CN116650411A - 一种注射用硝酮嗪药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射用硝酮嗪药物组合物及其制备方法，该药物组合物具良好的稳定性。本发明注射用硝酮嗪药物组合物为冻干粉针剂，外观性状、酸度、水分、有关物质、不溶性微粒、含量检测、无菌和可见异物均符合相关规定。本发明制备方法简单，制备的硝酮嗪冻干粉针剂成型性好。本发明冻干工艺稳定性好，冻干时间短，有效节约了能源和人力成本，适合工业化生产。

Description

一种注射用硝酮嗪药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及硝酮嗪药物制剂，具体涉及一种注射用硝酮嗪药物组合物及其制备方法。
背景技术
目前临床上用于缺血性脑卒中的治疗仍没有特效药，所上市的大部分药物因为疗效不佳或毒副作用大而未能满足要求。本发明所述硝酮嗪化合物是川芎嗪硝酮衍生物，具有下式所示的化学结构：
治疗急性缺血性脑卒中，所使用的药物制剂需要具有快速释放，活性成分能够迅速到达病灶部位的特点，因而临床上最常用的给药方法是静脉注射。目前，现有技术中并没有注射用硝酮嗪药物组合物的文献披露。
发明内容
第一方面，本发明的目的在于提供一种注射用硝酮嗪药物组合物。
研究发现，硝酮嗪在某些临床上常用溶媒中稳定性较差，比如在某些生理盐水或/和葡萄糖注射液中室温放置6小时后有关物质含量明显升高，从而影响药物的有效性和安全性。经过大量实验后发现，将注射用硝酮嗪药物组合物的溶媒溶液的pH控制在特定范围内能有效提高硝酮嗪的稳定性。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
第一方面，本发明提供一种注射用硝酮嗪药物组合物，其特征在于：所述注射用硝酮嗪药物组合物在使用时的溶媒溶液pH保持为6.0-10.0，优选6.0-9.0。
本发明所述的“在使用时的溶媒溶液”表示本发明所述的注射用硝酮嗪药物组合物在用于临床使用时，采用药品临床常用溶媒或者药品审批确定的溶媒将药物组合物进行配置后所形成的用于临床注射的溶液。当药物组合物能够实现在使用时将其(该组合物)溶于药品临床常用溶媒或者药品审批确定的的溶媒溶液的pH在6.0-10.0范围内，均应属于本发明所述的范围。所用的溶媒可以在注射用硝酮嗪药物组合物中，也可以不在注射用硝酮嗪药物组合物中。当不在所述组合物中时，可以在临床使用前根据临床使用的需求选择相应溶媒搭配使用。
在一些实施例中，本发明所述注射用硝酮嗪药物组合物在使用时的溶媒溶液pH保持为6.0-10.0的时间至少为2小时以上，或者进一步的在4小时以上，或者6小时以上。
在一些实施例中，本发明所述注射用硝酮嗪药物组合物在使用时的溶媒溶液pH保持为6.0-10.0，比如保持为6.0，或6.1，或6.2，或6.3，或6.4，或6.5，或6.6，或6.7，或6.8，或6.9，或7.0，或7.1，或7.2，或7.3，或7.4，或7.5，或7.6，或7.7，或7.8，或7.9，或8.0，或8.1，或8.2，或8.3，或8.4，或8.5，或8.6，或8.7，或8.8，或8.9，或9.0，或9.1，或9.2，或9.3，或9.4，或9.5，或9.6，或9.7，或9.8，或9.9，或10.0，或者这些pH任意组合所形成的任意范围，例如包括但不限于6.0-9.0、6.0-8.0、6.5-9、6.5-8.0、6.3-9.0、6.5-7.5、6.0-8.5等。
在本发明的一些实施方案中，所述注射用硝酮嗪药物组合物包括活性成分硝酮嗪和pH调节剂。所述pH调节剂可以选自药学上允许的pH调节剂，如磷酸二氢钠-氢氧化钠、亚硫酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、氢氧化钠、磷酸二氢钾-氢氧化钠、氢氧化铵、浓氨溶液、磷酸氢二钠、醋酸钠、二羟甲基氨基甲烷、乙醇胺、乙二胺、碱性氨基酸、硼酸盐缓冲液、沙氏磷酸盐缓冲液、醋酸钠-硼酸盐缓冲液中的一种或几种的组合；在一些实施例中调节剂选自磷酸二氢钠-氢氧化钠、亚硫酸钠溶液、碳酸氢钠、枸橼酸钠、氢氧化钠、磷酸二氢钾-氢氧化钠中的一种或两种以上；在一些实施例中调节剂选自碳酸氢钠、枸橼酸钠或磷酸二氢钠-氢氧化钠中的一种或两种以上，在一些更具体的实施例中调节剂为磷酸二氢钠-氢氧化钠。
本发明所述的pH调节剂的用量可以按照需要满足在使用时的溶媒溶液pH保持为6.0-10.0，优选6.0-9.0的要求进行常规选择pH调节剂的用量范围，从节约成本的角度考虑，可以选择能够满足pH条件下的较低用量。例如在一些实施例但不限于这些实施例硝酮嗪和pH调节剂的重量比可以为100：(0～50)中任意范围。
