CN102885765A - 一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种安全可靠、疗效确切、灭菌迅速、稳定性更好的易于生产的治疗晚期大肠癌的盐酸伊立替康注射液。本发明所述注射液由盐酸伊立替康，乳酸，山梨醇，注射用水组成。

Description

一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸伊立替康制剂领域，具体涉及一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法。

背景技术

由于生活环境和生活方式的变化，以及人口的老龄化、生存压力的增大等客观因素的影响，导致我国恶性肿瘤的发病率不断上升，成为第一位致死疾病。结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。在消化道肿瘤中，结直肠癌的发病仅次于胃癌和食管癌而位居第三。全球结直肠癌每年新发病例数达94万，每年近50万人死于结直肠癌。结直肠癌死亡居癌症死因第三位。

结直肠癌在我国也是最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈明显上升趋势，从上世纪七十年代的万分之一上升到现在的万分之二至三，目前居恶性肿瘤发病率第四位。每年发病患者人数为26万至39万人。预计在我国结直肠癌发病率上升的趋势还将进一步发展，目前西方国家的发病率是万分之五至六。

随着平均预期寿命的提高以及传染病死亡人数的下降，人口迅速老龄化将成为中国2006年至2011年间，结直肠癌患者人数增长达到近20%背后的主要因素。

多年来，5-FU一直是治疗晚期大肠癌的首选药物，有效率约11%。虽然通过延长5-FU输注时间或加用生化调节剂可提高疗效,但治疗失败后尚缺乏进一步治疗的有效药物。

伊立替康( irinotecan，CPT-11)，是喜树碱类中上市的新药之一，由日本研制开发，1998年获得美国 FDA 批准, 用于标准化疗方案治疗失败后转移性结直肠癌的一线治疗。它是属于细胞毒类抗癌药物中的喜树碱类，于20世纪80年代开始研究并逐步阐明机制。它具有独特的分子结构和作用机制,决定了独特的临床益处,可在不影响生活质量的前提下,延长病人的生存期。目前，国内外研究者已经开展了许多关于CPT-11的研究工作，临床上除对大肠癌治疗有效，还运用于胃癌、肺癌、妇科肿瘤等癌症。

现有上市的产品盐酸伊立替康注射液商品名开普拓，其配方包括山梨醇，乳酸，水，调节注射液ｐＨ至3.5。

另外，中国专利201210195234.7公开了一种盐酸伊立替康注射液配方，其中包括盐酸伊立替康15ｇ／Ｌ～25ｇ／Ｌ，山梨醇17.5ｇ／Ｌ～22.5ｇ／Ｌ，其余为磷酸和注射用水，所述磷酸调节注射液ｐＨ至3.0～3.8。中国专利200910055100.3公开了一种盐酸伊立替康注射液配方，该注射剂由盐酸伊立替康、缓冲盐和水组成。

由于盐酸伊立替康注射液在水中不稳定，因此需要加入山梨醇以及乳酸等进行调节，但在制备过程中发现，该产品对光敏感，同时，各种组分的加入顺序以及灭菌方法都对产品的稳定性具有影响，需要对制备过程进行调控，为此，本发明在现有技术的基础上，经过研究找到一种有效的盐酸伊立替康注射液的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种安全可靠、疗效确切、灭菌迅速、稳定性更好的易于生产的治疗晚期大肠癌的盐酸伊立替康注射液的制备方法。

为实现上述目的，本发明的盐酸伊立替康注射液，每100ml含有以下组分：

盐酸伊立替康1g

乳酸0.09g

山梨醇2.25g

注射用水加到100ml

其中溶液pH 值为3.2～3.6

所述溶液pH值是用pH调节剂进行调节，如使用浓度为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸溶液进行调节。

本发明注射液的制备方法如下：

乳酸用全量20%-30%的75℃～85℃注射用水溶解配成乳酸溶液，然后加入盐酸伊立替康，迅速加入全量60%～70%的注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入山梨醇，搅拌至全部溶解，0.1%（w/v）的活性炭吸附后用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95%，用pH调节剂调节pH 至3.2～3.6，加注射用水至全量搅拌均匀，0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，灭菌，包装，即得。

