 2022-08-02 | 一种替加环素冻干粉针剂的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117530925A true CN117530925A (zh) | 2024-02-09 |
Family
ID=89782859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210922756.6A Pending CN117530925A (zh) | 2022-08-02 | 2022-08-02 | 一种替加环素冻干粉针剂的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117530925A (zh) |
-
2022
- 2022-08-02 CN CN202210922756.6A patent/CN117530925A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Campbell | International biological standards and reference preparations: I. Preparation and presentation of materials to serve as standards and reference preparations | |
| CN112206212B (zh) | 一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法 | |
| CN117530925A (zh) | 一种替加环素冻干粉针剂的制备方法 | |
| US9918956B2 (en) | Chlorogenic acid powder-injection and preparation method thereof | |
| CN112007000A (zh) | 一种艾司奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN102743342B (zh) | 一种供注射用夫西地酸钠冻干组合物 | |
| CN113368064B (zh) | 一种烟酸冻干粉及其制备方法 | |
| CN108653216B (zh) | 注射用替加环素 | |
| CN103417498B (zh) | 一种替加环素冻干粉针剂的制备方法 | |
| CN113476412A (zh) | 注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法 | |
| CN110870848A (zh) | 去甲斑蝥酸钠注射液的制备工艺 | |
| CN111705102A (zh) | 一种即用型叶酸检测载体及其制备方法 | |
| CN104490799A (zh) | 一种注射用间苯三酚冻干组合物及其制备方法 | |
| CN113069420B (zh) | 一种注射用奥扎格雷钠及其制备方法 | |
| CN113679679B (zh) | 一种注射用盐酸表柔比星的制备方法 | |
| CN111166722B (zh) | 一种注射用盐酸苯达莫司汀冻干前药液及其制备方法 | |
| WO2010124601A1 (zh) | 注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠复方制剂的生产工艺 | |
| CN111166721B (zh) | 一种稳定的注射用盐酸苯达莫司汀及其制备方法 | |
| CN112353758A (zh) | 一种盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法 | |
| CN115245488A (zh) | 一种注射用特地唑胺组合物及其制备方法 | |
| CN117413822A (zh) | 一种植物外泌体的保存处理方法 | |
| CN107281122A (zh) | 一种左旋奥拉西坦冻干粉针及其制备方法 | |
| CN116650411A (zh) | 一种注射用硝酮嗪药物组合物及其制备方法 | |
| CN118121553A (zh) | 特利加压素冻干粉及其制备方法 | |
| CN106692077A (zh) | 一种左旋奥拉西坦冻干粉针及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |