CN103330940B - 联合制剂及其在制备非小细胞肺癌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种联合制剂及其在制备非小细胞肺癌药物中的应用，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂和所述提高肺癌细胞内的谷胱甘肽（GSH）浓度的制剂同时给药或先后给药。本发明，通过系统的研究发现，GSH在EGFR？T790M突变非小细胞肺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂这类药物的耐受中起着重要的作用，进而利用提高肺癌细胞内的GSH浓度的方式，使耐药细胞重新对EGFR酪氨酸激酶抑制剂这类药物的治疗敏感，细胞实验和动物实验均证明该方法安全有效，可有效杀死肺癌细胞，抑制肺癌细胞的增殖。

Description

联合制剂及其在制备非小细胞肺癌药物中的应用
技术领域
本发明涉及非小细胞肺癌的治疗领域，具体涉及联合制剂及其在制备非小细胞肺癌药物中的应用，用于使耐药细胞重新对EGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物的治疗敏感。
背景技术
肺癌是人类最常见的癌症之一，据国家卫生计生委（原卫生部）2008年4月29号公布的第三次全国居民死亡原因调查结果显示，肺癌取代肝癌成为我国首位恶性肿瘤死因。而非小细胞肺癌（NSCLC，Non-small-cellcarcinoma）约占肺癌总数的85%（Molina,J.R.等，MayoClinicProceedings2008,83(5),584-594），且非小细胞肺癌极易发生转移从而引起多种并发症，需要系统的放疗（放射性治疗）和化疗（化学药物治疗）。但是，现行的放化疗方法只对不到50%的非小细胞肺癌病人有一定作用，几乎所有病人的病情在化疗过程中都会转变成耐药性的肺癌，进而导致病人最终死于耐药性的肺癌。
超过10%的非小细胞肺癌患者表达突变的表皮生长因子受体（EGFR,EpidermalGrowthFactorReceptor）（Pao,W.等，TheLancetOncology2011,12,175-180），表达突变EGFR的患者对EGFR酪氨酸激酶抑制类药物（如吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）等）的治疗敏感，因此，在临床上广泛使用EGFR酪氨酸激酶抑制类药物进行EGFR突变非小细胞肺癌的前期治疗。然而，不幸的是几乎所有病人会在接受此类药物治疗的6个月内转变成耐药性肺癌病人，最终无药可治失去生命，不仅给患者带来巨大的经济损失，还给患者和家属带来巨大的精神折磨。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是非小细胞肺癌患者在治疗过程中容易对EGFR酪氨酸激酶抑制类药物产生耐药性的问题。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂和提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂和所述提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂同时给药或先后给药，所述提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂可将细胞内的浓度提高30%以上。
在上述应用中，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼或厄洛替尼，所述提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂为谷胱甘肽S转移酶的抑制剂或谷胱甘肽过氧化酶的抑制剂。
在上述应用中，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼，所述提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂为利尿酸。
在上述应用中，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂为厄洛替尼，所述提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂为利尿酸。
在上述应用中，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼，所述提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂为巯基琥珀酸。
在上述应用中，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂为厄洛替尼，所述提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂为巯基琥珀酸。
本发明还提供了一种用于治疗非小细胞肺癌的联合制剂，包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂和提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂，二者同时给药或先后给药。
在上述联合制剂中，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼或厄洛替尼，所述提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂为谷胱甘肽S转移酶的抑制剂或谷胱甘肽过氧化酶的抑制剂。
在上述联合制剂中，所述提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂为利尿酸或巯基琥珀酸。
本发明还提供了一种治疗非小细胞肺癌的药盒，包括上述的联合制剂。
