CN104645312A - 一种含有科博肽和羟考酮的复方镇痛制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有科博肽和羟考酮的复方镇痛制剂,按重量组分计算,所述复方镇痛制剂由科博肽0.04-0.08份、羟考酮活性成分4-12份原料制成,所述羟考酮的活性成分为羟考酮及其药学可接受的盐。通过实验证明,本发明复方镇痛制剂能改善晚期癌症疼痛、慢性关节痛、坐骨神经痛、神经性头痛,三叉神经痛、麻风反应神经痛等慢性疼痛,尤其适用于慢性、顽固性、持续性的疼痛,具有起效快、镇痛作用强而持久,能避免或降低成瘾性、依赖性等不良反应,稳定性高等特点,表明含有科博肽和羟考酮的复方镇痛制剂可以作为癌用镇痛类等疼痛的理想药物。
Description
技术领域:
本发明属于医药技术领域,涉及一种用于预防和治疗疼痛的药物制剂,特别是涉及一种含有科博肽和羟考酮的复方镇痛注射剂。
背景技术:
疼痛是机体受到损伤时发生的一种不愉快的感觉和情绪性的体验,是一组复杂的病理、生理改变的临床表现,疼痛可以是局部的,也可以是全身性疾病的反映,人们把具有以上“疼痛”为主要症状的疾病总称为“痛症”。目前阿片类镇痛药与非甾体类抗炎药都是经典临床镇痛药,用于疼痛治疗的历史悠久。但其临床应用也存在了许多的缺陷和不足,不良反应也是令人生畏。如一些临床用于术后、创伤、癌症等所产生的重度疼痛的强阿片类镇痛药,在临床应用中容易产生依赖性,并且会产生一定程度的耐受性,一旦出现精神依赖性又将给临床用药带来新的更大的问题。
羟考酮是阿片受体纯激动剂,是从生物碱蒂巴因中提取的半合成阿片类中枢神经止痛药;羟考酮主要作用部位是中枢神经系统,研究认为羟考酮的镇痛作用可能与u、k受体有关,该药生物利用度好,镇痛效果佳,在临床上广泛用于中到重度疼痛的治疗,其口服5mg可以缓解中度疼痛,10-30mg能够控制术后、创伤和癌症引起的剧痛。与吗啡、丁丙吗啡等相比,盐酸羟考酮控释制剂具有较高的生物利用度,因此其具备快速镇痛的优势,但该药物与吗啡相同属于阿片类,因此具有头晕、眩晕、镇静、恶心和呕吐等不良反应,也易产生耐受性和成瘾性。
科博肽是从眼镜蛇蛇毒中分离提纯的低分子多肽,其化学名为蛇毒神经毒素,是由68个氨基组成的单链多肽,四个二硫键维系其空间结构,分子量在7000道尔顿左右。眼镜蛇毒神经毒素与N型乙酰胆碱受体有高度亲和力,能阻止神经肌肉接头神经冲动信号的传递。影响脑内乙酰胆碱的代谢,并能提高人、鼠脑内脑啡肽含量,产生镇痛作用。科博肽在临床上主要用于晚期癌症疼痛、慢性关节痛、坐骨神经痛、三叉神经痛、麻风反应神经痛等慢性疼痛的治疗,长期临床使用表明,科博肽具有良好的镇痛效果,具有无成瘾性、无耐受性,镇痛作用持久,对停药或禁戒海洛因后出现的各种生理和精神依赖症状均有一定疗效,应用范围广,尤其适用于慢性、顽固性、持续性疼痛治疗,出现疗效后可减量维持。但由于对人体而言科博肽属异源蛋白,具有免疫原性,容易引起过敏性反应;其起效较慢、稳定性差,临床应用具有一定的局限性。
目前,治疗疼痛的药物较多,但由于不良反应和成瘾性等问题,使其在临床应用中存在着许多缺陷和不足,未能很好的满足临床需求;本发明针对科博肽与羟考酮的临床药理表现,采用大量试验进行筛选组方,探索一种起效快、镇痛作用强而持久,避免或降低成瘾性、依赖性等不良反应药物制剂,将具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有科博肽和羟考酮的复方镇痛制剂,该制剂具有起效快、镇痛作用强而持久,能避免或降低成瘾性、依赖性等不良反应,稳定性高等特点,所述复方制剂含有治疗有效量的科博肽和羟考酮的活性成分,所述羟考酮的活性成分为羟考酮及其药学可接受的盐。
