CN105963298B - 川芎嗪衍生物硝酮嗪在预防和治疗脑损伤疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，尤其涉及川芎嗪衍生物硝酮嗪在制备药物以及预防和治疗脑损伤疾病方面的应用。本发明通过实验证明硝酮嗪能改善创伤性脑损伤和蛛网膜下腔出血后的脑损伤，具体包括硝酮嗪能改善创伤性脑损伤和蛛网膜下腔出血模型大鼠的行为学，减小创伤性脑损伤的脑梗死面积，改善蛛网膜下腔出血后的血管痉挛状态，进而对脑组织起到保护作用。硝酮嗪作用机理与抑制氧化应激损伤、抑制炎症反应和抗细胞凋亡有关。所述硝酮嗪可作为预防和治疗脑损伤疾病尤其是创伤性脑损伤和蛛网膜下腔出血的药物，并可与药用载体制成各种剂型。

Description

川芎嗪衍生物硝酮嗪在预防和治疗脑损伤疾病中的应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及川芎嗪衍生物硝酮嗪在预防和治疗脑损伤疾病，尤其是在制备药物以及预防和治疗创伤性脑损伤和蛛网膜下腔出血疾病方面的应用。
背景技术
创伤性脑损伤(Traumatic brain injury,TBI)，也称为颅内损伤，是神经外科常见疾病，且是公认的多发病及难愈的伤病之一。大量研究证实，TBI后的脑功能障碍不仅是由于最初的机械外力等原发性损伤的作用所致，而且很大程度上与损伤后发生的复杂的神经元“二次打击”即继发性神经元损伤有关，其机制主要包括钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用、线粒体功能障碍、氧化应激、细胞凋亡及炎症反应等。
早在1986年Kontos等[J Neurosurg，1986,64(5):803-807]就证明了脑损伤后存在自由基的大量生成。随后不断有研究表明，氧化应激在TBI后的病理生理过程中发挥着重要作用。其主要表现为脑组织中自由基含量增加、过氧化产物堆积以及脑内抗氧化物质如还原型谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、抗坏血酸等的减少。氧化应激可通过脂质过氧化、蛋白质氧化、核酸氧化、炎症等对神经细胞造成直接损伤。氧化应激还可介导线粒体、核转录因子NF-κB等途径间接诱发神经细胞凋亡。因此抑制脑创伤后的氧化应激损伤是保护神经元的有效途径。
炎症是创伤性脑损伤病理生理过程中的一个重要组成环节，由于炎症反应的复杂性和炎症因子的多样性，在颅脑创伤中，炎症与脑水肿形成、神经细胞死亡、颅内压增高有密切的关系。炎性生化标志物，由于直接来源于受损脑细胞，因而可由其指标变化来推断脑组织的功能和代谢情况，故被认为是重要的临床诊治参考指标。创伤性脑损伤后由神经元或胶质细胞产生的炎性生物标志物包括血浆S-100B、神经元特异性烯醇酶(neuro-specificenolase,NSE)、碱性髓鞘蛋白(myelin basic protein,MBP)、酸性纤维胶原蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)。GFAP是一种中间丝蛋白，大量存在于中枢神经系统的星形胶质细胞骨架中，目前尚未发现中枢神经系统以外组织中发现，因此GFAP有着很高的特异性，在多发伤时，其检测作用尤为突出。GFAP不仅可以确定损伤的严重程度，还可以评估预后及病死率，甚至对于颅内压的变化也有预测意义。
继发性脑损伤主要表现在神经细胞的凋亡。若凋亡过度或不予干预，最终神经细胞死亡，脑神经功能受损。在一定条件下，抑制颅脑损伤后神经细胞过度凋亡是脑保护的一个途径。寻求新的脑神经保护药物，以阻止细胞凋亡的发生，避免神经细胞的继发性损伤，使脑功能损伤减小到最小程度，是目前神经外科研究的重点课题之一。
