CN101468970A - 一种硝酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种硝酮类化合物及其制备方法和应用，具有如右通式I的结构式，此类化合物有很强的抗氧化作用，能够治疗大鼠因缺血引起的脑中风。此类化合物也具有显著的溶栓作用。可用于制备治疗由于自由基过量产生和/或血栓形成引起疾病的新药。

Description

一种硝酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用
技术领域
本发明涉及一种硝酮类化合物，其制备方法和在制备用于治疗和预防由于自由基过量产生和/或血栓形成引起的神经系统疾病，感染性疾病，代谢系统疾病，心、脑血管系统疾病以及退行性老化疾病等的药物中的应用。
背景技术
氧对人类和动物的生命都非常重要，作为正常代谢的一部分，人体产生出多种活性氧簇自由基(ROS)，同时人体有多种使ROS失去活性的机制。在正常状态下，ROS的产生速率不会超过组织代谢它们的能力，但是在某些情况下，ROS会升高到超出这些保护机制的水平(例如由于辐射、环境因素、铁离子负荷过多等)，或者当这些机制出现错误时(例如遗传缺陷)，ROS将造成细胞和组织损坏，导致多种疾病甚至死亡。蛋白质、脂肪和DNA都是ROS进攻的底物，每天进入细胞的1012个氧分子中，有1/100会破坏蛋白质，1/200会破坏DNA，特别是当人体自然抵抗力低下的时候，这种对DNA、蛋白质和脂质的破坏使得ROS变得非常有害。
氧化应激在老化过程中扮演着重要的角色，一些抗氧化酶比如超氧化物岐化酶(SOD)和抗氧化剂比如尿酸、β-胡萝卜素和维生素E的水平与生物的生命周期呈正相关性，也就是说这些抗氧化酶和抗氧化剂的水平由人类到猩猩再到老鼠是递减的(Culter，Free Radicals in Biology 4：371，1984)。一种假说认为细胞被自由基破坏不能正常发挥功能，这种细胞损伤的积聚导致老化(Culter，Id.)；另一种假说认为自由基使细胞从它们的正常分化状态下产生异常分化，而这些细胞的分化异常导致老化以及各种老年病(Culter，Id.)。自由基导致老化以及各种老年病，如自由基与中风、缺血再灌注、心血管疾病和神经性疾病包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、霍奇金病等都有关。
动脉粥样硬化的并发症比如心肌梗塞、中风和外周血管性疾病占美国死亡人数的一半。动脉硬化开始于上皮细胞的损伤，并且伴随着动脉平滑肌细胞的增生。在动脉粥样硬化过程中，血液变得粘稠，血小板和氧化修饰低密度脂蛋白(LDL，LDL中最主要的脂质就是胆固醇酯)以及其他一些物质开始粘附在动脉壁上形成斑点和结块。LDL的氧化正是由于自由基引起的。
现有技术(McCully，Amer.J.Pathol.56：111，1969)证实，血浆中高水平的同型半胱氨酸与由于冠心病造成的死亡率的递增相关(Nygard et al.，N.Engl.J.Med.24：337，1997；Graham et al.，JAMA277：1775，1997)。同型半胱氨酸损伤上皮细胞，通过一系列机制包括过氧化氢的产生引起动脉粥样硬化，曾经有报道称同型半胱氨酸减少了NO的生物利用度(不是它的产物)并且损伤细胞内的抗氧化物酶，特别是谷胱甘肽过氧化物酶(Upchurch et al.，J.Biol.Chem.272：17012，1997)，这个过程正是自由基的存在和增加的关键，过氧化氢的增加可能是原因也可能是结果。同型半胱氨酸产生自由基包括过氧化物(O2 ·-)，O2 ·-与NO的反应导致其生物利用度降低和羟自由基(·OH)的产生，或者经SOD歧化产生过氧化氢(H2O2)。过氧化氢进一步通过Fenton反应和金属催化的Haber-Weiss反应被转化成·OH，这些反应产生的自由基将会破坏保护自由基损伤的抗氧化酶。
科学家们已经付出大量的研究工作去对抗自由基引起的损伤效应，包括抗氧化酶和抗氧化剂的利用，遗憾的是，蛋白酶太大而不能穿透细胞膜和血脑屏障，单独使用抗氧化剂也由于各种原因难以令人满意，包括它们会被自由基消耗而需要很大的数量。
ROS存在种类较多，包括超氧负离子(O2 ·-)，过氧化氢(H2O2)和羟基(·OH)。ROS是多个生命过程的副产品，如线粒体电子转移，各种利用氧的酶系，过氧化酶体以及与脂质过氧化反应一样与正常有氧代谢相关的其他生命过程。这些损坏性的副产品可以相互作用也可与其它化学药物反应产生更大的毒性产品，例如，H2O2能通过Fenton反应和金属催化的Haber-Weiss反应转换成高活性的羟自由基·OH：