本发明所述的注射用硝酮嗪药物组合物，硝酮嗪和pH调节剂的重量比为100：(0～50)，比如硝酮嗪和pH调节剂的重量比为100：0，或100：0.1，或100：0.3，或100：0.5，或100：0.7，或100：1，或100：2，或100：3，或100：4，或100：5，或100：6，或100：8，或100：10，或100：12，或100：15，或100：18，或100：20，或100：25，或100：28，或100：30，或100：32，或100：35，或100：38，或100：40，或100：42，或100：48，或100：50，或他们任意组合所形成的任意范围，例如包括但不限于100：(0.1～35)、100：(0.3～30)、100：(0.5～25)、100：(1.0～15)、100：(1.5～10)等。
在本发明的一些实施方案中，所述注射用硝酮嗪药物组合物包括硝酮嗪和赋形剂。所述的赋形剂为注射用药物组合物的常规赋形剂，比如氯化钠、氯化钾、谷氨酸钠、硫酸钠、乳酸钠、硫代硫酸钠、醋酸铵、氯化铵、碳酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇、甘油、肌醇、木糖醇、柠檬酸、酒石酸、氨基酸、乙二胺四乙酸、脱脂乳、明胶、蛋白质、蛋白胨多肽、糊精、血清、甲基纤维素、尿素、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、维生素C、维生素E、硫脲、二甲基亚砜；在本发明的一种具体实施方案中，所述的赋形剂为甘露醇、乳糖、麦芽糖、海藻糖、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、PEG或丙二醇中的一种或几种；在本发明的一种具体实施方案中，所述的赋形剂为甘露醇。
在本发明的一些实施方案中，本发明所述的注射用硝酮嗪药物组合物，硝酮嗪和赋形剂的重量比为100：(20～100)；优选100：(20～60)。
本发明所述的注射用硝酮嗪药物组合物，硝酮嗪和赋形剂的重量比为100：(20～100)，比如硝酮嗪和赋形剂的重量比为100：20，或100：21，或100：22，或100：23，或100：24，或100：25，或100：26，或100：27，或100：28，或100：29，或100：30，或100：31，或100：32，或100：33，或100：34，或100：35，或100：36，或100：37，或100：38，或100：39，或100：40，或100：41，或100：42，或100：43，或100：44，或100：45，或100：46，或100：47，或100：48，或100：49，或100：50，或100：51，或100：52，或100：53，或100：54，或100：55，或100：56，或100：57，或100：58，或100：59，或100：60，或100：61，或100：62，或100：63，或100：64，或100：65，或100：66，或100：67，或100：68，或100：69，或100：70，或100：71，或100：72，或100：73，或100：74，或100：75，或100：76，或100：77，或100：78，或100：79，或100：80，或100：81，或100：82，或100：83，或100：84，或100：85，或100：86，或100：87，或100：88，或100：89，或100：90，或100：91，或100：92，或100：93，或100：94，或100：95，或100：96，或100：97，或100：98，或100：99，或100：100，或他们任意组合所形成的任意范围，例如包括但不限于100：(20～60)、100：(20～65)、100：(20～70)、100：(20～75)、100：(20～80)、100：(20～85)等。
在本发明的一些实施方案中，所述注射用硝酮嗪药物组合物包括活性成分硝酮嗪和上述赋形剂；进一步，所述注射用硝酮嗪药物组合物还包括上述pH调节剂，即包括活性成分硝酮嗪、赋形剂和pH调节剂。
在本发明的一些具体的实施方案中，本发明所述的注射用硝酮嗪药物组合物包括活性成分硝酮嗪、赋形剂和pH调节剂，其中硝酮嗪、赋形剂和pH调节剂的重量比为100：(20～100)：(0～50)；优选100：(20～60)：(0.1～35)。
在本发明的一些实施方案中，本发明所述的注射用硝酮嗪药物组合物也可以包含其他能够进一步提高药效作用或药物稳定性的药用辅料。
在本发明的一些实施方案中，所述注射用硝酮嗪药物组合物为硝酮嗪注射液、硝酮嗪无菌粉末制剂或硝酮嗪冻干粉针剂；优选硝酮嗪冻干粉针剂。
本发明所述溶媒为药品临床使用过程中常用的含水溶媒，如注射用水、灭菌注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液、复方乳酸钠葡萄糖注射液等。
