CN102670500A

CN102670500A - 一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法

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Publication number: CN102670500A
Application number: CN2012101952347A
Authority: CN
Inventors: 郭昭
Original assignee: NANJING CUCCESS PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: NANJING CUCCESS PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-06-14
Filing date: 2012-06-14
Publication date: 2012-09-19
Anticipated expiration: 2032-06-14
Also published as: CN102670500B

Abstract

本发明涉及一种盐酸伊立替康注射液，其组成为：盐酸伊立替康15g/L～25g/L，山梨醇17.5g/L～22.5g/L，其余为磷酸和注射用水，所述磷酸调节注射液pH至3.0～3.8。本发明还涉及盐酸伊立替康注射液的制备方法，与现有技术相比，本发明具有如下优点：（1）不良反应降低。通过动物试验发现，本发明的盐酸伊立替康注射液可以显著降低伊立替康所产生的迟发性腹泻的不良反应，这对癌症病人的用药依存性和治疗效果均有积极的促进作用。（2）稳定性高。通过加速试验验证后发现，其性状、酸度、溶液澄清度与颜色、不溶性微粒、可见异物、水分、有关物质、含量均符合规定。（3）制作方法简单，利于工业化大生产。

Description

一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于西药制剂技术领域，特别涉及一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法。

背景技术

癌症是常见多发病，严重危害着人民的生命和身体健康，由于癌症发病的部位不同，可有各种不同的癌症，如胃癌、食管癌、肺癌、骨癌、皮肤癌、肠癌、胃癌等等。我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位（占17.9%），并且发病率呈上升趋势，其中肺癌、肠癌的发病率较高。

盐酸伊立替康(Irinotecan hydrochloride)是喜树碱的半合成衍生物能特异性抑制DNA拓扑异构酶I，从而达到抗肿瘤效果。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性（PPO3胰导管腺癌，MA - 16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（CO03胰导管腺癌，MA-16 /C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤（长春新碱和阿霉素耐药的P3-88白血病）也有抗瘤活性。英国纳普朗克•乐安公司在国内上市了盐酸伊立替康注射液（商品名：开普拓CAMPTOSAR^®），有40mg和100mg（以盐酸伊立替康三水合物计）等两个规格。

盐酸伊立替康的化学名称为：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H吡喃并[3,4,6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H-12H)-二酮盐酸盐三水合物。化学结构式为：

Figure 2012101952347100002DEST_PATH_IMAGE001

。

迟发性腹泻是盐酸伊立替康的主要不良反应。在伊立替康化疗期间，可能会发生2 种类型的腹泻：早发性腹泻( 又称乙酰胆碱能综合征) 和迟发性腹泻。所谓迟发性腹泻，是指在使用伊立替康24 小时之后出现的与药物相关的腹泻。迟发性腹泻会使患者发生以下情况：①每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数； ②出现软便、稀便或水样大便； ③频繁的腹痛和( 或) 腹部胀气； ④胃部疼痛； ⑤感觉乏力, 虚弱。在Saltz LB 等人的研究中，伊立替康联合5-FU/LV 治疗转移性结直肠癌患者, 迟发性腹泻发生率为85%(1～4级)，其中3级为15%，4级为8%。在Douillard JY 等人的研究中，伊立替康联合5- FU/LV 治疗转移性结直肠癌患者中迟发性腹泻发生率为72%(1～4级)，其中，3级为10%，4级为4%。因此，通过制剂研究降低盐酸伊立替康所产生的迟发性腹泻不良反应，对癌症病人的用药依存性和治疗效果均有积极的促进作用。

CN101953781A公开了一种盐酸伊立替康溶液型注射剂及其制备方法，该注射剂含缓冲盐，不含稳定剂山梨醇，缓冲盐优选乳酸及其盐。

WO2005117878公开了一种伊立替康制剂，是在由脂质膜形成的封闭囊泡中以至少0.07mol/mol（药物mol/膜总脂质mol）的浓度包埋伊立替康及/或其盐制备而成。