Figure A200810027706D00051
Figure A200810027706D00052
Figure A200810027706D00053
超氧化物(O2 ·-)与NO反应形成有毒性的过氧化亚硝酸根，然后进一步分解产生羟自由基：
Figure A200810027706D00054
人类本身有防御系统来抵抗由于代谢而产生的有毒副产品，包括各种酶系统，如超氧化物岐化酶(SOD)、过氧化氢酶、过氧化物酶以及各种抗氧化剂如维生素类(维生素A、β-胡萝卜素、维生素C和E)、谷胱甘肽、尿酸和其他酚类化合物。SOD催化使超氧化物转变成过氧化氢和氧。
Figure A200810027706D00061
过氧化氢能被过氧化氢酶和过氧化物酶转换成氧气和水。
Figure A200810027706D00062
尽管机体的防御系统很好，还是有些损伤性自由基逃脱清除，这些逃逸的自由基及其产物直接作用于细胞DNA、蛋白质及脂质引起DNA损伤和细胞膜脂质过氧化，这种ROS产生的结果专业术语称为氧化应激，氧化应激可以影响正常的基因表达、细胞分化以及造成细胞死亡(Culter，FreeRadicals in Biology，4：371，1984；Culter，Ann.New York Acad.Sci.621：1，1991)。现在氧化应激被认为与很多疾病的起因，如心血管疾病、神经系统疾病、肿瘤以及与老年有关的老年病。脂质斑块造成动脉血管壁增厚，血管狭窄。动脉粥样硬化引起的动脉狭窄使得血流不畅造成血液供应的部分器官难以维持正常的功能，例如大腿动脉粥样硬化使得腿部血流减少，造成走路或运动腿部疼痛，大腿溃疡或者腿部创伤难以愈合。大脑动脉粥样硬化造成血管性老年痴呆和脑中风，在发达国家，脑血管疾病已经成为继心脏病和肿瘤后的第三大死因，65岁老年人中有5％受到脑中风的困扰。在美国，每年有超过50万人饱受中风的折磨(Digravio，G.JAMA.296：2939，2006)，70-85％的脑中风属于缺血性脑中风，其死亡率为15-33％。现有的治疗急性缺血性脑中风的方法包括细胞保护和溶栓(Phillips et al.，Prog Cardiovasc Dis.50：264，2008)，细胞保护力图保护在缺血再灌注期间的细胞死亡，溶栓主要是在疾病初期应用溶栓药保持血管畅通。尽管人们做了大量的努力，脑中风仍然是医学界最具破坏性的疾病之一，现有的脑中风治疗效果不理想的其中一个原因是还没有一个药物同时具有确切的溶栓和细胞保护作用。
冠状动脉粥样硬化引起心肌细胞血流较少，心肌功能的弱化造成冠心病，包括心脏病发作、意外猝死、心肌梗死引起的胸痛、心律失常以及心衰等，大部分心脏病发作是因为冠状动脉疾病(CAD)，CAD是冠状动脉血管内壁长期粥样斑块造成的。偶然情况下，斑块的一部分分解脱落造成该部位形成血栓，一旦栓塞造成动脉血流大部分或全部停滞，心肌梗塞产生。如果血流在20-40分钟内没有得到恢复，就会造成心肌不可逆转的死亡，心肌梗塞发作期间，心肌细胞持续死亡6-8小时。治疗心肌梗塞首先应采用溶栓药去除血栓，然后采用抗氧化药物保护受损伤的心肌细胞。
中医药治疗脑中风的研究报道很多，中药研究主要集中在丹参、川芎等活血化淤中药，目前公认有一定疗效的有川芎嗪(TMP)注射液、血塞通注射液和丹参注射液等。TMP注射液被广泛用于缺血性中风急性期，并有大量临床试验研究其疗效及安全性(李可建，时珍国医国药17：1874，2006)。TMP药理活性很多，与治疗缺血性脑中风相关的研究主要集中在以下几个方面：
(1)TMP抗凝作用明显。TMP可以明显抑制LPS诱导的PAI-1蛋白及其mRNA在内皮细胞的表达(Song et al.，Chinese Medical J.113：136，2000)。TMP低剂量时抑制磷脂肌醇的分解和TXA2的形成，高剂量时通过结合糖蛋白IIb/IIIa抑制血小板聚集(Sheu et al.，Thromb Res.88：259，1997)。