本发明临床使用过程中常用的含水溶媒如注射用水、灭菌注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液、复方乳酸钠葡萄糖注射液等均符合2020版《中国药典》相关规定。本发明所述注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。所述灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。
本发明所述葡萄糖注射液为临床批准所用的葡萄糖注射液，例如为葡萄糖或无水葡萄糖的灭菌水溶液，进一步的例如含葡萄糖或无水葡萄糖5％～50％(g/ml)；更进一步的例如含葡萄糖或无水葡萄糖5％～25％(g/ml)；可选的规格例如为20ml:5g，或20ml:10g，或100ml:5g，或100ml:10g，或250ml:12.5g，或250ml:25g，或500ml:25g，或500ml:50g，或500ml:125g的葡萄糖注射液。
本发明所述葡萄糖氯化钠注射液为临床批准所用的葡萄糖氯化钠注射液，例如为葡萄糖或无水葡萄糖与氯化钠的灭菌水溶液，进一步的例如规格为50ml：葡萄糖4g与氯化钠0.09g，或50ml：葡萄糖2.5g与氯化钠0.1g，或100ml：葡萄糖5g与氯化钠0.2g，或100ml：葡萄糖2.5g与氯化钠0.45g，或100ml：葡萄糖5g与氯化钠0.33g，或100ml：葡萄糖5g与氯化钠0.9g，或100ml：葡萄糖8g与氯化钠0.18g，或100ml：葡萄糖10g与氯化钠0.9g，或100ml：葡萄糖50g与氯化钠9g，或250ml：葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g，或250ml：葡萄糖12.5g与氯化钠0.5g，或250ml：葡萄糖6.25g与氯化钠1.125g，或250ml：葡萄糖20g与氯化钠0.45g，或250ml：葡萄糖25g与氯化钠2.25g，或500ml：葡萄糖25g与氯化钠2.25g，或500ml：葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g，或500ml：葡萄糖25g与氯化钠1.65g，或500ml：葡萄糖25g与氯化钠4.5g或500ml：葡萄糖50g与氯化钠4.5g的葡萄糖氯化钠注射液。
本发明所述氯化钠注射液为临床批准所用的氯化钠注射液，例如为生理盐水(0.9％氯化钠注射液)；进一步优选规格为50ml:0.45mg，或100ml:0.9g，或200ml:1.8g，或250ml:2.25g，或300ml:2.7g，或500ml:4.5mg或1000ml:9g的氯化钠注射液。
本发明所述复方氯化钠注射液为为临床批准所用的复方氯化钠注射液，例如为氯化钠、氯化钾与氯化钙混合制成的灭菌水溶液，进一步的例如含总氯量(Cl)为0.52％～0.58％(g/ml)，含氯化钾(KCl)为0.028％～0.032％(g/ml)，含氯化钙(CaCl2●2H2O)为0.031％～0.035％(g/ml)的复方氯化钠注射液。
本发明所述复方乳酸钠葡萄糖注射液为临床批准所用的复方乳酸钠葡萄糖注射液，例如为乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙与无水葡萄糖的灭菌水溶液。
本发明所述乳酸钠林格注射液为为临床批准所用的乳酸钠林格注射液，例如乳酸钠、氯化钠、氯化钾与氯化钙的灭菌水溶液。
第二方面，本发明还提供一种药盒，包括上述注射用硝酮嗪药物组合物和说明书，在一些实施例中，还可以包括本发明所述的硝酮嗪药物组合物、说明书和溶媒，所述溶媒选自注射用水、灭菌注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液、复方乳酸钠葡萄糖注射液中的一种或几种。
第三方面，本发明还提供上述注射用硝酮嗪药物组合物的制备方法。
当上述注射用硝酮嗪药物组合物为硝酮嗪注射液或硝酮嗪无菌粉末制剂时，可以采用本领域所熟知的常规方法制备。常规制备过程例如参见中国医药科技出版社出版的《工业药剂学》，作者潘卫三，2010年。
当上述注射用硝酮嗪药物组合物为注射用硝酮嗪冻干粉针剂时，本发明提供了一种具体的制备方法。注射用硝酮嗪药物组合物的制备方法，其特征在于：注射用水中加入配方量的赋形剂和硝酮嗪，溶解过滤后灌装，然后冷冻干燥。
在本发明一种具体的实施方案中，在制备过程中，先在注射用水中加入配方量的pH调节剂，溶解后再加入配方量的赋形剂和硝酮嗪，溶解过滤后灌装，然后冷冻干燥。具体制备工艺的步骤及工艺流程，可以按照本领域的常规方法即配液-过滤-灌装半压塞-冻干全压塞-轧盖-灯检。本发明所述的注射用硝酮嗪冻干粉针剂的制备方法中过滤、灌装可以按照本领域的常规方法操作，冷冻干燥后可以按照本领域常规方法进行压塞、出箱和轧盖。