蛛网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage，SAH)是指脑底部或脑表面血管破裂后，血液流入蛛网膜下腔引起相应临床症状的一种脑损伤。血液进入蛛网膜下腔，通过围绕在脑和脊髓周围的脑脊液迅速播散，刺激脑膜引起脑膜刺激征。颅内容量增加引起颅内压升高，甚至脑疝。在脑室和脑底凝固的血液可阻塞脑脊液循环通路，使其吸收和回流受阻引起梗阻性脑积水，或引起蛛网膜粘连，后交通动脉瘤的扩张或破裂出血可压迫邻近的动眼神经，产生不同程度的动眼神经麻痹。血细胞释放的血管活性物质可引起血管痉挛，严重者发生脑梗死。在过去的数十年来，血管痉挛和动脉瘤破裂再出血一直被认为是高死亡率和高致残率的一个主要因素。但多中心临床试验研究表明，蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤是致死、致残的主要原因。SAH脑损伤的分子机制主要有：钙离子通道开放、自由基的产生、炎症反应、细胞凋亡及坏死等多种机制。目前临床上SAH的治疗手段十分有限，仅有一般处理和对症治疗、降低颅内压、防止再出血。对于早期脑损伤，尚缺乏有效的治疗策略。
川芎是传统活血化瘀中药，临床应用已有千年历史，可活血行气，祛风止痛，用于瘀血阻滞各种病症。川芎嗪(化学名为2,3,5,6-四甲基吡嗪,TMP)是川芎的主要活性成分，具有丰富的药理作用，包括清除自由基、钙通道阻断作用、抗凝溶栓、改善微循环、缓解血管痉挛、抗炎作用、抑制细胞凋亡和神经保护作用，临床上被广泛用来治疗心脑血管疾病。
Zhang等报道TMP可以直接清除自由基、超氧阴离子，增加抗氧化蛋白HO-1的表达，增强SOD及谷胱甘肽过氧化物酶的活力，抑制缺血性脑损伤大鼠MDA的产生，从而保护细胞免遭氧化损伤[Acta pharmacological Sinica,1994,15:229-231]。Peter Kai等[PlantaMedica.1996,62-65]研究证明：在体外原代培养的大鼠神海马经元中，10μM的TMP还可以显著抑制L-型钙离子通道，并能显著抑制KCl诱导的细胞外有钙液和无钙液情况下细胞内钙升高。在缺血损伤大鼠模型中，TMP可以抑制神经细胞凋亡，其机理与抑制促凋亡蛋白Bax的表达，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达有关。此外，体外细胞实验研究发现TMP可以抑制H2O2诱导的细胞凋亡，其机理还与抑制Caspase-3激活和细胞色素C释放有关[BMC Neurosci,2006,7:48]。
Liao和Kao等人的研究均证明TMP能够减小局灶性脑缺血模型大鼠的脑梗死面积和脑水肿，改善动物的行为学，其作用机理与抑制细胞炎性反应有关[Neurosci Lett,2004,372(1-2):40-45；Exp Neurol,2013,247:188-201]。Lu等人的研究证明TMP对MPTP诱导的帕金森病动物模型具有显著的保护作用，对多巴胺神经元具有明显的保护作用，保护作用与其促进抗凋亡蛋白Bcl-2表达，抑制促凋亡蛋白Bax表达和抑制细胞色素C释放有关[Int J Biol Sci,2014,10(4):350-357]。
Zhu等人研究了TMP对急性颅脑损伤患者血液流变性的影响，急性颅脑损伤患者的血液粘度显著增高，患者给予TMP注射液80mg/d，连续给药7d后，患者的红细胞变形能力显著提高，血液粘度降低，脑组织缺血缺氧和脑水肿状况有所减轻。陈英研究了TMP对外伤性脑损伤的疗效和时间窗，治疗组患者于发病后1-4h或4-8h内静脉滴注TMP 5％葡萄糖注射液，80mg/日，连续治疗5d。5d后采集患者静脉血，用放射免疫法测定血浆NO、SOD水平。研究发现经TMP治疗后，患者NO的水平显著降低，而SOD的水平显著升高，并且发病后1-4h给药的疗效优于4-8h给药的疗效。TMP对创伤性脑损伤的保护作用与抑制自由基损伤有关。
