CN112353758A - 一种盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法 - Google Patents

一种盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法 Download PDF

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CN112353758A CN202011251329.7A CN202011251329A CN112353758A CN 112353758 A CN112353758 A CN 112353758A CN 202011251329 A CN202011251329 A CN 202011251329A CN 112353758 A CN112353758 A CN 112353758A
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Abstract

本发明公开了一种盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法，先根据配制量并按折干折纯后的量称取盐酸曲马多、氯化钠和活性炭，然后在浓配罐中先加入适量注射用水，接着加入称量好的氯化钠，搅拌至溶解均匀后，接着用10%的稀盐酸调节浓配罐中溶液PH值为4.5～5.5，再在浓配罐中加入称量好的活性炭，加热沸腾至95℃以上，静置吸附10～20分钟后，循环过滤脱炭到稀配罐中，最后在稀配罐中加入称量好的盐酸曲马多，定容，搅拌至完全溶解，循环过滤后得到产品盐酸曲马多氯化钠注射液；本发明工艺生产的盐酸曲马多氯化钠注射液有关物质含量明显降低，可低至0.1%以下，且有关物质含量在后期各级加速试验中有关物质含量基本保持不变。

Description

一种盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法
技术领域
本发明属于盐酸曲马多氯化钠注射液生产技术领域，具体涉及一种盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法。
背景技术
盐酸曲马多是一种非阿片类中枢性镇痛药，该药为人工合成，多用于治疗中等至严重的疼痛。
现有盐酸曲马多氯化钠注射液的配制方法为：在浓配罐中加入适量注射用水，开启搅拌，加入称量好的盐酸曲马多、氯化钠，搅拌使完全溶解后，加入称量好的活性炭，搅拌均匀，煮沸，静置吸附，脱炭后送液至稀配罐，调PH值，定容，搅拌均匀，循环过滤后得到产品盐酸曲马多氯化钠注射液；现有方法存在产品配制完成后，按照《YBH07422004-2014Z国家药品标准》检查有关物质，产品虽然符合该国家药品标准要求，但指标偏高，且在之后的加速试验过程中，发现有关物质含量随着时间延长呈升高趋势，在三个月时指标接近临界值，非常危险；为解决上述问题，开发一种改进的盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法很有必要。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，而提供一种改进的盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法，改进后方法配制所得盐酸曲马多氯化钠注射液有关物质含量明显降低，可低至0.1%以下，且有关物质含量在后期各级加速试验中有关物质含量基本保持不变。
本发明的目的是这样实现的：一种盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法，包括如下步骤：
步骤一，根据配制量并按折干折纯后的量称取盐酸曲马多、氯化钠和活性炭；
