CN103099779A - 一种盐酸伊立替康注射液处方及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种盐酸伊立替康注射液处方及其制备工艺，其制造工艺包括称重与复核、药液配制、过滤除菌、无菌灌装、终端灭菌。其特征在于本工艺中采用旋转水浴进行终端灭菌，生产快速，可有效控制有关物质的量，延长有效期，可使盐酸伊立替康在注射液中更加稳定。

Description

一种盐酸伊立替康注射液处方及其制备工艺

技术领域

 本发明涉及盐酸伊立替康制剂领域，具体涉及一种盐酸伊立替康注射液处方及其制备工艺。

背景技术

由于生活环境和生活方式的变化，以及人口的老龄化、生存压力的增大等客观因素的影响，导致我国恶性肿瘤的发病率不断上升，成为第一位致死疾病。结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。在消化道肿瘤中，结直肠癌的发病仅次于胃癌和食管癌而位居第三。全球结直肠癌每年新发病例数达94万，每年近50万人死于结直肠癌。结直肠癌死亡居癌症死因第三位。

结直肠癌在我国也是最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈明显上升趋势，从上世纪七十年代的万分之一上升到现在的万分之二至三，目前居恶性肿瘤发病率第四位。每年发病患者人数为26万至39万人。预计在我国结直肠癌发病率上升的趋势还将进一步发展，目前西方国家的发病率是万分之五至六。

随着平均预期寿命的提高以及传染病死亡人数的下降，人口迅速老龄化将成为中国2006年至2011年间，结直肠癌患者人数增长达到近20%背后的主要因素。

多年来，5-FU一直是治疗晚期大肠癌的首选药物，有效率约11%。虽然通过延长5-FU输注时间或加用生化调节剂可提高疗效,但治疗失败后尚缺乏进一步治疗的有效药物。伊立替康( irinotecan，CPT-11)，是喜树碱类中上市的新药之一，由日本研制开发，1998年获得美国 FDA 批准, 用于标准化疗方案治疗失败后转移性结直肠癌的一线治疗。它是属于细胞毒类抗癌药物中的喜树碱类，于20世纪80年代开始研究并逐步阐明机制。它具有独特的分子结构和作用机制,决定了独特的临床益处,可在不影响生活质量的前提下,延长病人的生存期。目前， 国内外研究者已经开展了许多关于CPT-11的研究工作，临床上除对大肠癌治疗有效，还运用于胃癌、肺癌、妇科肿瘤等癌症。

对于能够终端灭菌的制剂，一般采用121度，15分钟湿热灭菌达到灭菌效果，本发明采用旋转水域灭菌法，条件为：121度，15分钟，此灭菌方式生产快速，可有效控制有关物质的量，延长有效期，可使盐酸伊立替康在注射液中更加稳定。

发明内容

本发明的目的是提供一种安全可靠、疗效确切、灭菌迅速、稳定性更好的易于生产的治疗晚期大肠癌的注射液。

本发明的技术方案：

为实现上述目的，本发明的注射液采用如下配方：

    一种治疗晚期大肠癌的注射液，用量以重量份表示，其中治疗晚期大肠癌的药物1份，稳定剂2.25份，助溶剂兼pH调节剂0.045份，氢氧化钠和注射用水适量。 

所述的治疗晚期大肠癌的药物为盐酸伊立替康；

所述的稳定剂为山梨醇；

所述的助溶剂兼pH调节剂为浓度约为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸溶液。

本发明注射液的制备方法如下：

用一定浓度的乳酸溶液初步混匀盐酸伊立替康原料药，然后迅速加入配剂量的60%～70%的注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入精密称重的山梨醇，搅拌至全部溶解。活性炭吸附后用0.45μm金属滤芯脱炭。加注射用水至配剂量95%（质量百分比），用pH调节剂调节pH 至3.2～3.6，加注射用水定容至配剂量搅拌均匀。0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，终端灭菌，包装，即得。

灭菌条件：121度，15分钟。

本发明的有益效果：灭菌效果好，并可有效控制有关物质，延长有效期，可使盐酸伊立替康在注射液中更加稳定。

本发明配方中所有辅料皆为《中国要典》上所载品种，均为国家基本药物，通过制剂学研究制成注射液，稳定安全，使用方便，易于生产。

为了保证临床用药的安全性，对本发明的盐酸伊立替康注射液进行了特殊安全性试验（过敏试验；溶血试验；血管刺激性试验）。

过敏试验：盐酸伊立替康注射液(75mg/㎡)在豚鼠全身主动过敏试验过程中均未出现明显竖毛、咳嗽、呼吸困难、痉挛、抽搐乃至死亡。因此本批盐酸伊立替康注射液(75mg/㎡)无明显过敏反应。

溶血试验：本实验观察了盐酸伊立替康注射液有无溶血作用，实验结果表明盐酸伊立替康注射液加入到2%兔红细胞悬液后15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h均未出现红细胞悬液透明及絮状沉淀，表明该批制剂没有溶血及红细胞凝集反应。

血管刺激性试验：本实验观察了盐酸伊立替康注射液耳缘静脉注射对家兔耳血管的影响，连续四次给药后做兔耳血管病理切片检查，未见坏死和变性。提示：盐酸伊立替康注射液静脉注射无明显血管刺激反应。