其中以上各步骤均在避光和通氮的条件下进行，灭菌采用旋转水浴灭菌法，条件为：121℃，15分钟，此灭菌方式生产快速，可有效控制有关物质的量，延长有效期，可使盐酸伊立替康在注射液中更加稳定。

本发明的工艺步骤是经过筛选获得的，筛选过程如下：

1、灭菌方式的选择：

旋转式水浴灭菌是将灭菌物品装载在一个能正、反旋转速度可调的灭菌架上，在灭菌的过程中使灭菌物不断地翻动。本发明对采用传统湿热灭菌和本发明实施例1的旋转水浴灭菌进行了比较试验，比较两种操作对产品的稳定性的影响，实验采用40℃恒温箱放置，含量测定采用盐酸伊立替康在注射液质量标准中的方法，测定盐酸伊立替康的含量和总杂质的含量，结果如下：

表1

结论：由以上对比实验，结果表明旋转水域灭菌效果良好，可有效控制盐酸伊立替康注射液有关物质的增加，延长有效期，使药物质量安全可控。

2、避光操作的选择：

本发明发现，样品对光比较敏感，特别是制备过程中，在剧烈操作条件下，如意导致样品杂质增加，因此本发明提出避光操作的方法，并对采用不避光操作和本发明实施例1的避光操作进行比较，比较两种操作对产品的稳定性的影响，实验采用40℃恒温箱放置，含量测定采用盐酸伊立替康在注射液质量标准中的方法，测定盐酸伊立替康的含量和总杂质的含量，结果如下：

表2

结论：由以上对比实验，结果表明避光操作效果良好，可有效控制盐酸伊立替康注射液有关物质的增加，延长有效期，使药物质量安全可控。

3、操作步骤的选择：

本发明发现，操作步骤对产品的稳定性有影响，特别是制备过程中，在剧烈操作条件下，容易导致样品杂质增加，因此本发明提出新的操作步骤，先将盐酸伊立替康加入到乳酸溶液中，然后迅速加入全量60%～70%的注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入山梨醇，为此，本发明对现有技术操作步骤和本发明实施例1的操作步骤进行比较，比较两种操作对产品的稳定性的影响，实验采用40℃恒温箱放置，含量测定采用盐酸伊立替康在注射液质量标准中的方法，测定盐酸伊立替康的含量和总杂质的含量，结果如下：

表3

结论：由以上对比实验，结果表明实施例1步骤效果良好，可有效控制盐酸伊立替康注射液有关物质的增加，延长有效期，使药物质量安全可控。

4、通氮的选择：

本发明发现，制备过程中，在剧烈操作条件下，容易导致样品杂质增加，因此本发明提出通氮气的操作步骤，为此，本发明对现有技术不通氮操作步骤和本发明实施例1的操作步骤进行比较，比较两种操作对产品的稳定性的影响，实验采用40℃恒温箱放置，含量测定采用盐酸伊立替康在注射液质量标准中的方法，测定盐酸伊立替康的含量和总杂质的含量，结果如下：

表4

结论：由以上对比实验，结果表明实施例1操作效果良好，可有效控制盐酸伊立替康注射液有关物质的增加，延长有效期，使药物质量安全可控。

为了保证临床用药的安全性，还对本发明的盐酸伊立替康注射液进行了特殊安全性试验（过敏试验；溶血试验；血管刺激性试验）。

过敏试验：盐酸伊立替康注射液(75mg/㎡)在豚鼠全身主动过敏试验过程中均未出现明显竖毛、咳嗽、呼吸困难、痉挛、抽搐乃至死亡。因此本批盐酸伊立替康注射液(75mg/㎡)无明显过敏反应。

溶血试验：本实验观察了盐酸伊立替康注射液有无溶血作用，实验结果表明盐酸伊立替康注射液加入到2%兔红细胞悬液后15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h均未出现红细胞悬液透明及絮状沉淀，表明该批制剂没有溶血及红细胞凝集反应。

血管刺激性试验：本实验观察了盐酸伊立替康注射液耳缘静脉注射对家兔耳血管的影响，连续四次给药后做兔耳血管病理切片检查，未见坏死和变性。提示：盐酸伊立替康注射液静脉注射无明显血管刺激反应。