具体地,一种含有科博肽和羟考酮的复方镇痛制剂,按照重量组分计算,由科博肽0.04-0.08份、羟考酮活性成分4-12份制备而成。
优选地,本发明所述含有科博肽和羟考酮的复方镇痛制剂,按照重量组分计算,由科博肽0.04-0.08份、羟考酮活性成分6-10份制备而成。
更优选地,所述含有科博肽和羟考酮的复方镇痛制剂,按照重量组分计算,由科博肽0.06份、羟考酮活性成分8份制备而成。
上述羟考酮药学可接受的盐为羟考酮的任何生理学可接受的盐,包括但不限于盐酸盐、对苯二甲酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磷酸盐等,本发明优选盐酸羟考酮。
上述复方镇痛制剂,还可以加入药学上可接受的辅料,如助溶剂、pH调节剂、赋形剂等,按照常规方法制成所需要的注射制剂。优选小容量注射剂和注射用冻干粉针剂。
所述的助溶剂为吐温-80,泊洛沙姆188的一种或两种。
所述的pH调节剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种,所述注射液的pH为5~7。
所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐或葡萄糖,优选甘露醇。
本发明所述的复方镇痛制剂主要用于晚期癌症疼痛、慢性关节痛、坐骨神经痛、神经性头痛,三叉神经痛、麻风反应神经痛等慢性疼痛的治疗,尤其是慢性、顽固性、持续性疼痛的治疗。
本发明的另一个目的是提供这种复方镇痛制剂的制备方法,其制备方法如下:
1、小容量注射剂的制备
取配方量70%-80%的注射用水,加入pH调节剂调节pH值为5-7,加入20-25份氯化钠,搅拌并加热到35-37℃,加入配方量的科博肽、羟考酮活性成分,加入0.4-0.6份助溶剂,搅拌至溶清,再补足调好pH值的注射用水至全量,过滤,灭菌,分装至安瓿中,即得小容量注射剂。
2、注射用冻干粉针的制备
取配方量70%-80%的注射用水,加入pH调节剂调节pH值为5-7,加入配方量的科博肽、羟考酮活性成分,加入100-125份甘露醇,搅拌均匀,再补足调好pH值的注射用水至全量,无菌过滤,滤液分装于西林瓶中,冷冻干燥,制备得到注射用冻干粉针剂。
本发明有益效果为:本发明联合使用科博肽和羟考酮作为治疗活性成分,两单方药的镇痛机理不同,通过实验证明两者合用具有协同增效的镇痛作用;在进行组方筛选时,我们意外的发现,低剂量的科博肽和羟考酮组成的复方制剂,比高剂量的科博肽和羟考酮的单方制剂镇痛作用更强,其血药浓度峰值达峰时间较快,且药物的半衰期较长,说明本发明的复方注射剂起效快,且在血液中维持有效浓度的时间较长,能产生较好的治疗效果;此外,该复方注射剂较科博肽和羟考酮的单方用药的毒副作用得到了减小,成瘾性和依耐性得到了明显改善,说明该复方注射剂在治疗“痛症”具有较大的优势。
具体实施方式:
实施例1:小容量注射剂:A1
取800ml注射用水,加入氢氧化钾调节pH值为5,加入9g氯化钠并搅拌,加热到35℃,加入0.016g科博肽、1.6g羟考酮,再加入0.2g的吐温-80助溶,搅拌至溶液清澈,再补足调好pH值的注射用水至1000ml,过滤灭菌,分装至安瓿中,即得小容量注射剂400支。规格为每支2.5ml,含有效量科博肽40μg、羟考酮4mg。
实施例2:小容量注射剂:A2
取800ml注射用水,加入氢氧化钠调节pH值为6,加入8g氯化钠并搅拌,加热到37℃,加入0.024g科博肽、3.2g盐酸羟考酮,再加入0.16g的吐温-80助溶,搅拌至溶液清澈,再补足调好pH值的注射用水至1000ml,过滤灭菌,分装至安瓿中,即得小容量注射剂400支。规格为每支2.5ml,含有效量科博肽60μg、羟考酮8mg。