步骤二，在浓配罐中先加入适量注射用水，接着加入称量好的氯化钠，搅拌至溶解均匀后，然后用10%的稀盐酸调节浓配罐中溶液PH值为4.0～5.0（优选4.5），再在浓配罐中加入称量好的活性炭，加热沸腾至95℃以上，静置吸附10～20分钟（优选15分钟）后，循环过滤脱炭到稀配罐中；
步骤三，在稀配罐中加入称量好的盐酸曲马多，定容，搅拌至完全溶解，循环过滤后得到产品盐酸曲马多氯化钠注射液。
优选的，所述步骤一中，氯化钠称取量与活性炭称取量的比例为90﹕0.59。
优选的，所述步骤二中，在浓配罐中加入注射用水的量为配制量的50～70%（优选60%）。
优选的，所述步骤二中，循环过滤脱炭采用钛棒滤芯。
优选的，所述步骤三中，循环过滤采用钛棒滤芯加聚醚砜滤芯。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明在现有方法的基础上，通过改进工艺步骤，将原有的“先加入盐酸曲马多，后加入活性炭”改进为“先加入活性炭，循环过滤脱炭后加入盐酸曲马多”，以避免盐酸曲马多与活性炭发生直接接触，解决了盐酸曲马多和活性炭直接接触时两者在高温下会发生变化，产生有关物质，在时间延长的情况下有关物质继续增加，最后造成产品无法通过加速试验的问题；本发明所得产品有关物质含量可低至0.1%以下，相比于现有方法的产品有关物质含量高达0.7～0.9%，有效降低了产品中有关物质含量，且在后期各级加速试验验证中，产品有关物质含量基本保持不变并远低于《YBH07422004-2014Z国家药品标准》要求。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步具体的说明。
应理解，依《YBH07422004-2014Z国家药品标准》，盐酸曲马多氯化钠注射液规格，每100ml盐酸曲马多氯化钠注射液中，含盐酸曲马多100mg，含氯化钠0.9g。
应理解，依《YBH07422004-2014Z国家药品标准》，检查有关物质时，采用液相色谱仪进行测试，要求供试品溶液的色谱中如有杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积（1%）。
应理解，依《中国药典》2020版第四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，加速试验是在加速条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在至少包括初始和末次等的3个时间点（如0、3、6月）取样，按稳定性重点考察项目检测。
下面是本发明研究影响有关物质因素的相关试验。
【试验一】
1、试验目的：盐酸曲马多氯化钠注射液（100ml：盐酸曲马多100mg与氯化钠0.9g）工艺研究。研究影响有关物质的因素。
2、试验处方：
Figure 632577DEST_PATH_IMAGE001
3、试验流程：
3.1、配制：
3.1.1、配制量：20L。
3.1.2、按折干折纯后的量称取盐酸曲马多、氯化钠和活性炭。
3.1.3、开启稀配罐注射用水阀门，向稀配罐加入适量注射用水，温度调整至40～50℃，必要时可通过稀配罐夹层冷却。
3.1.4、加入称量好的盐酸曲马多，溶解后，循环过滤，取样1，测有关物质。
3.1.5、加入称量好的氯化钠，溶解后，加入称量好的活性炭，补加注射用水至全量20.09kg，循环过滤。
3.1.6、开启工业蒸汽，加热至药液升温至60～70℃，取样2，测有关物质。
3.1.7、继续加热至药液升温至70～80℃，取样3，测有关物质。
3.1.8、继续加热至药液升温至80～90℃，取样4，测有关物质。
3.1.9、继续加热至药液沸腾（95℃以上），取样5，测有关物质。
3.1.10、静置吸附15min后，取样6，测有关物质。
3.1.11、取样后，试验结束，药液在安全员监督下排放，清场。
4、检验项目及标准：
4.1、检验项目：样1、样2、样3、样4、样5、样6共6个样均检测有关物质。
4.2、中间产品质量标准：