研究发现，本发明注射用硝酮嗪粉针剂冻干过程中存在物料相分离过程，相分离的发生使得冻干块顶部的溶质密度远远大于其他部分的密度，升华干燥的水蒸气流在冻干块顶部受阻，以致于冻干所得的制品出现了如结膜、喷瓶、分层、脱底、底部熔融等外观缺陷。经过大量实验后发现，使用特定的冻干工艺可以改善升华效率，降低外观缺陷出现的概率，同时缩短冻干周期，在制备合格注射用硝酮嗪冻干粉针剂产品的同时有效节约了能源。
因此，在本发明一种优选的具体的实施方案中，本发明所述的冷冻干燥包括如下步骤：
(1)预冻阶段：从室温～-45℃，用时80～180min，保温100～150min；从-45℃～-10℃，用时40～90min，保温100～150min；再从-10℃～-45℃用时40～90min，保温120～400min；
(2)一次干燥：升温至10～30℃，用时60～150min，保温900～1500min，真空为10～20Pa；(3)二次干燥：升温至30℃～60℃，用时40～90min，保温700～1000min真空度5～30Pa。
优选的，预冻阶段“从室温～-45℃，用时80～180min，保温100～150min”的步骤分为两个阶段，第一阶段为从室温到-8～-10℃，用时40～90min，保温50～75min；再控制温度到-45℃，用时40～90min，保温50～75min。
在本发明所述的冻干工艺稳定性好，制备的冻干制剂成型性好，同时可以扩大升华通道孔径，降低升华阻力，缩短升华周期。
本发明相对于现有技术的优势：
(1)硝酮嗪在临床常用溶媒中短时间内有关物质含量升高明显，影响药物的有效性和安全性。本发明提供的注射用硝酮嗪溶媒溶液的pH控制在特定范围后能有效提高硝酮嗪的稳定性，从而提高了临床使用过程中药物的有效性和安全性。
(2)本发明提供的注射用硝酮嗪冻干粉针剂的外观性状、酸度、水分、有关物质、不溶性微粒、含量检测等指标均符合相关规定。通过影响因素试验、加速试验和长期试验结果可知，本发明制备的注射用硝酮嗪冻干粉针剂具良好的储存稳定性，药物有效期长。
(3)本发明注射用硝酮嗪冻干粉针剂冻干过程中不会出现喷瓶、分层、脱底、底部熔融等影响冻干粉针剂品质的问题，制备的硝酮嗪冻干粉针剂成型性好。本发明冻干工艺稳定性好，制备的注射用硝酮嗪晶型与原料药一致，且冻干时间短，有效节约了能源和人力成本，适合工业化生产。
具体实施方式
为了更加清楚、详细地说明本发明的目的技术方案，下面通过具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但所述的实施例仅用于举例说明本发明而非限定本发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明构思的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样属于本发明的保护范围之内。除特殊说明外，本发明所述比例均为质量比，所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1
硝酮嗪于25℃条件下不同溶剂中的溶液稳定性，结果见表1。
表1 25℃下的溶液稳定性结果
NA表示未测定。0小时的总杂含量指的是，硝酮嗪原料药一配成溶液后检测的总杂含量。表1结果表明，在25℃条件下硝酮嗪化合物在pH 6.0到pH 7.4各缓冲溶液中相对稳定；在pH低于6.0的溶液中稳定性较差(临床常用的大部分生理盐水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等溶媒的pH低于6.0)。在0.1M HCl中硝酮嗪化合物稳定性差，一配成溶液就开始降解，3h后完全降解，总相关物质含量达到100％。
实施例2
处方组成:硝酮嗪900g；甘露醇180g，注射用水4500g。生产9000瓶。
制备工艺：精密称取处方量原料药、辅料于不锈钢配液桶中，加入处方量注射用水，玻璃棒搅拌溶解，用0.22μm的滤膜过滤，除去溶液中的不溶物；分装于西林瓶中；冷冻干燥。
冻干工艺：预冻阶段：从室温～-45℃，用时150min，保温120min；从-45℃～-10℃，用时70min，保温130min；再从-10℃～-45℃用时60min，保温300min；一次干燥：升温至20℃，用时100min，保温1000min，真空为20Pa；二次干燥：升温至50℃，用时70min，保温900min真空度23Pa。然后按照常规操作进行压塞、轧盖、灯检、成品检测等步骤。
制得的冻干样品形态良好，呈均匀疏松的饼状，未见样品塌陷现象。将实施例2制备的冻干粉针剂用1.6mL注射用水复溶，pH为6.4-6.6，稳定性研究结果见表2。
表2实施例2制备的硝酮嗪冻干粉与注射用水配伍稳定性考察结果