Shao等人在兔子体内研究了TMP对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的影响，研究结果证明TMP通过刺激eNOS的表达和促进NO的生成显著减轻蛛网膜下腔出血后脑血管的痉挛状态[Brain Res.2010,1361:67-75]。Gao等人给予SAH模型大鼠静脉注射30mg/kg的TMP，24h后观察TMP对动物脑水肿、行为学和脑血管痉挛的影响。实验结果证明TMP显著改善SAH模型大鼠的行为学，减轻脑水肿，改善血管的痉挛状态，其保护作用可能与抑制Caspase-3介导的细胞凋亡有关[Auton Neurosci,2008,141(1-2):22-30]。
硝酮类化合物是一类具有强大自由基清除能力的化合物，研究发现硝酮化合物对癌症、脑中风、帕金森病等具有一定的治疗作用。这类药物的典型代表是NXY-059。大量的临床前动物实验以及II期临床试验和第一个III期临床试验均证明NXY-059对缺血性脑中风具有较好的治疗作用，然而第二个III期临床试验，NXY-059没有达到预期的治疗效果，最终宣告失败，其失败的原因之一可能与其难以通过血脑屏障有关。
发明内容
本发明的目的在于提供一种川芎嗪衍生物硝酮嗪的新用途，即在制备药物以及预防和治疗脑损伤疾病方面的应用。
为了克服NXY-059难以通过血脑屏障的缺陷，本发明用TMP结构替代了NXY-059结构中的苯二磺酸钠结构，获得了易于通过血脑屏障的TMP硝酮化合物硝酮嗪。本发明的研究发现硝酮嗪对TBI和SAH脑损伤动物模型均具有较好的保护作用，其作用机制与抑制氧化应激损伤、抑制炎症反应和细胞凋亡有关。
本发明的川芎嗪衍生物硝酮嗪是川芎嗪和硝酮的耦合物，其结构式如下：
本发明的川芎嗪衍生物硝酮嗪能够用于制备药物，所述药物能够用来预防和治疗脑损伤疾病。所述脑损伤疾病包括但不限于创伤性脑损伤和蛛网膜下腔出血。例如，所述创伤性脑损伤为闭合性颅脑损伤或开放性颅脑损伤。
在用于制备预防和治疗脑损伤疾病的药物中，所述硝酮嗪可以单独或与其它药物联合使用。
所述硝酮嗪可与任何可用的载体混合或溶解，如经皮肤、粘膜、胃肠内和胃肠外给药的可用药物载体，该药物以常规制剂的形式使用，如片剂、颗粒剂、针剂、粉剂、胶囊剂、悬浮剂。该药物中使用的可药用的赋形剂和添加剂包括无毒的可相容的填料、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂或稳定剂。该药物可按各种制剂的常规工艺制备。
根据不同的具体实施方式，本发明还提供了所述硝酮嗪用于预防和治疗脑损伤疾病的用量。所述用量包括0.01-100mg/kg体重，或1-100mg/kg体重或10-100mg/kg体重。
根据本发明的具体实施方式，发明人经过动物实验对川芎嗪衍生物硝酮嗪的药效进行了严格的论证。本发明的效果和益处包括如下几点：
(1)、本发明发现了川芎嗪衍生物硝酮嗪的新用途，即制备药物并用来预防和治疗脑损伤疾病；
(2)、本发明所述川芎嗪衍生物硝酮嗪用于脑损伤疾病的治疗具有显著优势，其具有自由基清除作用、抑制炎症反应和抗细胞凋亡等多重作用，同时抑制导致神经元损伤的多个因素，治疗效果比作用单一的药物更好。另一方面，硝酮嗪较NXY-059而言，通过血脑屏障的能力大大提高，非常有利于脑损伤疾病的治疗。
(3)、本发明所述川芎嗪衍生物硝酮嗪具有显著的神经保护作用，有可能预防脑损伤疾病的发生及延缓和阻止疾病的发展。与之对照，现有治疗脑损伤疾病药物，如治疗蛛网膜下腔出血的药物尼莫地平，只能改善症状，不能缓和阻止疾病的发生、发展。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。