4.2.1、有关物质：待包装产品质量标准：杂质总量≤0.9%。
5、加试（不加盐酸曲马多）：
5.1、研究不加盐酸曲马多，只加入氯化钠和活性炭时有关物质情况。
5.1.1、从氯化钠注射液生产线取氯化钠注射液稀配中间品，记为样7，测有关物质。
5.1.2、从氯化钠注射液生产线取氯化钠注射液灭菌后中间品，记为样8，测有关物质。
5.1.3、样7与样8检测项目及标准均同上述的“4、检验项目及标准”。
备注：氯化钠注射液生产线所得产品氯化钠注射液，同本发明的盐酸曲马多氯化钠注射液工艺相似，只是盐酸曲马多氯化钠注射液多了成分盐酸曲马多，因此从氯化钠注射液生产线取样用于加试是合理的。
6、试验结果：
6.1、检验结果统计：
Figure 56474DEST_PATH_IMAGE002
6.2、结论：
6.2.1、由样1的数据可以看出，原料盐酸曲马多的溶液不产生有关物质。
6.2.2、由样2至样6的数据可以看出，有关物质随着温度、时间的变化在升高，但最大为0.34%。
6.2.3、由样7、样8的数据可以看出，氯化钠注射液不产生有关物质。
6.2.4、未找到影响有关物质的因素，继续试验。
【试验二】
1、试验目的：盐酸曲马多氯化钠注射液（100ml：盐酸曲马多100mg与氯化钠0.9g）工艺研究。研究影响有关物质的因素。
2、试验处方：
Figure 798165DEST_PATH_IMAGE003
3、试验流程：
3.1、准备：
3.1.1、根据“试验指令”领取盐酸曲马多、氯化钠、活性炭。
3.1.2、根据“试验指令”领取钠钙玻璃输液瓶、卤化丁基橡胶塞、铝塑组合盖。
3.1.3、用约60～70℃的注射用水手动清洗钠钙玻璃输液瓶、卤化丁基橡胶塞约50组。
3.2、配制：
3.2.1、配制量：20L。
3.2.2、按折干折纯后的量称取盐酸曲马多、氯化钠和活性炭。
3.2.3、开启稀配罐注射用水阀门，向稀配罐加入适量注射用水，温度调整至40～50℃，必要时可通过稀配罐夹层冷却。
3.2.4、加入称量好的氯化钠，溶解后，用10%的稀盐酸调节PH值在4.5左右。
3.2.5、加入称量好的盐酸曲马多，溶解后，加入称量好的活性炭，补加注射用水至全量20.09kg，循环过滤。
3.2.6、开启工业蒸汽，加热至药液升温至40～50℃，取样1，测有关物质。
3.2.7、继续加热至药液沸腾（95℃以上），取样2，测有关物质。
3.2.8、静置吸附15min后，取样3，测有关物质。
3.2.9、开启稀配罐夹层冷却水，药液温度降至60～70℃，从稀配罐底取样阀接取药液，100ml玻璃瓶手动灌装14瓶，压塞、轧盖。7瓶不灭菌、7瓶115℃/30分钟水浴灭菌。7瓶不灭菌样品取1瓶记为样4，测有关物质。7瓶灭菌样品取1瓶记为样5，测有关物质。剩余12瓶样品送至质控部做相关研究。
3.2.10、药液60～70℃保存2小时，从稀配罐底取样阀接取药液，100ml玻璃瓶手动灌装14瓶，压塞、轧盖。7瓶不灭菌、7瓶115℃/30分钟水浴灭菌。7瓶不灭菌样品取1瓶记为样6，测有关物质。7瓶灭菌样品取1瓶记为样7，测有关物质。剩余12瓶样品送至质控部做相关研究。
3.2.11、药液60～70℃继续保存2小时，从稀配罐底取样阀接取药液，100ml玻璃瓶手动灌装14瓶，压塞、轧盖。7瓶不灭菌、7瓶115℃/30分钟水浴灭菌。7瓶不灭菌样品取1瓶记为样8，测有关物质。7瓶灭菌样品取1瓶记为样9，测有关物质。剩余12瓶样品送至质控部做相关研究。
3.2.12、取样后，实验结束，药液在安全员监督下排放，清场。
4、检验项目及标准：
4.1、检验项目：样1、样2、样3、样4、样5、样6、样7、样8、样9共9个样均检测有关物质。
4.2、中间产品质量标准：
4.2.1、有关物质：待包装产品质量标准：杂质总量≤0.9%。
5、试验结果：
5.1、检验结果统计
Figure 854983DEST_PATH_IMAGE004
5.2、结论：