实施例3:小容量注射剂:A3
取700ml注射用水,加入碳酸钠调节pH值为7,加入10g氯化钠并搅拌,加热到36℃,加入0.032g科博肽、4.8g盐酸羟考酮活性成分,再加入0.24g的泊洛沙姆188,搅拌至溶液清澈,再补足调好pH值的注射用水至1000ml,过滤灭菌,分装至安瓿中,即得小容量注射剂400支。规格为每支2.5ml,含有效量科博肽80μg、羟考酮12mg。
实施例4:注射用冻干粉针:B1
取700ml的注射用水,加入氢氧化钾调节PH值至6.5,加入0.032g科博肽、4.0g羟考酮,再加入40g甘露醇,搅拌均匀,再补足调好pH的注射用水至1000ml,无菌过滤,滤液分装于西林瓶中,冷冻干燥,制备得到冻干粉针制剂400瓶。每瓶含科博肽80μg,盐酸羟考酮10mg。
实施例5:注射用冻干粉针:B2
取800ml的注射用水,加入氢氧化钠调节pH值至5.5,加入0.016g科博肽、2.4g盐酸羟考酮,再加入60g甘露醇,搅拌均匀,再补足调好pH的注射用水至1000ml,无菌过滤,滤液分装于西林瓶中,冷冻干燥,制备得到冻干粉针制剂400瓶。每瓶含科博肽40μg,盐酸羟考酮6mg。
实验例6:小容量注射剂:C1(低配方量)
取800ml注射用水,加入氢氧化钾调节pH值为6.5,加入9g氯化钠并搅拌,加热到37℃,加入12mg科博肽、1.2g盐酸羟考酮活性成分,再加入0.2g的吐温-80,搅拌至溶液清澈,再补足调好pH值的注射用水至1000ml,过滤灭菌,分装至安瓿中,即得小容量注射剂400支。规格为每支2.5ml,含有效量科博肽30μg、羟考酮3mg。
实验例7:小容量注射剂:C2(高配方量)
取800ml注射用水,加入氢氧化钾调节pH值为6.5,加入9g氯化钠并搅拌,加热到37℃,加入36mg科博肽、5.6g盐酸羟考酮活性成分,再加入0.2g的泊洛沙姆188,搅拌至溶液清澈,再补足调好pH值的注射用水至1000ml,过滤灭菌,分装至安瓿中,即得小容量注射剂400支。规格为每支2.5ml,含有效量科博肽90μg、羟考酮14mg。
以上实施例仅在于说明本发明,而本发明不仅限于以上实施例。
本发明为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明,本申请人进行了一系列的实验研究,以证明本发明的效果:
实验例1:复方注射制剂的镇痛作用实验-配方筛选研究
1.1、复方制剂与单方制剂镇痛作用对比
1.1.1材料:实验样品A1-A3、B1-B2、C1-C2:分别按照实施例1-7的方法制得,其中冻干粉针每瓶加注射用水溶解配制成2.5ml;对照药物D1-D2:科博肽注射液,加注射用水配制成含量为20μg/ml的样品、编号D1,加注射用水配制成含量为80μg/ml的样品、编号D2;对照药物E1-E2:盐酸羟考酮,加注射用水配制成含量为1.6mg/ml的样品、编号E1,加注射用水配制成含量为7mg/ml的样品、编号E2。
1.1.2方法:取体重、生理状态基本相同昆明种雌性小鼠,放置于50℃热板上(HUGO SACHS ELEKTRONIK,MODEL-DS37),立刻计时,至第一次出现舔足或蹬后足时止,所得的时间为给药前基础痛阈,然后依次按下表给予各组受试药A、B、C、D、E;对照组给予等量的生理盐水;每剂量组10只,小鼠给药60min后,将小鼠放置在热板上,再测痛阈值,以60s内小鼠不出现舔足或蹬后足为镇痛100%,以给药前后自身比较计算镇痛百分率,计算公式如下,结果如表1:
