CN105434343A - 一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法，该盐酸伊立替康注射液每100ml由以下组分组成：盐酸伊立替康1g、山梨醇和甘露醇2.0-2.5g、乳酸-乳酸钠缓冲液调节pH3.3-3.6，其余为注射用水。本发明的盐酸伊立替康注射液配方简单、科学严谨、稳定性好，安全性高，制备方法简单，适合工业化推广生产。

Description

一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸伊立替康由日本DaiichiSeiyaku公司和YakultHonsha公司联合开发的水溶性喜树碱类衍生物，分子式：C33H38N4O6.HCl.3H2O，分子量：677.18，化学名称为(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代-1H-吡喃并[3',4':6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基1,4'-联哌啶-1'-羧酸酯盐酸盐三水合物。
结构式为：
盐酸伊立替康注射液，需要加入一定的稳定剂，保证产品在长期贮藏过程中的质量。现有上市的产品盐酸伊立替康注射液商品名开普拓，其配方包括山梨醇，乳酸，水，调节注射液pH至3.5。
CN200910055100.3公开了一种盐酸伊立替康溶液型注射剂及其制备方法，该注射剂含缓冲盐、不含稳定剂山梨醇。其制备方法为：40g盐酸伊立替康用1600ml水溶解，加入浓度为0.5M、pH为2.5的乳酸-乳酸钠溶液(40ml)调节pH3.0，加水定容至2000ml，过滤，封装，湿热灭菌获得产品。
CN201210195234.7公开了一种盐酸伊立替康注射液配方，其中包括盐酸伊立替康15g/L～25g/L，山梨醇17.5g/L～22.5g/L，其余为磷酸和注射用水，所述磷酸调节注射液pH至3.0～3.8。
CN200910055100.3公开了一种盐酸伊立替康溶液型注射剂及其制备方法，该注射剂不含稳定剂山梨醇，由盐酸伊立替康、缓冲盐和水组成，缓冲盐优选乳酸及其盐。
由于盐酸伊立替康注射液在水中不稳定，因此需要加入山梨醇以及乳酸等进行调节，但在制备过程中发现，组方及其制备方法都对产品的稳定性具有显著影响，因此，在现有技术基础上，本领域亟需一种配方更科学，所得产品稳定性好、安全性高的新注射液以及更加科学的制备方法。
发明内容
为了达到上述目的，本发明的发明人提供一种盐酸伊立替康注射液；另一方面发明人还公开了该注射液的制备方法。
具体来说：本发明发明人通过反复试验验证，提供了一种盐酸伊立替康注射液，所述盐酸伊立替康注射液每100ml由以下组分组成：盐酸伊立替康1g、山梨醇和甘露醇2.0-2.5g、乳酸-乳酸钠缓冲液调节pH3.3-3.6，其余为注射用水。
优选的是，所述山梨醇与甘露醇重量比1:1-2。
最优选的是，所述山梨醇与甘露醇重量比1:1.5。
优选的是，所述乳酸-乳酸钠缓冲液浓度为0.35M、pH为3.0。
上述盐酸伊立替康注射液的制备方法，优选的是，所述制备方法包含以下步骤：
1)取全量60％～70％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的山梨醇和甘露醇，搅拌，再加入处方量的盐酸伊立替康，于80℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.1％的活性炭吸附15min后，用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95％；
3)将步骤2)得到的溶液用乳酸-乳酸钠缓冲液调节pH至3.3～3.6，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，灭菌，包装，即得。
优选的是，所述步骤3)中乳酸-乳酸钠缓冲液调节pH至3.5。
优选的是，所述步骤4)灭菌是在121℃的条件下灭菌15min。
上述方法制得的注射液稳定性好、安全性更高，副作用小。
与现有技术相比，本发明涉及的盐酸伊立替康注射液具有如下优点：
1)不易吸湿，杂质含量少，稳定性高。通过加速试验验证后发现，本发明的盐酸伊立替康注射液在加速条件下，其性状、溶液澄清度、不溶性微粒、可见异物、有关物质、含量均符合规定，产品稳定，避免由于药物降解引起疗效的降低和杂质增大给患者带来的安全隐患。
2)不良反应降低。安全性更高。本发明制备的盐酸伊立替康注射液没有明显的不良反应反生，安全系数更高。
3)制备方法简单，操作方便，利于工业化大生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
盐酸伊立替康注射液每100ml由以下组分组成：
所述制备方法包含以下步骤：
1)取全量65％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的山梨醇和甘露醇，搅拌，再加入处方量的盐酸伊立替康，于80℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.1％的活性炭吸附15min后，用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95％；
3)将步骤2)得到的溶液用乳酸-乳酸钠缓冲液调节pH至3.5，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，在121℃的条件下灭菌15min，包装，即得。
实施例2
盐酸伊立替康注射液每100ml由以下组分组成：
所述制备方法包含以下步骤：
1)取全量65％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的山梨醇和甘露醇，搅拌，再加入处方量的盐酸伊立替康，于80℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.1％的活性炭吸附15min后，用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95％；
3)将步骤2)得到的溶液用乳酸-乳酸钠缓冲液调节pH至3.5，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，在121℃的条件下灭菌15min，包装。
实施例3
盐酸伊立替康注射液每100ml由以下组分组成：
所述制备方法包含以下步骤：
1)取全量65％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的山梨醇和甘露醇，搅拌，再加入处方量的盐酸伊立替康，于80℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.1％的活性炭吸附15min后，用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95％；