5.2.1、由样1至样9的数据可以看出，有关物质升高，并且随着温度、时间的变化，升高很快。与试验一相比，有关物质升高。
5.2.2、由样6至样9的数据可以看出，灭菌后有关物质升高0.03%。
5.2.3、通过观察试验数据，有关物质均为一种，均在17.5分钟时出现。
5.2.4、未找到影响有关物质的因素，继续试验，查找有关物质的来源。
【试验三】
1、试验目的：根据试验二结果，盐酸曲马多氯化钠注射液（100ml：盐酸曲马多100mg与氯化钠0.9g）杂质峰历次在17.5分钟出现，判断原料中有不明物质在煮沸、高温存储时产生，并增多趋势，在质控部化验室进行原料研究后再做工艺研究。研究影响有关物质的因素。
2、试验处方：
Figure 714223DEST_PATH_IMAGE005
3、试验流程：
3.1、配制：
3.1.1、配制量：100mL。
3.1.2、从有原料留样中称取盐酸曲马多0.2g，按原料检验方法溶解完全。
3.1.3、用电炉加热煮沸，冷却，取样得样品1，测量盐酸曲马多溶液的有关物质。65℃水浴保温放置4小时后，取样得样品2，再检测。
4、检验结果：
4.1、样品1：盐酸曲马多原料主峰正常，无出现杂质峰。
4.2、样品2：盐酸曲马多原料主峰正常，无出现杂质峰。
【试验四】
1、试验目的：根据前三次试验结果，盐酸曲马多氯化钠注射液（100ml：盐酸曲马多100mg与氯化钠0.9g）杂质峰原来历次在17.5分钟出现，本次没有出现，判断原料与氯化钠共同煮沸、高温存储时产生，并增多趋势，在质控部化验室继续研究。
2、试验处方：
Figure 353146DEST_PATH_IMAGE006
3、实验流程：
3.1、配制量：100mL。
3.1.1、用注射用水溶解处方量的盐酸曲马多、氯化钠。
3.1.2、用电炉加热煮沸，冷却，取样得样品1，测量盐酸曲马多溶液的有关物质。
4、检验结果：
4.1、样品1：盐酸曲马多原料主峰正常，无杂质峰出现。
【试验五】
1、试验目的：根据前四次试验结果，盐酸曲马多氯化钠注射液（100ml：盐酸曲马多100mg与氯化钠0.9g），盐酸曲马多注射用水溶液、盐酸曲马多氯化钠溶液在煮沸与不煮沸情况下，杂质峰在17.5分钟时没有出现。
在质控部化验室继续研究盐酸曲马多、氯化钠、活性炭之间有关物质产生的原因。研究影响有关物质的因素。
2、试验处方：
Figure 452689DEST_PATH_IMAGE007
3、试验流程：
3.1、配制：
3.1.1、配制量：100mL。
3.1.2、从原料留样中称取试验量氯化钠、活性炭。用注射用水、氯化钠、活性炭按处方配制，溶解完全，得样品1。
3.1.3、从原料留样中称取盐酸曲马多0.1g，用注射用水100ml、活性炭0.0059g按处方配制，溶解完全，得样品2。
3.1.4、从有原料留样中称取盐酸曲马多0.1g，用注射用水100ml、氯化钠0.9g、活性炭0.0059g按处方配制，溶解完全，得样品3。
3.1.5、用电炉分别加热煮沸，冷却，测量各溶液的有关物质。
4、检验项目及标准：
4.1、检验项目：样1、样2、样3，共3个样均检测有关物质。
4.2、中间产品质量标准：
4.2.1、有关物质：待包装产品质量标准：杂质总量≤0.9%。
5、试验结果：
5.1、试验结果统计：
Figure 918174DEST_PATH_IMAGE008
上述溶液常温放置2小时后，再放置在水浴锅上65℃保存2.5个小时，再次测试如下：
Figure 862997DEST_PATH_IMAGE009
5.2、分析：根据以上数据，与前几次实验、生产产品六批结果，初步判断为：盐酸曲马多与活性炭或活性炭中不明物质在煮沸时或在50～95℃之间的温度下，发生变化，产生有关物质，在时间延长的情况下有关物质增加。
【试验六】
1、试验依据：根据前五次试验数据，初步判断为，盐酸曲马多与活性炭或活性炭中不明物质在煮沸时或在50～95度之间的温度下，发生变化，产生有关物质，在时间延长的情况下有关物质增加。
2、试验目的：