结果显示，样品溶液室温条件下放置4小时，吡嗪甲醛为0.09％，硝酮嗪含量为98.9％，颜色未发生变化并且没有气泡与沉淀产生。放置6小时，吡嗪甲醛为0.11％；放置8小时，吡嗪甲醛为0.13％；颜色未发生变化并且没有气泡与沉淀产生。
实施例3
处方组成:硝酮嗪700g；甘露醇264.7g；磷酸二氢钠12.073g；NaOH 3.227g。生产1000瓶。
制备工艺：配液罐中加入注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠和氢氧化钠，搅拌至完全溶解配置成缓冲溶液；缓冲溶液中加入处方量的硝酮嗪和甘露醇搅拌至完全溶解；按照灌装量，用称量法进行灌装，灌装至6mL的西林瓶中，进行半压塞，并标记好样品号，进行冻干。预冻阶段：从室温～-45℃，用时180min，保温100min；从-45℃～-10℃，用时90min，保温100min；再从-10℃～-45℃用时90min，保温120min；一次干燥：升温至30℃，用时150min，保温900min，真空为10Pa；二次干燥：升温至60℃，用时90min，保温700min真空度15Pa。按照常规操作进行压塞、轧盖、灯检、成品检测等步骤。
制得的冻干样品的形态良好，呈均匀疏松的饼状未见样品塌陷现象。将实施例3制备的冻干粉针剂用250mL生理盐水复溶，检测复溶后24小时内的酸度、含量、有关物质、溶液颜色等指标，结果如下表3所示。
表3实施例3制备的硝酮嗪冻干粉生理盐水复溶后质量检测
结果显示，样品溶液室温条件下放置6小时，总杂0.10％，pH为7.33，颜色未发生变化并且没有气泡与沉淀产生；样品溶液室温条件下放置24小时，总杂0.17％，pH为7.29，颜色未发生变化并且没有气泡与沉淀产生。
实施例4-9
参照实施例3的制备方法，对比不同pH调节剂对硝酮嗪冻干制剂稳定性的影响。将制备的冻干粉针剂用生理盐水配制溶液，置于45℃恒温箱中，分别于0h和6h取样分析原料药含量和总杂质含量，结果见表4。
表4实施例4-9硝酮嗪冻干粉针质量
注：杂质含量0.00表明低于检测限，未检出。
由表4可见，pH调节剂为枸橼酸-磷酸氢二钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、亚硫酸钠、磷酸二氢钾-氢氧化钠、或者磷酸二氢钠-氢氧化钠时，硝酮嗪溶液均具有良好的稳定性。
实施例10-16考察辅料用量的关系
参照实施例3的制备方法，对比赋形剂用量对硝酮嗪冻干粉针的影响，结果见表5。
表5实施例10-16硝酮嗪冻干粉针的处方
由表5可见，当甘露醇与硝酮嗪重量比较低时，例如当二者重量比为(11.875～17.589)：100时(实施例10-11)，硝酮嗪冻干粉会出现外观较差，内部结构有巨大空洞，打开后西林瓶内冻干粉较黏等问题。而本发明所述范围内的甘露醇与硝酮嗪重量比(实施例12-16)结构致密，未出现明显空洞，结构完整。
实施例17-20
实施例17(20瓶的量)，硝酮嗪14.0000g，乳糖5.5617g,磷酸二氢钠0.2732g氢氧化钠0.0655g，注射用水70.000g，灌装量4.495g。
实施例18(20瓶的量)，硝酮嗪14.0000g，葡萄糖5.5725g,磷酸二氢钠0.2732g氢氧化钠0.0655g，注射用水70.000g，灌装量4.496g。
实施例19(20瓶的量)，硝酮嗪14.0000g，甘油4.9523g,磷酸二氢钠0.2732g氢氧化钠0.0655g，注射用水70.000g，灌装量4.465g。
实施例20(20瓶的量)，硝酮嗪14.0000g，麦芽糖6.2635g,磷酸二氢钠0.2732g氢氧化钠0.0655g，注射用水70.000g，灌装量4.530g。
按照实施例3的制备方法制备实施例17-20的冻干粉，并对冻干后的产品的外观形态进行对比，实施例17-20从外观上结构致密完整，未出现明显空洞，样品成型性较好，且未出现喷瓶、分层、脱底、底部熔融等外观缺陷。
实施例21-30 不同pH磷酸盐缓冲液对硝酮嗪溶液稳定性的影响
配制pH为6.6~9.0的磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲溶液，分别按处方量加入药品，将配置好的药液放入45°C恒温箱中，分别于0h和6h取样分析。试验处方及结果见表6。
杂质含量0.00表明低于检测限，未检出。表6中实施例28与表4中实施例5为同一实验。
表6中所述适量指的是，在实施例23加入氢氧化钠的基础上，再加入适量氢氧化钠，以调节硝酮嗪溶液到指定的pH值。结果可见，在pH为6.6～9.0的范围内，均具良好的稳定性。
实施例31
1、注射用硝酮嗪冻干粉针剂的制备
(1)制剂处方如下：
硝酮嗪5600.0000g；甘露醇2117.6000g；磷酸二氢钠96.5840g；氢氧化钠25.8160g；注射用水28000.0000g。制备8000瓶。
(2)制备工艺：