(2)TMP可以直接溶栓。大鼠动脉和静脉血栓模型皆证明TMP具有抗血栓作用(Liu andSylvester，Thromb Res.58：129，1990)，其抗血栓作用可能与TMP抑制血小板活性有关，包括抑制胞内Ca2+活性，抑制磷酸二酯酶活性，提高胞内cAMP水平以及减少血小板表面糖蛋白IIb/IIIa的暴露等(Liuand Sylvester，Thromb Res.75：51，1994)。TMP可以显著降低ADP诱导的急性肺栓塞小鼠死亡率，静脉注射TMP可以显著延长肠系膜动脉切断大鼠的流血时间达1.5倍，证明TMP具有显著的体内抗血栓活性(Sheu et al.，Id.)。
(3)TMP保护神经细胞作用明显(Hsiao et al.，Planta Med.72：411-417，2006；2006；Kaoetal.，Neurochem Int.48：166，2006)。TMP显著改善MCAo引起的大鼠脑细胞缺血损伤，TMP显著清除人中性粒细胞产生的自由基。TMP还通过调节Bcl-2和Bax表达减少细胞调亡从而保护神经细胞。
(4)TMP是一种钙通道阻滞剂，同时促进钾通道开放，抑制钙离子内流，抑制自由基生成，超氧化物歧化酶(SOD)活性增强，抑制脂质过氧化反应，抑制炎症反应(Zhu et al.，Eur JPharmacol.510：187，2005)。
长期临床应用已证明川芎嗪其具有溶栓和抗氧化作用。
硝酮类化合物与氮氧化物是可以穿透细胞膜的稳定的自由基。硝酮类化合物可以与自由基反应生成氮氧自由基。氮氧自由基具有类似超氧化物歧化酶的活性，催化超氧离子的歧化(Samuni etal.，J.Biol.Chem.263：17921，1988；Krishna et al，J.Biol.Chem.271：26018，1996；Krishna et al，J.Biol.Chem.271：26026，1996)刺激血红蛋白产生过氧化氢酶样的活性(Krishnaetal，J.Biol.Chem.271：26026，1996)，从而保护细胞免受自由基损伤。氮氧自由基与其他抗氧剂相比较还有一个优点在于作为催化剂其浓度在催化反应前后没有变化。例如，苯基叔丁基硝酮(PBN)可以与自由基反应生成氮氧自由基：
Figure A200810027706D00081
氮氧自由基可以直接与自由基反应从而去除自由基，也可以氧化还原性金属从而抑制Fenton反应和金属催化的Haber-Weiss反应(Mohsen et al.，Mol.Cellul.Biochem.145：103，1995)。例如，1-氧-2，2，6，6-四甲基哌啶(TEMPOL)可以以下列方式清除超氧阴离子(O2 ·-)：
硝酮类化合物和自由基反应的最终产物包括羟胺衍生物、醛类及胺类化合物。这些化合物对细胞的损伤都比自由基要小得多(Chamulitrat et al.，J.Biol.Chem.268：11520，1993；Janzen et al.，FreeRad.Biol.Med.12：169，1992；Kotake and Janzen，J.Am.Chem.Soc.113：948，1991)。给加速衰老的小鼠每天腹腔注射PBN，其寿命延长33％(Edamatsu et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.211：847，1995)。当24月大的大鼠每天腹腔注射32mg/kg PBN，连续给药9.5月，大鼠大脑中两个负责认知功能的重要区域(大脑皮层及苍白球)的脂质过氧化反应被减少，同时老年大鼠的认知能力被提高。更重要的是，实验进行32个月以后，11只注射PBN的大鼠中有7只仍然活着(Sacketal.，Neurosci.Lett.205：181，1996)。
在另一项实验中，氮氧化物4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-亚硝酸可以缓解周围神经痛实验大鼠的痛觉(Tal，Neuroreport 7：13183，1996)。在大鼠离体心脏，NO通过有效的抑制氢氧自由基(·OH)的形成从而保护和防止再灌注损伤，而不是通过降低心率或直接抑制心律失常(Gelvan et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.88：4680，1991)。氮氧化物在无毒性副作用的毫摩尔浓度下就可以保护过氧化氢对培养的小鼠心肌细胞的毒性作用。(Mohsen et al.，Mol.Cellul.Biochem.145：103，1995)。