图1：硝酮嗪(TBN)对TBI大鼠行为学的影响。(A)硝酮嗪对TBI大鼠在棒能力的影响；(B)硝酮嗪对TBI大鼠在平衡木测试的影响；(C)硝酮嗪对TBI大鼠在NSS测试的影响；(D)硝酮嗪对TBI大鼠在粘条测试中接触粘条能力的影响；(E)硝酮嗪对TBI大鼠在粘条测试中扯掉粘条能力的影响。P<0.05，###P<0.01和###P<0.001与对照组(Sham)比较；*P<0.05,**P<0.01和***P<0.001与模型组比较。
图2：硝酮嗪(TBN)对TBI大鼠脑梗死区域组织学变化的影响结果。硝酮嗪阻碍小胶质细胞的活化，阻止胶质细胞形成胶质疤痕的过程，从而起到减轻炎症反应的作用。
图3：硝酮嗪(TBN)对TBI大鼠神经元(NeuN)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达变化的影响结果。###P<0.001与对照组(Sham)比较；*P<0.05和***P<0.001与模型组比较。
图4：硝酮嗪(TBN)对TBI大鼠4-羟基壬烯醛(4-HNE)和8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)表达变化的影响结果。###P<0.001与对照组(Sham)比较；*P<0.05和**P<0.01与模型组比较。
图5：硝酮嗪(TBN)对TBI大鼠Caspase凋亡通路Bcl-2、Bax和Caspase-3蛋白表达量的影响结果。#P<0.05和###P<0.001与对照组(Sham)比较；*P<0.05和***P<0.001与模型组比较。
图6：硝酮嗪(TBN)对TBI大鼠Nrf-2/ARE信号通路Nrf-2和HO-1蛋白表达量的影响结果。#P<0.05，###P<0.01和###P<0.001与对照组(Sham)比较；*P<0.05和**P<0.01与模型组比较。
图7：硝酮嗪(TBN)对SAH大鼠行为学受损的改善作用。
图8：硝酮嗪(TBN)对SAH大鼠出血严重性评分的改善作用。*P<0.05和**P<0.01与模型组比较。
图9：硝酮嗪(TBN)对SAH大鼠血管痉挛的改善作用。*P<0.05和**P<0.01与模型组比较。
具体实施方式
在下面给出的实施例中对本发明进行了详细的解释。然而，这些实施例仅仅是说明性的，因此不应理解为对本发明范围的限制。
实施例1.硝酮嗪对TBI大鼠行为学影响
利用PCI3000仪器建立大鼠TBI模型，在术后3h、6h以及术后day2-day7每天两次尾静脉注射90mg/kg硝酮嗪，术后3h、24h、72h、5d、8d分别进行行为学评分(转棒测试、纸条粘附实验、NSS行为学评分、平衡木测试)。
转棒测试：测验时采用转棒仪，每天记录SD大鼠在滚轴从6转/分钟加速到30转/分钟(每增加5转，间隔为10s,直到30转/分钟时，保持到最后，过程为120s)轴上保持不落的时间。每隔15分钟进行下一次测试，共做2次。动物在造模前提前训练3天，在棒上停留时间超过75s的大鼠纳入实验分组。
纸条粘附实验：用纸条做成一个轴套，把它绕在动物前肢上，前后相接，形成一个圈，指端能够从轴套中露出少许。对下面的指标分别进行计时，第一项从动物放回笼子起开始计时，第二项仅在动物开始试图扯掉轴套时开始计时，直到轴套被扯掉。对病灶同侧与对侧肢体独立进行测试，每天重复2次。动物在造模前提前训练3天，1分钟内能扯掉纸条的动物纳入实验分组。
平衡木测试：平衡木行走测试时所用的仪器由一方形横木(宽为2.5cm)及黑箱组成，横木和黑箱相连，整个实验于黑暗环境中进行，仅在起点上上方设置一束强光促使大鼠爬过横木，重复做3次，平均值作为最终结果。动物在造模前提前训练3天，能顺利通过平衡木的动物纳入实验分组。具体得分情况见表1。
表1.评估平衡能力的评分表
神经损害指标：评估大鼠的行为缺损采用《神经损害严重程度评分》量表进行评分，见表2.