配液罐中加入处方量的注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠和氢氧化钠，搅拌至完全溶解配置成缓冲溶液；缓冲溶液中加入处方量的硝酮嗪和甘露醇搅拌至完全溶解；按照灌装量，用称量法进行灌装，灌装至6mL的西林瓶中，进行半压塞，并标记好样品号，进行冻干。预冻阶段：匀速控制进口导热油温度在60分钟达到-9℃，保温60分钟；匀速控制进口导热油温度在60分钟达到-45℃，保温60分钟；匀速控制进口导热油温度在60分钟达到-10℃，保温120分钟；匀速控制进口导热油温度在60分钟达到-45℃，保温240分钟。捕水器制冷：开启捕水器，对其进行制冷，当捕水器温度达到-45℃以下时，启动真空泵。干燥箱真空度达50Pa以下，开始加热升华。升华干燥：匀速控制导热油进口温度在90分钟达到20℃，保温1080分钟，压力设为15Pa。升华干燥结束，则继续加热进入解析干燥阶段。解析干燥：匀速控制导热油进口温度在60分钟达到50℃，保温840分钟，压力设为10Pa。
2、硝酮嗪冻干粉针剂与生理盐水配伍稳定性：
发明人考察了广东科伦生产的生理盐水对实施例31制备的硝酮嗪冻干粉针剂复溶后的稳定性，得到的3个不同浓度梯度溶液(7mg/ml、14mg/ml和28mg/ml)在室温条件下8h的稳定性结果见表7。结果显示，使用生理盐水复溶后的不同浓度梯度的样品溶液室温条件下放置8小时，酸度、含量、吡嗪甲醛和总杂等关键质量属性皆符合质量标准。
表7注射用TBN与生理盐水配伍稳定性考察结果
3、硝酮嗪冻干粉针制剂稳定性考察实验
为了检测本发明制备的含有硝酮嗪的药物制剂的稳定性，取本发明实施例31制备的硝酮嗪冻干粉针成品进行高温、高湿和强光照射的影响因素试验，加速稳定性试验及长期稳定性试验，采用注射用水复溶。
(1)高温试验
参照原料药与药物制剂稳定性试验指导原则(中国药典2015年版通则<9001>)及ICH Q1A的有关规定进行高温试验。取本发明实施例31中的样品适量，将样品置于温度60±2℃的条件下长期放置10天，于第5天和第10天分别取样，采用注射用水复溶，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则<0512>)测定有关物质和含量，和0天的样品的检测结果对比，按稳定性考察项目进行检测。检测项目为外观性状、水分、有关物质、不溶性微粒和含量检测，检测结果如表8所示。
表8高温试验结果(实施例31)
注：“NA”表示未测定。
(2)高湿试验
参照原料药与药物制剂稳定性试验指导原则(中国药典2015年版通则<9001>)及ICH Q1A的有关规定进行高湿试验。取本发明实施例31中的样品适量，将样品置于温度25±2℃、相对湿度90±10％的条件下长期放置10天，于第5天和第10天分别取样，采用注射用水复溶，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则<0512>)测定有关物质和含量，和0天的样品的检测结果对比，按稳定性考察项目进行检测。检测项目为外观性状、水分、有关物质、不溶性微粒和含量检测，检测结果如表9所示。
表9高湿试验结果(实施例31)
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注：“NA”表示未测定。
(3)强光照射试验
参照原料药与药物制剂稳定性试验指导原则(中国药典2015年版通则<9001>)及ICH Q1A的有关规定进行高湿试验。取本发明实施例31中的样品适量，将样品置于照度为4500±500Lx的条件下放置10天，于第5天和第10天分别取样，采用注射用水复溶，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则<0512>)测定有关物质和含量，和0天的样品的检测结果对比，按稳定性考察项目进行检测。检测项目为外观性状、水分、有关物质、不溶性微粒和含量检测，检测结果如表10所示。
表10强光照射试验结果(实施例31)
注：“NA”表示未测定。
(4)加速试验
参照原料药与药物制剂稳定性试验指导原则(中国药典2015年版通则<9001>)及ICH Q1A的有关规定进行加速试验。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性。取本发明实施例31中的样品适量，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下加速6个月，分别于0、1、2、3、6个月末的时间点分别取样，采用注射用水复溶，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则<0512>)测定有关物质和含量，按稳定性重点考察项目进行检测。检测项目为外观性状、水分、有关物质、不溶性微粒和含量检测，检测结果如表11所示。