本发明，通过系统的研究发现谷胱甘肽GSH在EGFRT790M突变非小细胞肺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂这类药物的耐受中起着重要的作用，进而利用提高肺癌细胞内的GSH浓度的方式，使耐药细胞重新对EGFR酪氨酸激酶抑制剂这类药物的治疗敏感，细胞实验和动物实验均证明该方法安全有效，可有效杀死肺癌细胞，抑制肺癌细胞的增殖。
附图说明
图1A为PC9ER和H1975肺癌细胞系对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Erlotinib)耐药的示意图；图1B为EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药肺癌细胞系与非耐药细胞系中谷胱甘肽（GSH）的含量比较示意图，其中：PC9ER和H1975肺癌细胞系分别为耐药组，PC9和H3255肺癌细胞系分别为敏感组。（t检验，***P<0.001）
图2为通过RNA干扰技术改变细胞内的GSH含量可以调节非小细胞肺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂Erlotinib的敏感性示意图。（t检验，*P<0.05,**P<0.01，NT表示对照组）
图3为通过药物干预提高细胞内GSH含量可以增强非小细胞肺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂Erlotinib的敏感性示意图，(A和B)EA可以有效改善PC9ER和H1975细胞对Erlotinib的敏感性；（C）EA可以提高PC9ER细胞内GSH含量；（D）MS可以有效改善H1975细胞对Erlotinib的敏感性;(E)MS可以提高H1975细胞内GSH含量。（t检验，*P<0.05,***P<0.001）（Erlo,Erlotinib/厄洛替尼；EA，利尿酸；MS,巯基琥珀酸）
图4为通过药物干预提高细胞内GSH含量可以增强非小细胞肺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib的敏感性示意图，（A）EA和MS可以有效的改善PC9ER细胞对Gefitinib的敏感性；（B）EA和MS可以有效的改善H1975细胞对Gefitinib的敏感性。（t检验，*P<0.05,**P<0.01）（Gefi,Gefitinib/吉非替尼；EA，利尿酸；MS,巯基琥珀酸）
图5为Erlotinib与EA联合作用可以在裸鼠体内抑制对EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌肿瘤的增长，能明显延长存活时间的示意图，(A)Erlotinib与EA联合给药组与单独给药组肿瘤大小比较；（B）Erlotinib与EA联合给药组与单独给药组生存曲线分析，（Log-Rank检验，Pab<0.01,Pbc<0.01）；（C）Erlotinib与EA联合给药组与单独给药组肿瘤内GSH含量比较。（t检验，*P<0.05,**P<0.01）
具体实施方式
对表达突变EGFR的非小细胞肺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制类药物耐药机制的研究表明，大多数耐药病人非小细胞肺癌EGFR的第790位的苏氨酸突变为甲硫氨酸（T790M），该突变降低了EGFR酪氨酸激酶抑制剂与EGFR的结合能力，从而产生了抗药性。为了深入研究，进行了如下细胞实验。
实验方法如下：
实验中所用人类非小细胞肺癌细胞系PC9，PC9ER,H1975和H3255由英国帝国理工学院的OlivierPardo博士提供，其中PC9ER和H1975为对EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的肺癌细胞系，PC9和H3255分别是敏感的对照肺癌细胞系。细胞系保持在含10%胎牛血清的RPMI-1640（GIBCO）培养基中，37℃，5%CO2条件下培养，用0.25%胰酶和0.02%EDTA消化传代。采用结晶紫染色法测定细胞存活率，采用GSH测量试剂盒（BioAssaySystems）对各细胞系内的GSH含量进行检测。
通过细胞实验发现，PC9ER和H1975细胞系与其各自对照组相比对EGFR酪氨酸激酶抑制剂具有耐药性；而耐药的肺癌细胞系的GSH含量明显低于对EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏感的肺癌细胞，细胞实验结果如图1所示，图中标记*，表示统计值有统计学差异。
据此，本发明提供了一种联合制剂及其在制备非小细胞肺癌药物中的应用，利用提高耐药性非小细胞肺癌细胞内的GSH浓度的方式，使耐药细胞重新对EGFR酪氨酸激酶抑制剂这类药物的治疗敏感。下面结合具体实施例对本发明做出详细的说明。
实施例1：采用RNA干扰技术提高肺癌细胞内的GSH浓度（以下所称细胞均指肺癌细胞）
（1）细胞实验的材料与方法
采用RNA干扰技术（siRNA）抑制与GSH分解相关的基因（GGT1,GPX1,GSTpi）和与GSH合成相关的基因（GSS,GCLC,GSR）的表达来调控细胞内的GSH含量。siRNA转染采用RNAiMax(Invitrogen)试剂根据说明书步骤完成。
采用RNA干扰技术提高细胞内GSH含量后，使用50nMErlotinib。
（2）结果