2.1、按处方配制活性炭、氯化钠的浓溶液，调PH值到4.0左右，煮沸，过滤到稀配罐中，定容，降温冷却至60℃左右，加入处方量的盐酸曲马多，溶解，混合均匀，检验有关物质。
2.2、在灭菌过程中药液升温到115℃，灭菌前、后检验有关物质。
3、试验处方：
Figure 294109DEST_PATH_IMAGE010
4、试验流程：
4.1、准备：
4.1.1、根据“试验指令”领取盐酸曲马多、氯化钠、活性炭。
4.1.2、根据“试验指令”领取钠钙玻璃输液瓶、卤化丁基橡胶塞、铝塑组合盖。
4.1.3、用约60～70℃的注射用水手动清洗钠钙玻璃输液瓶、卤化丁基橡胶塞约60组。
4.2、配制：
4.2.1、配制量：100L。
4.2.2、按折干折纯后的量称取盐酸曲马多、氯化钠和活性炭。
4.2.3、开启浓配罐注射用水阀门，向浓配罐加入适量（60L左右）注射用水，加入称量好的氯化钠，溶解后，用10%的稀盐酸调节PH值至4.5。
4.2.4、加入称量好的活性炭，开启工业蒸汽，加热至药液沸腾（95℃以上），静置吸附15min后，循环过滤脱炭到稀配罐中，记录稀配罐中药液温度。
4.2.5、加入称量好的盐酸曲马多，定容，搅拌完全溶解后再循环过滤。从稀配罐底取样阀接取药液，100ml玻璃瓶手动灌装14瓶，压塞、轧盖。7瓶不灭菌、7瓶115℃/30分钟水浴灭菌。7瓶不灭菌样品取1瓶记为样1，测有关物质。7瓶灭菌样品取1瓶记为样2，测有关物质。剩余12瓶样品送至质控部做相关研究。
4.2.6、药液循环过滤保存至3小时（自然冷却），从稀配罐底取样阀接取药液，100ml玻璃瓶手动灌装14瓶，压塞、轧盖。7瓶不灭菌、7瓶115℃/30分钟水浴灭菌。7瓶不灭菌样品取1瓶记为样3，测有关物质。7瓶灭菌样品取1瓶记为样4，测有关物质。剩余12瓶样品送至质控部做相关研究。
4.2.7、药液继续循环过滤再保存至5小时（自然冷却），从稀配罐底取样阀接取药液，100ml玻璃瓶手动灌装14瓶，压塞、轧盖。7瓶不灭菌、7瓶115℃/30分钟水浴灭菌。7瓶不灭菌样品取1瓶记为样7，测有关物质。7瓶灭菌样品取1瓶记为样8，测有关物质。剩余12瓶样品送至质控部做相关研究。
4.2.8、取样后，试验结束，药液在安全员监督下排放，清场。
5、检验项目及标准：
5.1、检验项目：样1、样2、样3、样4、样5、样6，共6个样均检测有关物质。
5.2、中间产品质量标准：
5.2.1、有关物质：待包装产品质量标准：杂质总量≤0.9%。
6、试验结果：
6.1、试验结果统计：
Figure 672876DEST_PATH_IMAGE011
6.2、结论：
6.2.1、由上表数据可以看出，样品1、样品3、样品5三个未灭菌样品的有关物质检测结果均为0.10%，随着温度的变化、放置时间的延长有关物质没有变化。
6.2.2、由上表数据可以看出，0小时、3小时样品灭菌后有关物质升高0.01%，5小时样品灭菌后有关物质没有变化，说明灭菌对有关物质的影响较小。
6.2.3、有关物质法定标准：杂质总量≤1.0%。本次试验检测结果均符合标准要求且远低于标准要求。
6.2.4、观察试验图谱，六个样品在17.5分钟时均没有出现杂质峰。
【试验七】
1、试验目的：本次试验，与试验六试验方案一致，观察重复试验结果是否具有重现性。
2、试验处方：
Figure 923859DEST_PATH_IMAGE010
3、试验流程：
3.1、准备：
3.1.1、根据“试验指令”领取盐酸曲马多、氯化钠、活性炭。
3.1.2、根据“试验指令”领取钠钙玻璃输液瓶、卤化丁基橡胶塞、铝塑组合盖。
3.1.3、用约60～70℃的注射用水手动清洗钠钙玻璃输液瓶、卤化丁基橡胶塞约60组。
3.2、配制：
3.2.1、配制量：100L。
3.2.2、按折干折纯后的量称取盐酸曲马多、氯化钠和活性炭。
3.2.3、开启浓配罐注射用水阀门，向浓配罐加入适量（60L左右）注射用水，加入称量好的氯化钠，溶解后，用10%的稀盐酸调节PH值至4.5。