镇痛%=给药后时间-给药前时间/60s-给药前时间×100%
表1:小鼠热板法考察科博肽与羟考酮的镇痛作用
组别 | 给药剂量 | 镇痛% | 组别 | 给药剂量 | 镇痛% |
对照组(生理盐水) | 0.6ml/kg | 0 | 样品C1 | 0.6ml/kg | 78.6 |
样品A1 | 0.6ml/kg | 90.3 | 样品C2 | 0.6ml/kg | 84.3 |
样品A2 | 0.6ml/kg | 97.7 | 样品D1 | 0.6ml/kg | 47.7 |
样品A3 | 0.6mL/kg | 92.6 | 样品D20.6mL/kg | 86.4 |
样品B1 | 0.6ml/kg | 94.3 | 样品E10.6ml/kg | 42.6 |
样品B2 | 0.6ml/kg | 93.4 | 样品E20.6ml/kg | 87.1 |
上表显示:本发明制得的复方注射剂A1-A3、B1-B2、C1-C2,其镇痛作用比科博肽高剂量、羟考酮高剂量组的镇痛作用还要强,说明科博肽与羟考酮联合用药具有协同增效作用;与复方制剂的高低配方量样品相比,低配方量的有效治疗量过低,镇痛效果不理想;高配方量镇痛作用反而减小。说明在本发明复方注射制剂的范围内,镇痛作用良好。
1.2、镇痛时效考察
取雌性昆明种小鼠,18-20g,逐只放入G-8402型热板测痛仪内,测定并记录小鼠出现舔后足所需时间(s)作为该鼠痛阈值,连测三次,取平均值作为该鼠正常值或药前痛阈值。选用痛阈值在5s-30s以内的小鼠40只随机分为4组,给药剂量为:实验组为给予本发明实施例2制得复方注射剂0.6ml/kg,对照组为给于单方药科博肽16ug/kg,羟考酮组给予单方药盐酸羟考酮3.0mg/kg,生理盐水组给予等容积生理盐水,于给药后15min、30min、45min、60min、2h、3h、
4h、5h、6h测定各鼠痛阈值,若小鼠在热板仪60S仍无痛觉反应即取出,痛阈值按60s计,结果见表2:
表2复方注射剂对小鼠镇痛作用(热板法)n=10)
时间 | 生理盐水组 | 科博肽组 | 羟考酮组 | 实施例2组 |
15min | 18.2±4.3 | 18.3±2.7 | 24.2±3.2 | 28.3±2.7 |
30min | 18.5±4.5 | 22.4±3.7 | 32.8±3.5 | 35.6±3.2 |
45min | 17.8±3.6 | 30.5±3.4 | 38.1±5.1 | 43.3±3.5 |
1h | 18.5±3.7 | 36.5±2.6 | 39.9±3.6 | 43.6±3.6 |
2h | 18.2±3.5 | 41.4±3.4 | 35.3±4.3 | 39.5±3.1 |
3h | 17.6±4.1 | 35.3±2.9 | 27.8±3.7 | 34.6±4.2 |
4h | 18.1±4.1 | 22.3±3.2 | 20.3±2.8 | 28.8±3.7 |
6h | 18.2±4.3 | 18.7±3.5 | 19.5±4.6 | 25.5±3.6 |
上表显示:本发明制得的复方注射剂在15min,已起镇痛作用,在30min时,痛阈值已经达到峰值,在后续各时间点测定的痛阈值均大于其他对照组,且痛阈值减小较为平稳,说明本发明制得复方注射剂起效快,药物半衰期长,镇痛时间久,镇痛效果较佳。
实验例2:本发明复方注射制剂的依赖性实验研究
2.1材料:实验样品A1-A3、B1-B2、C1-C2:分别按照实施例1-7的方法制得,其中冻干粉针每瓶加注射用水溶解配制成2.5ml;对照药物D:科博肽注射液,加注射用水配制成含量为50μg/ml的样品;对照药物E1-E2:盐酸羟考酮,加注射用水配制成含量为1.6mg/ml的样品、编号E1,加注射用水配制成含量为7mg/ml的样品、编号E2。