用RNA干扰技术抑制细胞内GSH分解相关的基因（GGT1,GPX1,GSTpi）时，PC9和PC9ER对Erlotinib的敏感性都会提高，如图2A所示，抑制GGT1时，细胞相对存活数降低30％左右，抑制GPX1时，细胞相对存活数降低30％左右，抑制GSTpi时，细胞相对存活数降低60％；对H1975细胞进行相同处理，结果也是基本一致，如图2B所示，抑制GGT1时，细胞相对存活数降低32％左右，抑制GPX1时，细胞相对存活数降低40％左右，抑制GSTpi时，细胞相对存活数降低20％左右；当对GSH合成相关基因（GSS,GCLC,GSR）进行抑制时，会降低PC9细胞对Erlotinib的敏感性，如图2A所示，抑制GSS时，细胞相对存活数提高30％左右，抑制GCLC时，细胞相对存活数提高28％左右，抑制GSR时，细胞相对存活数提高40％左右。GSH含量分析表明，抑制GPX1和GSTpi可以提高PC9ER细胞内GSH含量，如图2C、图2D所示，分别提高30％和25％左右；抑制GSS可以降低PC9细胞内的GSH含量，如图2E所示，降低30％左右。综上所述，使用RNA干扰技术使细胞内GSH含量升高后，无论是耐药肺癌细胞还是非耐药肺癌细胞，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂Erlotinib（Erlo）的敏感性都会增强，Erlotinib（Erlo）可以有效的杀死癌细胞。
实施例2：采用了药物干预的方式来提高癌细胞内GSH的含量
（1）材料与方法
选用了谷胱甘肽S转移酶的抑制剂利尿酸（Ethacrynicacid，EA)和谷胱甘肽过氧化酶（GPXs）的抑制剂巯基琥珀酸（Mercaptosuccinate，MS)对肺癌细胞进行处理。所用EA和MS浓度均为50μM，作用48小时后，对细胞的存活率和细胞内的GSH含量用前面所述方法测量。
（2）结果
如图3A所示，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的PC9ER细胞对Erlotinib（Erlo）单独作用耐药，但对Erlo与EA联合作用则敏感，Erlo与EA联合作用使耐药肺癌细胞的存活率明显低于Erlo单独给药组，EA单独使用也不具有抗癌效果；如图3B所示，对耐药的H1975细胞联合用药的结果与PC9ER细胞一致；如图3C所示，EA可以提高PC9ER细胞内的GSH含量；如图3D所示，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的H1975细胞对Erlo和MS联合作用敏感，而MS本身并不具有抗癌效果；如图3E所示，MS可以提高H1975细胞内的GSH含量。
采用同样的方法，将Erlotinib（Erlo）更换为Gefitinib(Gefi)时，结果如图4所示。耐药肺癌细胞PC9ER和H1975对Gefitinib单独作用表现出耐药性，而对Gefitinib与EA联合作用敏感，对Gefitinib与MS联合作用同样敏感。
综上，发现利尿酸和巯基琥珀酸这两种药物均可以提高对EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药肺癌细胞内的GSH含量，同时可以使耐药的肺癌细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂Erlotinib和Gefitinib的治疗变得敏感。
实施例3：EGFR酪氨酸激酶抑制剂与利尿酸联合作用抑制裸鼠体内耐药肿瘤生长
（1）材料与方法
将EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药肺癌细胞PC9ER按5×106细胞数每只接种到BALB/c裸鼠腋部皮下，当肿瘤体积为100mm3时开始给药，每组10只。选用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂为Erlotinib(Erlo)，提高肺癌细胞内GSH含量的药物为利尿酸（EA）。用药剂量与临床用药水平相当,Erlo为25mg/kg体重/天，EA为6.25mg/kg体重/天，给药方式是腹腔注射。用游标卡尺每四天测一次肿瘤的大小，实验结束后用GSH试剂盒（BioAssaySystems）测量肿瘤内GSH含量。
（2）结果
如图5A所示，Erlo与EA联合给药组肿瘤大小和生长速度明显小于单独给药组；如图5B所示，以肿瘤体积超过300mm3为实验终点，采用SPSS13.0作Kaplan-Meier生存曲线，结果表明Erlo与EA联合给药组与单独给药组相比具有明显的存活优势；如图5C所示，Erlo与EA联合给药组的肿瘤内GSH含量高于Erlo单独给药组。因此，EGFR酪氨酸激酶抑制剂Erlotinib与提高肺癌细胞内GSH含量的药物利尿酸联合使用可以明显抑制对EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌的增长，与单独用药相比具有明显的存活优势。
可以将本发明提供的联合制剂集装在一个药盒内形成一次剂型，以方便治疗时使用。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.EGFR酪氨酸激酶抑制剂和提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用，其特征在于，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂和所述提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂同时给药或先后给药，所述提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂将细胞内的浓度提高30％以上；所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼或厄洛替尼，所述提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂为利尿酸或巯基琥珀酸。
2.用于治疗非小细胞肺癌的联合制剂，其特征在于，包括：
EGFR酪氨酸激酶抑制剂；和，
提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂；
二者同时给药或先后给药；
所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼或厄洛替尼，所述提高肺癌细胞内的GSH浓度的制剂为利尿酸或巯基琥珀酸。
3.治疗非小细胞肺癌的药盒，其特征在于，包括如权利要求2所述的联合制剂。
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