3.2.4、加入称量好的活性炭，开启工业蒸汽，加热至药液沸腾（95℃以上），静置吸附15min后，循环过滤脱炭到稀配罐中，记录稀配罐中药液温度。
3.2.5、加入称量好的盐酸曲马多，定容，搅拌完全溶解后再循环过滤。从稀配罐底取样阀接取药液，100ml玻璃瓶手动灌装14瓶，压塞、轧盖。7瓶不灭菌、7瓶115℃/30分钟水浴灭菌。7瓶不灭菌样品取1瓶记为样1，测有关物质。7瓶灭菌样品取1瓶记为样2，测有关物质。剩余12瓶样品送至质控部做相关研究。
3.2.6、药液循环过滤保存至3小时（自然冷却），从稀配罐底取样阀接取药液，100ml玻璃瓶手动灌装14瓶，压塞、轧盖。7瓶不灭菌、7瓶115℃/30分钟水浴灭菌。7瓶不灭菌样品取1瓶记为样3，测有关物质。7瓶灭菌样品取1瓶记为样4，测有关物质。剩余12瓶样品送至质控部做相关研究。
3.2.7、药液继续循环过滤再保存至5小时（自然冷却），从稀配罐底取样阀接取药液，100ml玻璃瓶手动灌装14瓶，压塞、轧盖。7瓶不灭菌、7瓶115℃/30分钟水浴灭菌。7瓶不灭菌样品取1瓶记为样7，测有关物质。7瓶灭菌样品取1瓶记为样8，测有关物质。剩余12瓶样品送至质控部做相关研究。
3.2.8、取样后，试验结束，药液在安全员监督下排放，清场。
4、检验项目及标准：
4.1、检验项目：样1、样2、样3、样4、样5、样6，共6个样均检测有关物质。
4.2、中间产品质量标准：
4.2.1、有关物质：待包装产品质量标准：杂质总量≤0.9%。
5、试验结果：
5.1、试验结果统计：
Figure 406793DEST_PATH_IMAGE012
5.2、结论：
5.2.1、由上表数据可以看出，样品1、样品2、样品4、样品5、样品6五个样品的有关物质检测结果均为0，随着温度的变化、放置时间的延长有关物质没有变化。
5.2.2、由上表数据可以看出，0小时、5小时样品灭菌前、后有关物质均为0，3小时样品灭菌前为0.02%，灭菌后为0，说明灭菌对有关物质的影响较小。
5.2.3、有关物质法定标准：杂质总量≤1.0%。本次试验检测结果均符合标准要求且远低于标准要求。
5.2.4、观察试验图谱，六个样品在17.5分钟时均没有出现杂质峰。
5.2.5、本次试验结果与试验六的试验结果吻合，试验具有重现性。
下面是本发明提供的现有工艺的六个对比例。
1、现有处方（10000ml）：
Figure 331893DEST_PATH_IMAGE013
2、现有生产工艺：
2.1、配制量：100L。
2.1、浓配：在浓配罐中加入适量注射用水，开启搅拌，加入称量好的盐酸曲马多、氯化钠，搅拌溶解后，加入称量好的活性炭，搅拌均匀，升温至95℃以上，静置吸附，脱炭，送液至稀配罐。
2.2、稀配：在稀配罐中预先加适量注射用水，待浓配液加入后，加注射用水至近全量，调整PH值至4.5～6.0，准确补加注射用水至全量，搅拌均匀。
2.3、取药液，测PH值等符合中间产品质量标准；药液过滤，检测可见异物符合中间产品质量标准后灌装、加塞、扎盖；115℃、30分钟水浴灭菌；灯检、贴签、包装。
3、检验项目及标准：
3.1、检验项目：重复上述生产工艺，共生产六个批次并取样，均检测有关物质。
3.2、中间产品质量标准：
3.2.1、有关物质：待包装产品质量标准：杂质总量≤1%。
4、检验数据及结论：
Figure 881561DEST_PATH_IMAGE014
从上表数据可以看出，现有工艺生产所得盐酸曲马多氯化钠注射液的有关物质总杂均低于标准要求但与标准要求较为接近。
5、加速试验：
5.1、取上述生产批号1、2、3在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置，进行加速试验。
5.2、加速试验结果：
Figure 947737DEST_PATH_IMAGE015
5.3、结论：
5.3.1、从上表数据可以看出，现有工艺生产的盐酸曲马多氯化钠注射液在加速试验过程中，随着时间的延长，有关物质含量增加。