Ley等人报道(J.Pharmacol and Expert.Thera.313：1090，2005；Brain Res.1180：101，2007)，stilbazulenyl nitrone(STAZN)对啮齿动物脑缺血和创伤的模型有很强的神经保护作用。在动物大脑中腔内缝合而导致动脉闭塞，2小时后，用STAZN溶液治疗。STAZN溶液可以改善神经功能缺损，对缺血性脑有持久神经保护作用。
另一个硝酮类化合物4-[(叔丁基亚氨)甲基]苯基-1，3-二磺酸酯N-氧化二钠(NXY-059)被证实有治疗中风作用。当雄性大鼠在大脑中动脉闭塞2小时，再灌注1小时后注射NXY-059，NXY-059在48小时和7天时都可以显著减少脑梗死体积(Kuroda et al.，J.Cereb.Blood Flow Metab.19，778，1999)。Marshall(Stroke 32：190，2001)等人报道说，与生理盐水对照组相比，NXY-059对于右大脑永久性闭塞造成大脑损伤的猴子的大脑梗死面积的减少超过50％。
上述数据证明了自由基清除剂硝酮类化合物和氮氧化物可以有效的作为疾病治疗药物以及抗衰老药物。
目前脑中风的治疗还没有特效药，已经上市的为数不多的药物都因为疗效不佳或毒副作用大很难满足要求。治疗缺血性脑中风的药物必须具有两方面的功能：溶栓或/和保护神经细胞。已有的研究证实川芎嗪(TMP)对脑中风的治疗有一定的疗效，我们的研究工作也证明TMP具有较强的保护脑细胞和溶栓作用。而自由基清除剂保护神经细胞的作用一直是国内外研究的重点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硝酮类化合物，该化合物中对TMP及其衍生物等结构进行修饰，在保持其溶栓能力的同时，引入合适的自由基清除基团形成TMP及其衍生物与自由基清除基团的偶合物，进一步提高其抗氧化能力，增强其细胞保护能力。
本发明的目的还在于提供所述硝酮类化合物的制备方法。
本发明的目的还在于提供所述硝酮类化合物在制药中的应用。
本发明中提供的化合物能用于制备治疗或预防由于ROS过量产生或血栓形成所导致的疾病的药物。此类化合物具有下面的结构(结构式I)或者此类结构的医药用盐：
Figure A200810027706D00101
其中：
R1，R2，和R3可以相同或不同，分别为H，OH，NH2，COOH，烷基，芳基，杂环芳烃，酯类，胺类，或氨基甲酸酯，但不能同时为H；
X和Y分别是C，N，O和S，可以相同或不同，但不能同时为C。
通式I所述的优选化合物中，R1，R2，和R3可以相同或不同，分别为H，OH，NH2，COOH，烷基，芳基，杂环芳烃，酯类，胺类，或氨基甲酸酯，但不能同时为H；
X和Y同时为N。
通式I所述的更加优选化合物中，R1，R2，和R3可以相同或不同，分别为烷基，X，Y同时为N。
通式I所述的进一步优选化合物中，R1，R2，和R3为甲基；
X和Y同时为N，化合物结构如下(结构式II)：
Figure A200810027706D00111
本发明还提供一种治疗或预防由于ROS超量或血栓形成所导致的疾病中的方法。此方法包括给病人服用有效治疗剂量的具有结构式I的化合物或此类化合物的药学可接受的盐：
Figure A200810027706D00112
其中：
R1，R2，和R3可以相同或不同，分别为H，OH，NH2，COOH，烷基，芳基，杂环芳烃，
酯类，胺类，或氨基甲酸酯，但不能同时为H；
X和Y分别是C，N，O和S，可以相同或不同，但不能同时为C。
本发明提供的用于治疗或预防由于ROS超量或血栓形成所导致的疾病的方法也包括给病人服用有效治疗剂量的具有通式I所述的优选化合物或此类化合物的药学可接受的盐。其中，R1，R2，和R3可以相同或不同，分别为H，OH，NH2，COOH，烷基，芳基，杂环芳烃，酯类，胺类，或氨基甲酸酯，但不能同时为H；X和Y同时为N。
本发明提供的用于治疗或预防由于ROS超量或血栓形成所导致的疾病的方法也包括给病人服用有效治疗剂量的具有通式I所述的更加优选化合物或此类化合物的药学可接受的盐。其中，R1，R2，和R3可以相同或不同，分别为烷基；X和Y同时为N。
本发明提供的用于治疗或预防由于ROS超量或血栓形成所导致的疾病的方法也包括给病人有效治疗剂量的具有结构式II的化合物或此类化合物的药学可接受的盐：
Figure A200810027706D00121
以下定义用以阐明和界定该发明中所用到的各种术语的含义以及范围。