表2.神经损害严重程度评分表
实施例2.硝酮嗪对TBI大鼠脑梗死区域组织学变化的影响
术后第8天，进行灌流内固定，取出脑组织进一步固定，脱水和石蜡包埋，制成切片后进行石蜡-HE染色。过程如下：1)二甲苯脱蜡透明：每次5min，各2次；2)酒精梯度洗脱：100％酒(5min)；100％酒精(2min)；95％酒精(2min)；95％酒精(2min)；3)洗片蒸馏水：去离子水，1min；4)苏木素染色15min，37℃；5)洗片：水洗玻片30s；6)分化：1％盐酸酒精分化3s；7)洗片：流水冲洗10-20min(12min)，此步骤为促蓝；8)伊红染色：0.5％伊红染色15min，37℃；9)酒精水化：依次在70％，80％，95％，100％，100％，100％酒精中水化30s，30s，30s，1min，3min，3min；10)透片：二甲苯透明2次，每次3min；11)封片：中性树脂封片，拍照观察。
实施例3.硝酮嗪对TBI大鼠神经元、胶质纤维酸性蛋白、4-羟基壬烯醛和8-羟基脱氧鸟苷表达变化的影响
术后第8天，进行灌流内固定，取出脑组织进一步固定，脱水和石蜡包埋，制成切片后进行石蜡-免疫组化染色。过程如下：1)二甲苯脱蜡透明：每次10min，2次；2)梯度洗脱：100％乙醇(5min)；100％乙醇(2min)；95％乙醇(2min)；95％乙醇(2min)；去离子水冲洗；3)切片抗原修复：切片修复采用柠檬酸缓冲液(pH＝6.0)微波法进行抗原修复(高火5min，中低火10min)，自然冷却至室温；4)TBS洗片：用1*TBS洗片，每次3min，共3次；5)3％H2O2(TBS配置)封闭：避光孵育10min，去离子水冲洗；6)TBS洗片：每次3min，共3次；7)封闭：用滤纸擦干切片组织周围的水，用免疫组化笔画圈，然后滴加10％FBS(TBS配置)封闭，室温孵育2h；8)洗片：每次3min，共3次；9)加抗体：加入一抗：Neu(1：500)，GFAP(1:400)，4-HNE(1:200)，8-OHdG(1:200)，4℃孵育过夜。次日去掉一抗，将切片轻轻放入TBS溶液中洗3次，每次3min。然后，滴加辣根过氧化物酶标记的二抗(DAB试剂盒中提供)，室温孵育1h；10)显色：TBS洗片3次，每次3min，滴加试剂盒提供的DAB显色工作液，室温孵育5min，显微镜控制染色深浅；11)梯度酒精水化：酒精浓度从95％，95％，100％，100％逐渐水化，每次2min；12)封片：二甲苯透明，中性树胶封片，然后拍照。
实施例4.硝酮嗪对TBI大鼠Caspase凋亡通路(Bcl-2、Bax、Caspase-3)和Nrf-2/ARE信号通路(Nrf-2、HO-1)蛋白表达量的影响
脑组织称重后，按照组织重量与裂解液1：10的体积比加入组织裂解液，置于冰浴上用组织匀浆机进行匀浆。组织匀浆液搜集在1.5mL的EP管里，于4℃下使用高速离心机以12000rpm的转速离心15min，离心后小心吸取上清液即为脑皮层组织蛋白。分装上清液，于-80℃冻存。
Western blotting按常规实验方法进行，其中一抗按1：1000比例稀释，二抗按1：2000稀释。
实施例5.硝酮嗪对SAH大鼠行为学的影响
采用线栓法诱导SAH模型，在术后3h、6h以及术后day2-day7每天两次尾静脉注射60mg/kg硝酮嗪，术后3h、24h、72h、5d、8d分别进行神经行为学评价。评价方法见表3。
表3.神经损害严重程度评分表
实施例6.硝酮嗪对SAH大鼠出血程度的影响
实验终点，大鼠采用戊巴比妥实施麻醉安乐死，完整的取出整个脑组织(包括小脑和脑干)，拍照，然后将图片分为6部分，每部分按照下述方法进行SAH严重性评分，总分为18分：0分：未见蛛网膜下腔出血；1分：有少量出血；2分：适度出血，但是血管仍可清晰可辨；3分：严重出血，血管无法辨别。其中，0-7分为轻度出血；8-12分为中度出血；13-18分为重度出血。
实施例7.硝酮嗪对SAH大鼠血管痉挛的改善作用
造模给药7d后，大鼠戊巴比妥钠麻醉实施安乐死，脑组织拍照，4％多聚甲醛固定，石蜡包埋后进行病理学切片，对基底动脉进行HE染色，分析计算基底动脉周长和厚度。

Claims (7)

1.川芎嗪衍生物硝酮嗪在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防和治疗脑损伤疾病，所述硝酮嗪的结构式如下：
其中，所述脑损伤疾病为创伤性脑损伤或蛛网膜下腔出血，所述药物的用量为10-100mg/kg体重。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述脑损伤疾病为创伤性脑损伤。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述创伤性脑损伤为闭合性颅脑损伤或开放性颅脑损伤。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述脑损伤疾病为蛛网膜下腔出血。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述硝酮嗪为单独使用或与其它药物联合使用。
6.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述硝酮嗪与药用载体制成各种剂型，所述剂型为片剂、颗粒剂、针剂、粉剂、胶囊剂或悬浮剂。
7.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述药物的用量为10-60mg/kg体重。
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