对本发明盐酸伊立替康注射液进行了以下试验，以证明本发明的有益效果：

影响因素试验：按确定处方制备样品，进行影响因素考察，放置10天后测定，结果表明，盐酸伊立替康注射液对高温相对稳定，与0天比较各项指标未见明显变化，样品对光比较敏感，有关物质相对增多，含量下降，故应遮光保存。

配伍稳定性试验：因本品在使用过程中可能需要时间，故应进行配伍试验。结果表明，本品与5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液配伍后，6小时内含量测定未见明显变化。

冻融试验：依据《化学药物稳定性研究技术指导原则》进行冻融试验。本试验包括三次循环，每次循环在﹣10～﹣20℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，取样检测，检测指标包括外观性状、溶液的澄清度与颜色、含量、有关物质。结论，冻融试验中有关物质与0天无明显差异，符合规定；但从外观和溶液澄清度与颜色看出，第一次循环符合规定，第二和第三次循环均不符合规定，并且有细小结晶析出；冻融试验中含量依次降低。因此，盐酸伊立替康注射液不宜冻存保存。

低温试验：依据《化学药物稳定性研究技术指导原则》进行低温试验。低温试验应包括三次循环，每次循环应在2～8℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，取样检测，检测指标包括外观性状、溶液的澄清度与颜色、含量、有关物质。结论：结果表明低温试验考察的各项指标与0天没有差异，均符合规定。

加速试验：本品在40±2℃条件下放置6个月,有关的各项指标未见明显变化。

具体实施方式

以下通过实施例详细说明本发明的内容，但这些实施例并不构成对本发明的限制。

实施例1

盐酸伊立替康1g

乳酸0.09 g

山梨醇2.25g

注射用水加到100ml

其中溶液pH 值为3.2～3.6

所述溶液pH值是用pH调节剂进行调节，如使用浓度为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸溶液进行调节。

避光和通氮的条件下，取处方量的乳酸，加入全量20%-30%的75℃～85℃注射用水，搅拌溶解，再将精密称重的盐酸伊立替康慢慢倒入乳酸溶液中搅拌均匀后，迅速加入配剂量的60%～70%的75℃～85℃注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入精密称重的山梨醇，转速1200-1500rpm搅拌20分钟以上至全部溶解。加入0.1％活性炭（W/V），转速900-1100rpm搅拌吸附30分钟。用0.45μm金属滤芯脱炭。加注射用水至配剂量95%（质量百分比），用浓度约为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至3.2～3.6，加注射用水定容至30L，转速900-1100 rpm搅拌5～15分钟。0.22μm的微孔滤膜过滤。灌装，加塞压盖，灭菌（旋转水浴灭菌，灭菌条件为121度，15分钟），包装，即得。

实施例2（对比例）

盐酸伊立替康1g

乳酸0.09 g

山梨醇2.25g

注射用水加到100ml

其中溶液pH 值为3.2～3.6

所述溶液pH值是用pH调节剂进行调节，如使用浓度为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸溶液进行调节。

避光和通氮的条件下，取处方量的乳酸，盐酸伊立替康，山梨醇，加入配剂量的60%～70%的75℃～85℃注射用水，转速1200-1500rpm搅拌20分钟以上至全部溶解。加入0.1％活性炭（W/V），转速900-1100rpm搅拌吸附30分钟。用0.45μm金属滤芯脱炭。加注射用水至配剂量95%（质量百分比），用浓度约为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至3.2～3.6，加注射用水定容至30L，转速900-1100 rpm搅拌5～15分钟。0.22μm的微孔滤膜过滤。灌装，加塞压盖，灭菌（旋转水浴灭菌，灭菌条件为121度，15分钟），包装，即得。

实施例3（对比例）

盐酸伊立替康1g

乳酸0.09 g

山梨醇2.25g

注射用水加到100ml

其中溶液pH 值为3.2～3.6

所述溶液pH值是用pH调节剂进行调节，如使用浓度为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸溶液进行调节。

避光和通氮的条件下，取处方量的乳酸，加入全量20%-30%的75℃～85℃注射用水，搅拌溶解，再将精密称重的盐酸伊立替康慢慢倒入乳酸溶液中搅拌均匀后，迅速加入配剂量的60%～70%的75℃～85℃注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入精密称重的山梨醇，转速1200-1500rpm搅拌20分钟以上至全部溶解。加入0.1％活性炭（W/V），转速900-1100rpm搅拌吸附30分钟。用0.45μm金属滤芯脱炭。加注射用水至配剂量95%（质量百分比），用浓度约为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至3.2～3.6，加注射用水定容至30L，转速900-1100 rpm搅拌5～15分钟。0.22μm的微孔滤膜过滤。灌装，加塞压盖，灭菌（湿热灭菌，灭菌条件为121度，15分钟），包装，即得。