本文所用的术语“烷基”是指未被取代的或被取代的直链、支链或环形的多至15个碳原子的烷基碳链。直链烷基包括如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基包括如异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、新戊基。环状烷基(“环烷基”)包括如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。烷基可被一个或多个取代基取代。上述取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。术语“烷基”也指未取代或取代的直链、支链或环状的含有多至15个碳原子的在链上含有至少一个杂原子(例如氮、氧或硫)的烷基。上述直链烷基包括，例如，CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2和CH2CH2SCH3。支链基团包括，例如，CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH(N(CH3)2)CH3和CH2CH(OCH3)CH3。上述环状基团包括，例如六员环CH(CH2CH2)2O、CH(CH2CH2)2NCH3和CH(CH2CH2)2S及相应的五员环等。上述烷基可被一个或多个取代基取代。上述取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。
本文所用的术语“芳基”是指未被取代的或取代的芳香化合物、碳环基团和杂芳基。芳基或者是单环或者是多环稠合化合物。例如，苯基是单环芳基。萘基是具有多环稠合的芳基的例子。芳基可以被一个或多个取代基取代，取代基的非限制性的例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。
杂芳基涉及到取代的或非取代的单环或多环的基团，环内至少包括一个杂原子，譬如氮、氧以及硫。举例来说，典型的杂环基团包括一个或多个氮原子譬如四唑基、吡咯基、吡啶基(如4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基等)、哒嗪基、吲哚基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基等)、咪唑基、异喹啉基，吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶酮基或哒嗪基；典型的含一个氧原子的杂环基团包括2-呋喃基，3-呋喃基或苯并呋喃基；典型的硫杂原子基团包括噻吩基、苯并噻吩基；典型的混合杂原子基团包括呋吖基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吩噻噁基。杂环基团能被一个或多个取代基取代。这些取代基包括NH2、NO2、O-烷基、NH-烷基、N(烷基)2、NHC(O)-烷基、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCF3、OSO2CH3、CO2H、CO2-烷基、CN以及芳基和多芳基。这些情况同时包括环内杂原子被氧化，譬如形成N-氧化物、酮或砜。
本文使用的术语“药学上可接受的”指的是在化合物如盐或赋形剂中不具有不能接受的毒性。药学上可接受的盐包括无机阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、磷酸氢根等。有机阴离子包括乙酸根、丙酸根、肉桂酸根、苯甲磺酸根、柠檬酸根、乳酸根、葡萄糖酸根等。药学上可接受的赋形剂在后文有描述，参见E.W.Martin，inRemington’s Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Company(1995)，Philadelphia，PA，19th ed中。