5.3.2、从上表数据可以看出，现有工艺生产的盐酸曲马多氯化钠注射液在加速试验进行到3个月时，有关物质含量非常接近标准要求，非常危险。
5.3.3、考虑优化和改进现有生产工艺，改善有关物质指标，并重新进行加速试验。
下面是本发明提供的改进后工艺的六个实施例。
1、改进后处方：
Figure 483629DEST_PATH_IMAGE010
2、改进后工艺：
2.1、配制量：100L。
2.2、按折干折纯后的量称取盐酸曲马多、氯化钠和活性炭。
2.3、开启浓配罐注射用水阀门，向浓配罐加入适量（60L左右）注射用水，加入称量好的氯化钠，溶解后，用10%的稀盐酸调节PH值至4.5。
2.4、加入称量好的活性炭，开启工业蒸汽，加热至药液沸腾（95℃以上），静置吸附15min后，循环过滤脱炭到稀配罐中。
2.5、加入称量好的盐酸曲马多，定容，搅拌完全溶解后再循环过滤。
3、检验项目及标准：
3.1、检验项目：重复上述生产工艺，共生产六个批次并取样，均检测有关物质。
3.2、中间产品质量标准：
3.2.1、有关物质：待包装产品质量标准：杂质总量≤1%。
4、检验数据及结论：
Figure 810705DEST_PATH_IMAGE016
从上表数据可以看出，改进后工艺生产所得盐酸曲马多氯化钠注射液的有关物质总杂明显降低，均低于0.1%，远低于标准要求。
5、加速试验：
5.1、取上述生产批号1、2、3在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置，进行加速试验。
5.2、加速试验结果：
Figure 813165DEST_PATH_IMAGE017
5.3、结论：
从上表数据可以看出，改进后工艺生产的盐酸曲马多氯化钠注射液在加速试验中非常稳定，有关物质基本保持不变，通过了加速试验，可以正式投入批量生产。
最后应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解，依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者等同替换，而未脱离本发明精神和范围的任何修改或者等同替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (5)

1.一种盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，根据配制量并按折干折纯后的量称取盐酸曲马多、氯化钠和活性炭；
步骤二，在浓配罐中先加入适量注射用水，接着加入称量好的氯化钠，搅拌至溶解均匀后，然后用10%的稀盐酸调节浓配罐中溶液PH值为4.5～5.5，再在浓配罐中加入称量好的活性炭，加热沸腾至95℃以上，静置吸附10～20分钟后，循环过滤脱炭到稀配罐中；
步骤三，在稀配罐中加入称量好的盐酸曲马多，定容，搅拌至完全溶解，循环过滤后得到产品盐酸曲马多氯化钠注射液。
2.根据权利要求1所述的盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法，其特征在于：所述步骤一中，氯化钠称取量与活性炭称取量的比例为90﹕0.59。
3.根据权利要求1所述的盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法，其特征在于：所述步骤二中，在浓配罐中加入注射用水的量为配制量的50～70%。
4.根据权利要求1所述的盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法，其特征在于：所述步骤二中，循环过滤脱炭采用钛棒滤芯。
5.根据权利要求1所述的盐酸曲马多氯化钠注射液配制方法，其特征在于：所述步骤三中，循环过滤采用钛棒滤芯加聚醚砜滤芯。
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