实施例4（对比例）

盐酸伊立替康1g

乳酸0.09 g

山梨醇2.25g

注射用水加到100ml

其中溶液pH 值为3.2～3.6

所述溶液pH值是用pH调节剂进行调节，如使用浓度为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸溶液进行调节。

不避光和通氮的条件下，取处方量的乳酸，加入全量20%-30%的75℃～85℃注射用水，搅拌溶解，再将精密称重的盐酸伊立替康慢慢倒入乳酸溶液中搅拌均匀后，迅速加入配剂量的60%～70%的75℃～85℃注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入精密称重的山梨醇，转速1200-1500rpm搅拌20分钟以上至全部溶解。加入0.1％活性炭（W/V），转速900-1100rpm搅拌吸附30分钟。用0.45μm金属滤芯脱炭。加注射用水至配剂量95%（质量百分比），用浓度约为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至3.2～3.6，加注射用水定容至30L，转速900-1100 rpm搅拌5～15分钟。0.22μm的微孔滤膜过滤。灌装，加塞压盖，灭菌（旋转水浴灭菌，灭菌条件为121度，15分钟），包装，即得。

实施例5（对比例）

盐酸伊立替康1g

乳酸0.09 g

山梨醇2.25g

注射用水加到100ml

其中溶液pH 值为3.2～3.6

所述溶液pH值是用pH调节剂进行调节，如使用浓度为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸溶液进行调节。

避光和不通氮的条件下，取处方量的乳酸，加入全量20%-30%的75℃～85℃注射用水，搅拌溶解，再将精密称重的盐酸伊立替康慢慢倒入乳酸溶液中搅拌均匀后，迅速加入配剂量的60%～70%的75℃～85℃注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入精密称重的山梨醇，转速1200-1500rpm搅拌20分钟以上至全部溶解。加入0.1％活性炭（W/V），转速900-1100rpm搅拌吸附30分钟。用0.45μm金属滤芯脱炭。加注射用水至配剂量95%（质量百分比），用浓度约为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至3.2～3.6，加注射用水定容至30L，转速900-1100 rpm搅拌5～15分钟。0.22μm的微孔滤膜过滤。灌装，加塞压盖，灭菌（旋转水浴灭菌，灭菌条件为121度，15分钟），包装，即得。

Claims (2)

1.一种盐酸伊立替康注射液，其特征在于，所述注射液每100ml含有以下组分：

盐酸伊立替康1g

乳酸0.09 g

山梨醇2.25g

注射用水加到100ml

溶液pH 值为3.2～3.6。

其制备方法如下：

乳酸用全量20%-30%的75℃～85℃注射用水溶解配成乳酸溶液，然后加入盐酸伊立替康，迅速加入全量60%～70%的注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入山梨醇，搅拌至全部溶解，0.1%的活性炭吸附后用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95%，用pH调节剂调节pH 至3.2～3.6，加注射用水至全量搅拌均匀，0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，灭菌，包装，即得；其中以上各步骤操作均在避光和通氮气的条件下进行，灭菌采用旋转水浴灭菌法，条件为：121℃，15分钟。

2.一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于，所述注射液每100ml含有以下组分：

盐酸伊立替康1g

乳酸0.09 g

山梨醇2.25g

注射用水加到100ml

溶液pH 值为3.2～3.6。

其制备方法如下：

乳酸用全量20%-30%的75℃～85℃注射用水溶解配成乳酸溶液，然后加入盐酸伊立替康，迅速加入全量60%～70%的注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入山梨醇，搅拌至全部溶解，0.1%的活性炭吸附后用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95%，用pH调节剂调节pH 至3.2～3.6，加注射用水至全量搅拌均匀，0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，灭菌，包装，即得；其中以上各步骤操作均在避光和通氮气的条件下进行，灭菌采用旋转水浴灭菌法，条件为：121℃，15分钟。