本发明中涉及的新化合物包括TMP硝酮衍生物结构式(I)和TMP氮氧化物衍生物结构式(II)。结构式(I)和(II)中涉及的TMP硝酮和氮氧化物都是具有抗血栓活性的抗氧化剂，一方面它们可以清除人血液和组织中的自由基包括超氧阴离子(O2 ·-)，过氧硝酸根(ONOO-)and羟自由基(·OH)，另一方面能够溶解血管中的血栓，因此，它们可用于预防和治疗自由基过量和或血栓形成引起的疾病，这些疾病包括但不限于神经系统疾病如缺血缺氧性脑损伤、中风、外伤、老年痴呆症、癫痫、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化症，艾滋病痴呆症、多发性硬化症、慢性疼痛、阴茎异常勃起、囊性纤维化、精神分裂症、抑郁症、经前期综合征、焦虑、成瘾和偏头痛等；还包括心血管疾病如心脏侧流、缺血-再灌注损伤、缺血-再灌注、中毒性休克症候群、成人呼吸窘迫症候群、恶病质、心肌炎、动脉粥样硬化、冠心病心脏疾病和心脏病发作等；还包括炎症感染性疾病如发炎性肠道疾病、糖尿病、类风湿关节炎、哮喘、肝硬化、异体排斥反应、脑脊髓炎、脑膜炎、胰腺炎、腹膜炎、血管炎、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、胃肠运动功能紊乱、肥胖、饮食过量、肝炎和肾功能衰竭；还包括眼科疾病，如糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、青光眼、眼睑炎、霰粒肿、过敏性眼病、角膜溃疡、角膜炎、白内障、老年黄斑变性和视神经炎；这些新的化合物也可用于预防、治疗癌症，如成神经细胞瘤。
本发明涉及TMP硝酮类化合物、氮氧化物及其衍生物，可以一种药学可接受的盐或药物复合物的形式对病人给药。某个复合物需与适当载体或赋形剂混合形成药物组合物从而保证达到有效治疗剂。“有效治疗剂量”是指TMP硝酮类化合物、氮氧化物及其衍生物达到治疗效果(抑制自由基过量，降低因为中风、心脏病突发或感染性疾病造成的细胞损伤等)所必须的剂量。
TMP硝酮类化合物、氮氧化物及其衍生物可以制成多种剂型，包括固体剂型，半固体剂型，液体制剂和气雾剂(Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company(1995)，Philadelphia，PA，19th ed)。这几类剂型中的具体剂型包括片剂、丸剂、糖锭剂、颗粒剂、凝胶剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂以及喷雾剂。这些剂型既能用于局部或全身给药又能用于速释或缓续给药，此类药物的给药方式有很多种，除了上述方式，还有口腔给药、面颊给药、直肠给药、腹膜给药、腹膜内给药、皮表给药、皮下给药和气管内给药等。
当TMP硝酮类化合物、氮氧化物及其衍生物注射给药时，可以用水溶性或脂溶性的溶剂将此类化合物配制成溶液剂，悬浊剂和乳剂。脂溶性溶剂具体包括植物油及类似油类，合成脂肪酸甘油酯，高级脂肪酸酯以及乙二醇酯(proylene glycol)。这类化合物更易溶于Hank’s溶液，Ringer’s溶液或者生理盐水。
当TMP硝酮类化合物、氮氧化物及其衍生物口服给药时，可以采用常用技术将其与药学可接受的赋形剂制成复合物。这些赋形剂可以将这些化合物制成多种可以被病人剂型，如片剂、丸剂、混悬剂、凝胶剂等。口服制剂的配制有多种方法，如先把化合物和固体赋形剂混匀，充分研磨混合物，添加适当的辅料，加工处理成颗粒。可以用于制成口服剂型的辅料包括：糖类如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素类如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄薯胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素(hydroxyproylmethyl-cellulose)、羧甲基纤维素纳、聚乙烯吡咯酮等。
本发明涉及的TMP硝酮类化合物、氮氧化物及其衍生物也可以制成喷雾剂，此种剂型是通过一个加压器和一个喷雾器或者一个干粉吸入装置而实现的。可以用作喷射器里合适的喷射剂如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳和二甲醚等。气雾剂给药的剂量可以通过喷射器的阀门来调节。
本发明涉及的各种剂型都关系到TMP硝酮类化合物、氮氧化物及其衍生物的有效治疗剂量。该类化合物的有效治疗剂量取决于接受治疗的病人。在决定适宜的剂量时，病人的体重、病情、服药方式以及处方医师的主观判断因素都要纳入考虑。TMP硝酮类化合物、氮氧化物及其衍生物的治疗有效量应该由有能力和丰富经验的处方医师决定。
尽管TMP硝酮类化合物、氮氧化物及其衍生物的有效治疗剂量会根据患者情况发生变化，但是通常适当的给药剂量范围是10mg-10g。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：本发明提供了一种全新结构的物质，同时具有双重作用机理(溶栓或/和细胞保护)，可以通过血脑屏障而且安全有效的化合物。这些化合物是值得开发的治疗和预防由于自由基过量产生和/或血栓形成引起的神经系统疾病，感染性疾病，代谢系统疾病，心、脑血管系统疾病以及退行性老化疾病等的新药。