CN1994279A公开了一种注射用盐酸伊立替康脂质体的制备方法，该方法通过将一定摩尔比的脂质混合物溶解于有机溶剂中，脂质溶液与缓冲液按照一定体积比混合，通过聚碳酸脂膜挤压统一粒径，并通过超滤除去有机溶剂，得到空白脂质体，加入盐酸伊立替康溶液，并用pH调节剂调节pH值至碱性，制成载药脂质体。上述两种脂质体制剂的制备工艺复杂，且引入了有机溶剂，可能给注射剂带来安全风险。

综上所述，现有技术公开的仅仅是如何解决盐酸伊立替康制剂的稳定性问题，尚没有报道如何通过制剂手段降低伊立替康所产生的迟发性腹泻不良反应。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够降低由伊立替康所引起的迟发性腹泻不良反应的盐酸伊立替康注射液。

本发明的具体技术方案如下：

一种盐酸伊立替康注射液，其组成为：盐酸伊立替康15g/L～25g/L，山梨醇17.5g/L～22.5g/L，其余为磷酸和注射用水，所述磷酸调节注射液pH至3.0～3.8。

优选的盐酸伊立替康在溶液中的浓度为20g/L。

所述磷酸的浓度为0.3mol/L。

本发明还涉及上述盐酸伊立替康注射液的制备方法，包括如下步骤：

（1）取处方量总体积75%-85%的注射用水于配料罐中，加入处方量的山梨醇，搅拌，再加入处方量的盐酸伊立替康，于70℃±5℃的温度条件下搅拌混合；

（2）将步骤（1）得到的溶液降温至30℃以下，加磷酸调节溶液的pH值至3.0～3.8，加余量的注射用水定容；

（3）向步骤（2）得到的溶液中加入针用活性炭，搅拌15-45分钟后过滤脱炭；

（4）步骤（3）得到的药液经0.45µm和0.22µm的微孔滤膜过滤后，灌装，加塞，轧口，灭菌，即得成品。

步骤（2）中用于定容的注射用水的温度低于30℃。

步骤（3）中针用活性炭的加入量为溶液总重量的0.1%。

步骤（4）中的灭菌是在121℃的条件下灭菌15min。

与现有技术相比，本发明涉及的盐酸伊立替康注射液具有如下优点：（1）不良反应降低。通过动物试验发现，本发明的盐酸伊立替康注射液可以显著降低伊立替康所产生的迟发性腹泻的不良反应，这对癌症病人的用药依存性和治疗效果均有积极的促进作用。（2）稳定性高。通过加速试验验证后发现，本发明的盐酸伊立替康注射液在加速条件下，其性状、酸度、溶液澄清度与颜色、不溶性微粒、可见异物、水分、有关物质、含量均符合规定。（3）制作方法简单，利于工业化大生产。

具体实施方式

以下通过实施例形式，对本发明涉及的盐酸伊立替康注射液及其制备方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例 1-5 盐酸伊立替康注射液的制备

上述实施例的制备工艺如下：

（1）取处方量总体积75%-85%的注射用水于配料罐中，加入处方量的山梨醇，搅拌使溶解并混合均匀，再加入处方量的盐酸伊立替康，于70℃±5℃的温度条件下搅拌混合；

（2）将步骤（1）得到的溶液降温至30℃以下，加磷酸调节溶液的pH值至3.0～3.8，加余量的低于30℃注射用水定容；

（3）向步骤（2）得到的溶液中加入占溶液总重量0.1%的针用活性炭，搅拌15-45分钟后过滤脱炭；

（4）步骤（3）得到的药液经一个0.45µm及两个0.22µm的微孔滤膜过滤后，灌装，加塞，轧口，于121℃灭菌15分钟，即得成品。

对比实施例 1 盐酸伊立替康注射液的制备

处方量：

Figure 2012101952347100002DEST_PATH_IMAGE003

对比实施例1的制备工艺如下：

（1）溶解：取处方量总体积80%的注射用水于配料罐中，加入处方量的乳酸和山梨醇，搅拌使溶解并混合均匀，再加入处方量的盐酸伊立替康，于70℃±5℃的温度条件下搅拌使其混合均匀后，将药液降温至30℃以下，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3.3～3.6。