表11加速试验结果(实施例31)
(5)长期试验
参照原料药与药物制剂稳定性试验指导原则(中国药典2015年版通则<9001>)及ICH Q1A的有关规定进行长期试验。在接近药物试剂储存条件下进行，其实验目的是为制定药物的有效期提供依据。取本发明实施例31中的样品适量，于温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下长期放置18个月，于0、3、6、9、12、18个月的时间点分别取样，采用注射用水复溶，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则<0512>)测定有关物质和含量，按稳定性重点考察项目进行检测。检测项目为外观性状、水分、有关物质、不溶性微粒和含量检测。检测结果如表12所示。
表12长期试验结果(实施例31)
根据本发明影响因素(高温、高湿、强光照射条件下)考察结果，本品对高湿、强光照射较为稳定。本产品经过6个月加速试验和18个月长期试验后，与0天相比，性状、水分、有关物质、不溶性微粒、含量检测均符合规定。
(6)晶型稳定性考察
本发明测定了用于生产注射用硝酮嗪的原料药、辅料和制备的注射用硝酮嗪样品粉末的晶型，结果显示制备的注射用硝酮嗪晶型与原料药一致，说明制剂生产过程并未改变原料药的晶型。
实施例32-34
按照实施例31的制剂处方以表13所示冻干工艺制备实施例32～34的冻干制剂，考察冻干工艺对冻干制品的影响。
表13:冻干工艺对冻干制品的影响
发明人考察了不同冻干工艺对冻干制品的影响，结果显示，实施例32-33的冻干工艺制备的冻干制品脱底严重，冻干制品出现萎缩，冻干制品上表面有些许塌陷，部分样品存在底部溶融现象等外观缺陷。实施例34制备的冻干产品冻干过程未出现如结膜、喷瓶、分层、脱底、底部熔融等外观缺陷，制备的冻干制品形态良好，呈均匀疏松的饼状。

Claims (11)

1.一种注射用硝酮嗪药物组合物，其特征在于：所述注射用硝酮嗪药物组合物在使用时的溶媒溶液pH保持为6.0-10.0，优选6.0-9.0。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述注射用硝酮嗪药物组合物包括活性成分硝酮嗪和pH调节剂；所述pH调节剂选自磷酸二氢钠-氢氧化钠、亚硫酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、氢氧化钠、磷酸二氢钾-氢氧化钠、氢氧化铵、浓氨溶液、磷酸氢二钠、醋酸钠、二羟甲基氨基甲烷、乙醇胺、乙二胺、碱性氨基酸、硼酸盐缓冲液、沙氏磷酸盐缓冲液、醋酸钠-硼酸盐缓冲液中的一种或几种组合；优选的，pH调节剂选自磷酸二氢钠-氢氧化钠、亚硫酸钠溶液、碳酸氢钠、枸橼酸钠、氢氧化钠、磷酸二氢钾-氢氧化钠中的一种或两种以上；更优选的，pH调节剂选自碳酸氢钠、枸橼酸钠或磷酸二氢钠-氢氧化钠中的一种或两种以上；最优选的，pH调节剂为磷酸二氢钠-氢氧化钠。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述注射用硝酮嗪药物组合物包括活性成分硝酮嗪和赋形剂；所述的赋形剂选自氯化钠、氯化钾、谷氨酸钠、硫酸钠、乳酸钠、硫代硫酸钠、醋酸铵、氯化铵、碳酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇、甘油、肌醇、木糖醇、柠檬酸、酒石酸、氨基酸、乙二胺四乙酸、脱脂乳、明胶、蛋白质、蛋白胨多肽、糊精、血清、甲基纤维素、尿素、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、维生素C、维生素E、硫脲、二甲基亚砜；优选的，所述的赋形剂为甘露醇、乳糖、麦芽糖、海藻糖、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、PEG或丙二醇中的一种或几种；更优选的，所述的赋形剂为甘露醇。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：硝酮嗪和赋形剂的重量比为100：(20～100)；优选100：(20～60)。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述的注射用硝酮嗪药物组合物包括活性成分硝酮嗪、赋形剂和pH调节剂，其中硝酮嗪、赋形剂和pH调节剂的重量比为100：(20～100)：(0～50)；优选100：(20～60)：(0.1～35)。
6.如权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述注射用硝酮嗪药物组合物为硝酮嗪注射液、硝酮嗪无菌粉末制剂或硝酮嗪冻干粉针剂；优选硝酮嗪冻干粉针剂。