附图说明
图1.TMP和TBN的化学结构；
图2.TBN的一种合成路线；
图3.TBN的另一种合成路线；
图4.TBN对大鼠脑细胞有明显的保护作用；
图5.TBN对NMDA诱导的小脑颗粒细胞损伤的保护作用；
图6.TBN对MCAo引起的脑缺血大鼠的保护作用；
图7.TBN的溶栓作用。
具体实施方式
实施例一、TBN的合成(图2)
向500mL三颈瓶中加入200mLl甲醇，加入3，5，6-三甲基-2-吡嗪甲醛1.9g，然后加入等摩尔的叔丁基羟胺，氮气保护回流2h，加热回流(<10h)。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯1:1)，得到淡黄色的固体化合物TBN 1.1g。产率36％，mp：68-70℃.1HNMR(CDCl3)：1.63(s，9H)，2.52(s，3H)，2.50(s，3H)，2.47(s，3H)，7.82(s，1H)；ESI-MS：222[M+H]+，244[M+Na]+；Anal.(C12H19N3O)C.H.N；found C 65.25％，H 8.36％，N 18.76％；requires：C，65.13；H，8.65；N，18.99。
实施例二、TBN的合成(图3)
将2-叔丁胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪1.0g加入到250mL圆底烧瓶中，加入适量的甲醇，加入400mg Na2WO4·2H2O，30％ H2O2 2.5mL，室温搅拌2h。过滤，蒸除甲醇，加入饱和的Na2S2O3，乙酸乙酯萃取，蒸除大部分乙酸乙酯。经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯1:1)，得到淡黄色的固体TBN0.4g，产率36％，检测数据同上。
实施例三、TBN对大鼠脑细胞保护作用实验
将分离得到的脑细胞，接种于强吸附的96孔板上，每孔90μL，置37℃，5％ CO2培养箱中培养36h。36h后加入四个浓度梯度的各药物。置37℃，5％ CO2培养箱中孵育半个小时，然后在除去Control组的各孔中加入15μL的H2O2(final concentration of H2O2is 500μM)。然后放于培养箱中培养24小时。细胞培养24h后，每孔中加入15μL MTT(5mg/ml)，放于培养箱中培养4h，然后每孔加入150μL的DMSO，继续孵育至少半小时以确保晶体完全溶解。酶标仪570nm测吸光度A值。结果表明TBN对H2O2诱导的细胞损伤有显著的保护作用，其作用强度显著高于TMP，甚至好于Edaravone(图4)。图4说明，与H2O2组相比*P<0.05，有显著性差异。
实施例四、TBN对NMDA诱导的小脑颗粒细胞损伤的保护作用实验
小脑颗粒细胞培养36h后，加入15ul TMP，PBN，TBN，Memantine，浓度梯度为1000μM、100μM、10μM、1μM。半小时后在除去Control组的各孔中加入15μL(800μM)NMDA(finalconcentration of NMDA is 100μM)。结果表明TBN对NMDA诱导的细胞损伤有显著的保护作用，其作用强度显著高于Memantine(图5)。图中，N-甲基-D-天(门)冬氨酸(NMDA)的终浓度是100μM.。
实施例五、TBN对MCAo引起的脑缺血大鼠的保护作用实验
将体重为210-240g的大鼠(SD雌性大鼠)用10％的水合氯醛按400mg/kg的剂量腹腔注射麻醉抑或用3.5％氟烷吸入麻醉。在MCA(大脑中动脉阻塞缺血模型)入口用尼龙线阻塞而致脑缺血。缺血1h后，分别腹腔注射给予TMP(50mg/kg)，TBN(80mg/kg)，PBN(65mg/kg)，Edaravone(62mg/kg)和生理盐水(对照组)。每组老鼠4只。缺血2h后，去除尼龙线阻塞，再灌注24h。取出脑组织，离去小脑。PBS溶液中冲洗干净，放入-20℃冰箱中冷冻片刻，将脑组织均匀的切成厚约2mm的薄片，立刻置于0.5％的红四氮唑染料(TTC)溶液中。37℃孵育30min。评价脑梗死的程度。结果表明TBN对大鼠脑中风有显著的治疗作用(图6)。图中，数据经单尾学生t检验。*表示与对照相比，