2.2方法:取健康雄性昆明种小鼠,体重为20-22g,随机分组,每组10只,分别按下表给予不同规格的受试药,一日2次,连续给药7天,对照组给予等量生理盐水;各组小鼠正常饮食饮水,最后一次给药4小时后对小鼠称重,然后用纳洛酮10mg/kg以ip给药催促,观察小鼠生理体征,记录每组小鼠15min内的跳跃次数,并分别在催促1小时后对小鼠进行称重并记录,结果如下表:
表2:依赖性考察结果
实验组 | 给药剂量 | 症状跳跃次数 | 戒断后体重变化g/n=10 |
生理盐水组 | 0.6ml/kg | 0 | -0.9±1.2 |
样品A1 | 0.6ml/kg | 0 | -0.9±1.3 |
样品A2 | 0.6ml/kg | 0 | -1.2±1.6 |
样品A3 | 0.6ml/kg | 0 | -1.6±1.8 |
样品B1 | 0.6ml/kg | 0 | -1.0±1.1 |
样品B2 | 0.6mL/kg | 0 | -1.5±1.2 |
样品C1 | 0.6ml/kg | 0 | -1.0±1.6 |
样品C2 | 0.6ml/kg | 26±8 | -4.4±1.7 |
样品D | 0.6ml/kg | 0 | -0.8±1.1 |
样品E1 | 0.6mL/kg | 30±12 | -4.3±2.5 |
样品E2 | 0.6ml/kg | 57±10 | -6.4±2.8 |
上表显示:盐酸羟考酮单方用药后与生理盐水组比较,动物组戒断综合征非常明显,有非常明显差异(P<0.05);样品C2即复方注射剂高剂量动物组戒断综合征也非常明显,与生理盐水组比较具有明显的差异(P<0.05);而各复方注射制剂A1-A3、B1-B2动物组与生理盐水组比较戒断综合征未见特别明显差异。各样品之间比较,实验样品A1-A3、B1-B2与盐酸羟考酮单方药动物组相比有非常明显的差异(P<0.05)。说明本发明的复方注射制剂具有抑制、避免药物依赖性的优势,从而增加了用药的安全度。
实验例3:本发明复方注射制剂的小鼠急性毒性实验考察
材料和方法:取体重20-22g、生理状况大致相同的雌雄各半小鼠随机分组,每组20只,将受试药制备成系列剂量药,小鼠腹腔注射给药后,正常饮食饮水,连续观察7天,每天记录小鼠的中毒症状及各个剂量组小鼠的死亡数,死亡小鼠及时尸解,肉眼观察有无异常者送病理检查。以7天小鼠死亡数为准,求出各剂量组对数与死亡率的线性回归方程,计算各药对小鼠的LD50,对于本发明复方注射制剂,按金正均的两药相互作用的加合判断公式计算其对小鼠急性毒性的Q值。
Q值判断标准为:Q小于0.55显示两组方药毒性显著拮抗,Q在0.55-0.85显示两药毒性拮抗,在0.85-1.15间显示两药毒性单纯相加,1.15-20两药毒性为增强,大于20以上为显著毒性增强。结果见下表3:
表3:复方注射制剂对小鼠急性毒性试验情况
组别 | 给药 | LD50 | Q值 |
1 | 羟考酮 | 39.6mg/kg | - |
2 | 科博肽 | 149.3ug/kg | - |
3 | 注射剂A1 | 55.4mg/kg | 0.58 |
4 | 注射剂A2 | 56.2mg/kg | 0.53 |
5 | 注射剂A5 | 53.3mg/kg | 0.68 |
6 | 冻干粉针B1 | 54.5mg/kg | 0.64 |
7 | 冻干粉针B2 | 53.9mg/kg | 0.69 |
8 | 注射剂C1 | 57.1mg/kg | 0.51 |