（2）定容：步骤（1）得到的溶液用30℃以下的注射用水定容至全量。

（3）脱炭：加入占溶液总重量0.1%的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤脱炭。

（4）除菌过滤：步骤（3）得到的药液分别经一个0.45µm及两个0.22µm的微孔滤膜除菌过滤。

（5）灌装：按2mL/支灌装于棕色西林瓶中，加塞，用铝塑组合盖轧口。

（6）灭菌：设定温度/时间为121℃/15分钟，进行灭菌。

（7）包装：经质检合格后，贴签、包装即得。

加速试验对盐酸伊立替康注射液的影响

取本发明实施例1、3、5制备的盐酸伊立替康注射液，置40℃±2℃、75%±5%RH的加速试验条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月末取样，考察其形状、酸度、溶液澄清度与颜色、不溶性微粒、可见异物、水分、有关物质、含量方面的变化，试验检测结果见表1。

表1 加速试验结果

由表1的加速试验结果可知，本发明制备的盐酸伊立替康注射液在加速条件下，其性状、酸度、溶液澄清度与颜色、不溶性微粒、可见异物、水分、有关物质、含量均符合规定，有关物质含量低且随时间的增长其变化不明显，这表明本发明注射液的稳定性高。

盐酸伊立替康注射液致大鼠迟发性腹泻发生率试验

（1）试验分组与给药

健康SD大鼠30只，雄性，体重(180±20) g, 随机分为正常对照组、试验A组、试验B组, 每组各10只。其中：

试验A组：连续2天尾静脉注射上述对比实施例1制备的盐酸伊立替康注射液150mg/( kg·d), 缓慢注入；

试验B组：连续2天尾静脉注射本发明实施例2制备的盐酸伊立替康注射液150mg/( kg·d), 缓慢注入；

正常对照组：连续2天尾静脉注射生理盐水150mg/( kg·d), 缓慢注入。

（2）观察各组大鼠腹泻状况

给药结束后，将大鼠置于代谢笼，笼底铺白色滤纸以观察大便情况，每日观察记录2次。其腹泻评分方法为：

0分：大便正常或没有；

1分：轻度腹泻，大便可见轻微湿软；

2分：中度腹泻，大便较湿且不成形，并且有轻度的肛周着色；

3分：重度腹泻，水样便并伴有重度肛周着色。

首次注射盐酸伊立替康后第4天出现的腹泻为迟发性腹泻。

（3）试验结果与分析

大鼠注射盐酸伊立替康后，可观察到早发性和迟发性腹泻，迟发性腹泻的评分情况见表2。

表2 各组大鼠迟发性腹泻情况比较

Figure 2012101952347100002DEST_PATH_IMAGE005

与试验A组相比，^* P＜0.05，^** P＜0.01。

根据表2的试验结果可以看出，本发明的盐酸伊立替康注射液腹泻发生率明显低于对比实施例1组(P＜0.01)，这对癌症病人的用药依存性和治疗效果均有积极的促进作用。

Claims

1.一种盐酸伊立替康注射液，其特征在于其组成为：盐酸伊立替康15g/L～25g/L，山梨醇17.5g/L～22.5g/L，其余为磷酸和注射用水，所述磷酸调节注射液pH至3.0～3.8。

2.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康注射液，其特征在于盐酸伊立替康在溶液中的浓度为20g/L。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸伊立替康注射液，其特征在于所述磷酸的浓度为0.3mol/L。

4.上述任一权利要求所述的盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

5.根据权利要求4所述的盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于步骤（2）中用于定容的注射用水的温度低于30℃。

6.根据权利要求4或5所述的盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于步骤（3）中针用活性炭的加入量为溶液总重量的0.1％。

7.根据权利要求4所述的盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于步骤（4）中的灭菌是在121℃的条件下灭菌15min。