Figure A200810027706D0016151717QIETU
表示与TBN相比。药物剂量：PBN(65mg/kg)；TMP(50mg/kg)；TBN(80mg/kg)；Edaravone(62mg/kg)。所有药物为等摩尔浓度。
实施例六、TBN的溶栓作用实验
将SD大鼠用10％的水合氯醛麻醉(400mg/kg)，麻醉后将其仰卧位固定于老鼠板上。打开腹腔，小心分离下腔静脉，在下腔静脉靠近左肾静脉分支处结扎下腔静脉。关闭腹腔，缝合皮肤。结扎两个小时候，从颈静脉给予各个药物和生理盐水。1h后再次打开腹腔，用动脉夹夹住下腔静脉腹下部分支处，从下腔静脉取血2ml，3.8％枸橼酸钠抗凝。剪取从结扎处到下部分支处的一段下腔静脉血管。沿管腔打开血管，取出血栓，50℃烘干，称量血栓干重。实验结果证明TBN具有显著的溶栓作用(图7)。图中，药物剂量：TMP(2mg/kg)，TBN(3.25mg/kg)。药物为等摩尔浓度。与对照相比*p<0.05，有显著性差异。
等效性说明
上述对本发明的具体描述清晰说明了此新化合物对过量自由基引发的疾病如神经系统疾病，心血管疾病，炎症和癌症的治疗或预防提供了独特的方法。尽管具体的实施例已经在这里详细说明，这仅作为本发明目的实例说明，而不限制下述权利要求书对本发明权利要求的范围。特别指出，发明者经过审慎考虑，本发明不同的取代、改变和修饰都不偏离本发明权利要求所定义的内涵和外延。

Claims (12)

1、一种硝酮类化合物，其特征在于具有如下通式I的结构式：
Figure A200810027706C00021
其中：
R1，R2，和R3相同或不同，分别为H，OH，NH2，COOH，烷基，芳基，杂环芳烃，酯类，胺类，氨基甲酸酯等，但不能同时为H；
X和Y相同或不同，分别是C，N，O，S；但不能同时为C。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X和Y都是N。
3、根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于R1、R2和R3分别是烷基，芳基，杂环芳烃。
4、根据权利要求2所述的化合物，其特征在于R1、R2和R3是烷基。
5、根据权利要求4所述的化合物，其特征在于R1、R2和R3都是甲基，化合物具有如下通式II的结构式：
Figure A200810027706C00022
6、权利要求1-5之一所述的化合物的制备方法，其特征在于由3，5，6-三甲基-2-吡嗪甲醛与叔丁基羟胺反应得到。
7、权利要求1-5之一所述的化合物的制备方法，其特征在于由2-叔丁胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪通过氧化反应得到。
8、权利要求1-5之一所述的化合物在制备治疗包括中风、创伤、癫痫、帕金森症、亨廷顿氏病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、阿耳茨海默(氏)病、缺氧缺血脑损伤、爱滋病、痴呆、多发性硬化症、慢性痛类脑疾病药物中的应用。
9、权利要求1-5之一所述的化合物在制备治疗包括心肺侧流、呼吸窘迫综合征、心脏缺血或再灌注、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、恶病质、心肌炎、动脉粥样硬化、冠心病和突发性心脏病类心脏和血管性疾病药物中的应用。
10、权利要求1-5之一所述的化合物在制备治疗包括炎性肠病、糖尿病、类风湿性关节炎、哮喘、肝硬变、异体排斥、脑脊髓炎、脑(脊)膜炎、胰腺炎、腹膜炎、血管炎(病)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、脉络丛脑膜炎、肾小球肾炎、全身性红斑狼疮、胃肠蠕动紊乱、肥胖症、饥饿症、肝炎和肾衰竭类疾病药物中的应用。
11、权利要求1-5之一所述的化合物或其组合物在制备治疗包括糖尿病性视网膜病、眼色素层炎、青光眼、睑炎、睑板腺囊肿、过敏性眼病、角膜溃疡、角膜炎、白内障、老年性黄斑退行性改变和视神经炎类眼科疾病药物中的应用。
12、权利要求1-5之一所述的化合物或其组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
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