将本发明的盐酸伊立替康注射液采用模拟上市包装在40℃±2℃条件下放置6个月，分别于0月、1月、2月、3月、6月末取样，检查样品的性状、pH值、溶液的澄清度与颜色、可见异物、有关物质及含量，测定结果与样品0月测定结果进行比较。结果表明，盐酸伊立替康注射液在加速试验条件下，各项指标未见明显改变，质量稳定。

盐酸伊立替康是喜树碱的衍生物，特异性地作用于拓扑异构酶Ⅰ。本品适用于晚期大肠癌患者的治疗：与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者；作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。

CPT-11作为喜树碱类半合成衍生物，它具有独特的分子结构和作用机制，决定了独特的临床用处，可在不影响生活质量的前提下，延长病人生存期。目前，国内外研究者已经开展了许多关于CPT-11的研究工作，临床上除对大肠癌治疗有效，还运用于胃癌、肺癌、妇科肿瘤等癌症。随着研究的日益完善，CPT-11将会拥有更广阔的应用前景，运用与相关的癌症治疗。

具体实施方式

以下通过实施例详细说明本发明的内容，但这些实施例并不构成对本发明的限制。

实施例1 

取精密称重的乳酸，加入配剂量的20%-30%的75℃～85℃注射用水，搅拌溶解，再将精密称重的盐酸伊立替康慢慢倒入乳酸溶液中搅拌均匀后，迅速加入配剂量的60%～70%的75℃～85℃注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入精密称重的山梨醇，转速1200-1500rpm搅拌20分钟以上至全部溶解。加入0.1％活性炭（W/V），转速900-1100rpm搅拌吸附30分钟。用0.45μm金属滤芯脱炭。加注射用水至配剂量95%（质量百分比），用浓度约为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至3.2～3.6，加注射用水定容至30L，转速900-1100 rpm搅拌5～15分钟。0.22μm的微孔滤膜过滤。灌装，加塞压盖，灭菌（旋转水浴灭菌，灭菌条件为121度，15分钟），包装，即得。

 

实施例2

取精密称重的乳酸，加入配剂量的20%-30%的75℃～85℃注射用水，搅拌溶解，再将精密称重的盐酸伊立替康慢慢倒入乳酸溶液中搅拌均匀后，迅速加入配剂量的60%～70%的75℃～85℃注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入精密称重的山梨醇，转速1200-1500rpm搅拌20分钟以上至全部溶解。加入0.1％活性炭（W/V），转速900-1100rpm搅拌吸附30分钟。用0.45μm金属滤芯脱炭。加注射用水至配剂量95%（质量百分比），用浓度约为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至3.2～3.6，加注射用水定容至30L，转速900-1100 rpm搅拌5～15分钟。0.22μm的微孔滤膜过滤。灌装，加塞压盖，灭菌（湿热灭菌，灭菌条件为121度，15分钟），包装，即得。

实施例3

将两种灭菌方式制备的盐酸伊立替康注射液进行加速稳定性研究，实验结果对比如下： 

结论：由以上对比实验，结果表明旋转水域灭菌效果良好，可有效控制盐酸伊立替康注射液有关物质的增加，延长有效期，使药物质量安全可控。

Claims (9)

1.一种盐酸伊立替康注射液处方及其制备工艺，其特征在于该处方和制备工艺如下：用一定浓度的乳酸溶液初步混匀盐酸伊立替康原料药，然后迅速加入配剂量的60%～70%的注射用水充分搅拌至全部溶解，再加入精密称重的山梨醇，搅拌至全部溶解，活性炭吸附后用0.45μm金属滤芯脱炭。

2.加注射用水至配剂量95%（质量百分比），用pH调节剂调节pH 至3.2～3.6，加注射用水定容至配剂量搅拌均匀，0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，加塞压盖，终端灭菌。

3.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康注射液处方及其制备工艺，其特征在于所述一定浓度的乳酸溶液为处方量的乳酸加入配剂量的20%-30%的75℃～85℃注射用水搅拌溶解的溶液。

4.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康注射液处方及其制备工艺，其特征在于所述60%～70%的注射用水的温度为75℃～85℃。

5.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康注射液处方及其制备工艺，其特征在于所述活性炭吸附的浓度为0.1％活性炭（W/V）。

6.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康注射液处方及其制备工艺，其特征在于所述pH调节剂为浓度约为0.2mol/L氢氧化钠溶液或盐酸溶液。

7.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康注射液处方及其制备工艺，其特征在于所述山梨醇溶解的搅拌转速和时间、活性炭吸附的搅拌转速和时间及定容后混匀的转速和时间分别为1200-1500rpm20分钟以上、900-1100rpm30分钟和900-1100 rpm5～15分钟。

8.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康注射液处方及其制备工艺，其特征在于所述终端灭菌为旋转水浴灭菌，灭菌效果好，并可有效控制有关物质，延长有效期，可使盐酸伊立替康在注射液中更加稳定。

9.根据权利要求7所述，终端灭菌为旋转水浴灭菌条件为：121度15分钟。