9 | 注射剂C2 | 42.6mg/kg | 1.76 |
上表显示:本发明复方注射制剂A1-A3、B1-B2,Q<0.85,对小鼠急性毒性具有毒性拮抗作用,而高剂量复方注射剂C2组,Q>1.15,对小鼠急性毒性具有毒性增强;说明本发明复方注射制剂处方合理,能降低毒副作用,使用药更为安全。
实验例4:本发明复方注射制剂的稳定性考察
加速稳定性试验:随机选取实施例1-3中制得的样品A1、A2、B1;在温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%的条件下放置,分别在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次进行考察。
考察以溶液性状、无菌、热源或细菌内毒素、pH值、有效活性成分含量为指标,检查产品的稳定性,结果见表4:
表示4加速稳定性试验结果
上表显示:本发明制备的复方制剂在加速试验条件下贮存,从加速考察结果来看,各考察项目均不见异常,有效成分含量也未发生明显变化,均符合质量标准要求。
以上实验例表明,本复方注射制剂起效快,药物稳定性好,药物半衰期长,具有镇痛协同增效作用,具有良好的毒性拮抗作用,毒副作用得到了减小,成瘾性和依耐性得到了明显改善,证明该复方注射制剂在治疗“痛症”具有较大的优势。
Claims (9)
1.一种含有科博肽和羟考酮的复方镇痛制剂,按照重量组分计算,由科博肽0.04-0.08份、羟考酮活性成分4-12份制备而成。
2.如权利要求1的复方镇痛制剂,其特征在于,按照重量组分计算,由科博肽0.04-0.08份、羟考酮活性成分6-10份制备而成。
3.如权利要求1的复方镇痛制剂,其特征在于,按照重量组分计算,由科博肽0.06份、羟考酮活性成分8份制备而成。
4.如权利要求1-3任一所述的复方镇痛制剂,其特征在于,所述羟考酮的活性成分为羟考酮及其药学可接受的盐,所述盐为羟考酮生理学可接受的盐,如盐酸盐、对苯二甲酸盐、硫酸盐、醋酸盐或磷酸盐。
5.如权利要求4所述的复方镇痛制剂,其特征在于,所述羟考酮药学可接受的盐为盐酸羟考酮。
6.如权利要求1-3任一所述的复方镇痛制剂,其特征在于,所述复方镇痛制剂加入药学上可接受的辅料,如助溶剂、pH调节剂或赋形剂,按照常规方法制成所需要的注射制剂。
7.如权利要求6的所述的复方镇痛制剂,其特征在于,所述的助溶剂为吐温-80,泊洛沙姆188的一种或两种;所述的pH调节剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种,所述注射液的pH为5~7;所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐或葡萄糖。
8.如权利要求1或6所述的复方镇痛制剂,其特征在于, 小容量注射剂的制备方法为:取配方量70%-80%的注射用水,加入pH调节剂调节pH值为5-7,加入20-25份氯化钠,搅拌并加热到35-37℃,加入配方量的科博肽、羟考酮活性成分,加入0.4-0.6份助溶剂,搅拌至溶清,再补足调好pH值的注射用水至全量,过滤,灭菌,分装至安瓿中,即得小容量注射剂。
9.如权利要求1或6所述的复方镇痛制剂,其特征在于,注射用冻干粉针的制备方法为:取配方量70%-80%的注射用水,加入pH调节剂调节pH值为5-7,加入配方量的科博肽、羟考酮活性成分,加入100-125份甘露醇,搅拌均匀,再补足调好pH值的注射用水至全量,无菌过滤,滤液分装于西林瓶中,冷冻干燥,制备得到注射用冻干粉针剂。
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