3)将步骤2)得到的溶液用乳酸-乳酸钠缓冲液调节pH至3.4，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，在121℃的条件下灭菌15min，包装，即得。
对比例1
盐酸伊立替康注射液每100ml由以下组分组成：
所述制备方法包含以下步骤：
1)取乳酸和全量65％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的山梨醇，搅拌，再加入处方量的盐酸伊立替康，于80℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.1％的活性炭吸附15min后，用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95％；
3)将步骤2)得到的溶液用NaOH溶液调节pH至3.5，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，在121℃的条件下灭菌15min，包装，即得。
对比例2
盐酸伊立替康注射液每100ml由以下组分组成：
所述制备方法包含以下步骤：
1)取全量65％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的甘露醇，搅拌，再加入处方量的盐酸伊立替康，于80℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.1％的活性炭吸附15min后，用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95％；
3)将步骤2)得到的溶液用乳酸-乳酸钠缓冲液调节pH至3.5，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，在121℃的条件下灭菌15min，包装，即得。
对比例3
盐酸伊立替康注射液每100ml由以下组分组成：
所述制备方法包含以下步骤：
1)取乳酸和全量65％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的甘露醇，搅拌，再加入处方量的盐酸伊立替康，于80℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.1％的活性炭吸附15min后，用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95％；
3)将步骤2)得到的溶液用NaOH溶液调节pH至3.5，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，在121℃的条件下灭菌15min，包装，即得。
试验例1本发明盐酸伊立替康注射液稳定性考察
1.本试验例分别在湿度80％和90％的条件下，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度。
表1.吸湿性比较
从表1比较可以看出，表明本发明制备得到的盐酸伊立替康注射液吸湿性小。
2.取本发明实施例1-3、对比例1-3制备的盐酸伊立替康注射液，置40℃±2℃、75％±5％RH的加速试验条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月末取样，考察其形状、澄清度、不溶性微粒、可见异物、有关物质、含量方面的变化，试验检测结果见表2。
表2.加速稳定性试验
从上表2可以看出，本发明实施例1-3稳定性效果显著优于对比例1-3，实施例1的效果更优于实施例2-3及市售产品。
3.安全性评价：本发明实施例1-3制备的盐酸伊立替康注射液经药理药效学试验验证没有明显的不良反应反生，安全可靠。
本实验观察了盐酸伊立替康注射液有无溶血作用，实验结果表明盐酸伊立替康注射液加入到2％兔红细胞悬液后15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h均未出现红细胞悬液透明及絮状沉淀，表明该批制剂没有溶血及红细胞凝集反应。
本实验观察了盐酸伊立替康注射液耳缘静脉注射对家兔耳血管的影响，未见坏死和变性。
致大鼠迟发性腹泻发生率试验，表明本发明的盐酸伊立替康注射液腹泻发生率明显低于对比例1-3。
综上，本发明提供了一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法，该盐酸伊立替康注射液配方简单、科学严谨、产品稳定性更好，安全性更高。另外，本发明提供的制备方法，该方法简单易行，适合工业化推广生产。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (7)

1.一种盐酸伊立替康注射液，其特征在于，所述盐酸伊立替康注射液每100ml由以下组分组成：盐酸伊立替康1g、山梨醇和甘露醇2.0-2.5g、乳酸-乳酸钠缓冲液调节pH3.3-3.6，其余为注射用水。
2.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康注射液，其特征在于，所述山梨醇与甘露醇重量比1:1-2。
3.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康注射液，其特征在于，所述山梨醇与甘露醇重量比1:1.5。
4.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康注射液，其特征在于，所述乳酸-乳酸钠缓冲液浓度为0.35M、pH为3.0。
5.一种制备权利要求1所述盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：
1)取全量60％～70％的注射用水于玻璃罐中，加入处方量的山梨醇和甘露醇，搅拌，再加入处方量的盐酸伊立替康，于80℃的温度条件下搅拌混合至全部溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加0.1％的活性炭吸附15min后，用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95％；
3)将步骤2)得到的溶液用乳酸-乳酸钠缓冲液调节pH至3.3～3.6，加注射用水至全量搅拌均匀；
4)将步骤3)所得的药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，灭菌，包装，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中乳酸-乳酸钠缓冲液调节pH至3.5。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)灭菌是在121℃的条件下灭菌15min。
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