7.如权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述溶媒为注射用水、灭菌注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液或复方乳酸钠葡萄糖注射液。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述葡萄糖注射液为葡萄糖或无水葡萄糖的灭菌水溶液，优选含葡萄糖或无水葡萄糖5％～50％(g/ml)，更优选含葡萄糖或无水葡萄糖5％～25％(g/ml)，最优选规格为20ml:5g、20ml:10g、100ml:5g、100ml:10g、250ml:12.5g、250ml:25g、500ml:25g、500ml:50g或500ml:125g的葡萄糖注射液；所述葡萄糖氯化钠注射液为葡萄糖或无水葡萄糖与氯化钠的灭菌水溶液，优选规格为50ml：葡萄糖4g与氯化钠0.09g、50ml：葡萄糖2.5g与氯化钠0.1g、100ml：葡萄糖5g与氯化钠0.2g、100ml：葡萄糖2.5g与氯化钠0.45g、100ml：葡萄糖5g与氯化钠0.33g、100ml：葡萄糖5g与氯化钠0.9g、100ml：葡萄糖8g与氯化钠0.18g、100ml：葡萄糖10g与氯化钠0.9g、100ml：葡萄糖50g与氯化钠9g、250ml：葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g、250ml：葡萄糖12.5g与氯化钠0.5g、250ml：葡萄糖6.25g与氯化钠1.125g、250ml：葡萄糖20g与氯化钠0.45g、250ml：葡萄糖25g与氯化钠2.25g、500ml：葡萄糖25g与氯化钠2.25g、500ml：葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g、500ml：葡萄糖25g与氯化钠1.65g、500ml：葡萄糖25g与氯化钠4.5g或500ml：葡萄糖50g与氯化钠4.5g的葡萄糖氯化钠注射液；所述氯化钠注射液优选生理盐水(0.9％氯化钠注射液)，更优选规格为50ml:0.45mg、100ml:0.9g、200ml:1.8g、250ml:2.25g、300ml:2.7g、500ml:4.5mg或1000ml:9g的氯化钠注射液；所述复方氯化钠注射液为氯化钠、氯化钾与氯化钙混合制成的灭菌水溶液，优选含总氯量(Cl)为0.52％～0.58％(g/ml)，含氯化钾(KCl)为0.028％～0.032％(g/ml)，含氯化钙(CaCl2●2H2O)为0.031％～0.035％(g/ml)的复方氯化钠注射液；所述复方乳酸钠葡萄糖注射液为乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙与无水葡萄糖的灭菌水溶液；所述乳酸钠林格注射液为乳酸钠、氯化钠、氯化钾与氯化钙的灭菌水溶液。
9.一种药盒，包括权利要求1-8任一项所述注射用硝酮嗪药物组合物和说明书，优选的包括权利要求1-8任一项所述的硝酮嗪药物组合物、说明书和溶媒，所述溶媒选自注射用水、灭菌注射用水、氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液、复方乳酸钠葡萄糖注射液中的一种或几种。
10.权利要求1-8任一项所述注射用硝酮嗪药物组合物的制备方法，其特征在于：所述药物组合物为冻干粉针剂；所述冻干粉针剂的制备过程包括：注射用水中加入赋形剂和硝酮嗪，溶解过滤后灌装，然后冷冻干燥；优选的，在制备过程中，先在注射用水中加入pH调节剂，溶解后再加入赋形剂和硝酮嗪，溶解过滤后灌装，然后冷冻干燥。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于：所述的冷冻干燥包括如下步骤：
(1)预冻阶段：从室温～-45℃，用时80～180min，保温100～150min；从-45℃～-10℃，用时40～90min，保温100～150min；再从-10℃～-45℃用时40～90min，保温120～400min；
(2)一次干燥：升温至10～30℃，用时60～150min，保温900～1500min，真空为10～20Pa；(3)二次干燥：升温至30℃～60℃，用时40～90min，保温700～1000min真空度5～30Pa；优选的，预冻阶段“从室温～-45℃，用时80～180min，保温100～150min”的步骤分为两个阶段，第一阶段为从室温到-8～-10℃，用时40～90min，保温50～75min；再控制温度到-45℃，用时40～90min，保温50～75min。
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