CN118121553A

CN118121553A - 特利加压素冻干粉及其制备方法

Info

Publication number: CN118121553A
Application number: CN202410121283.9A
Authority: CN
Inventors: 杨军营
Original assignee: Shaanxi Tianyu Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shaanxi Tianyu Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2024-01-29
Filing date: 2024-01-29
Publication date: 2024-06-04

Abstract

本发明涉及特利加压素冻干粉及其制备方法。现有特利加压素冻干粉的制备方法中冻干步骤的干燥工艺繁琐且成本较高，同时，现有方法制备得到的特利加压素冻干粉中的水分含量较高。本发明包括：配制特利加压素溶液；将配制好的特利加压素溶液过滤，然后将过滤后的特利加压素溶液灌装，并进行半加塞；将灌装后的特利加压素溶液冻干，并进行一次干燥和解析干燥，形成特利加压素冻干粉；将特利加压素冻干粉轧盖；轧盖后进行灯检；灯检后进行包装入库。本发明冻干步骤中使用一次干燥工艺，简化步骤，降低成本，并减少了特利加压素冻干粉中的水分。

Description

特利加压素冻干粉及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及特利加压素冻干粉及其制备方法。

背景技术

特利加压素化学名为N-α-三甘氨酰-8-赖氨酸-加压素，是一种人工合成的长效血管加压素制剂。特利加压素作为一种前体药物，其本身不具有活性，注射给药后，在体内经氨基肽酶的作用，脱去其N末端的3个甘氨酰残基后，缓慢释放出活性的赖氨酸加压素，因此特利加压素相当于赖氨酸加压素的一种缓释制剂。加压素主要有两个方面的作用：一方面具有明显的收缩血管的作用，可减少静脉血流向肝门静脉系统，以降低门静脉血压，具有止血作用；其次，能作用于肾脏上的某些受体，防止尿液中水分的过度流失，具有抗遗尿功能。

专利CN109223720B公开了一种注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：将药物溶液经过分阶段预冻后再依次进行分阶段第一次干燥和分阶段第二次干燥。虽然此专利方法可以有效改善喷瓶现象，且保证制备得到的醋酸特利加压素冻干粉针剂稳定性好、样品外观完整，能够迅速复溶且水分含量低，但是，其制备方法中冻干步骤的干燥工艺繁琐且成本较高，同时，现有方法制备得到的特利加压素冻干粉中的水分含量较高。

发明内容

本发明的目的是提供特利加压素冻干粉及其制备方法，以至少解决现有特利加压素制备方法中冻干步骤的干燥工艺繁琐且成本较高，以及现有方法制备得到的特利加压素冻干粉中的水分含量较高的问题。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：

特利加压素冻干粉的制备方法，所述制备方法包括：

配制特利加压素溶液；

将配制好的特利加压素溶液过滤，然后将过滤后的特利加压素溶液灌装，并进行半加塞；

将灌装后的特利加压素溶液冻干，并进行一次干燥和解析干燥，形成特利加压素冻干粉；

将特利加压素冻干粉轧盖；

轧盖后进行灯检；

灯检后进行包装入库。

进一步的，所述配制特利加压素溶液，包括：

称取甘露醇和醋酸特利加压素备用；

配制0.1M盐酸；

在配液罐中加入注射用水，边搅拌边加入甘露醇和溶解后的醋酸特利加压素，并将润洗原料药称量容器后的润洗液一并加入配液罐中，搅拌至全部溶解；

溶解后在配液罐中加入注射用水定重，测定并记录配液罐中溶液pH值；

将配制好的0.1M盐酸分次缓慢加入定重后的配液罐中调节溶液pH值；

调节pH值后继续向配液罐中加入注射用水定重，定重后继续搅拌并取样检测，搅拌完成后得到特利加压素溶液。

进一步的，所述将配制好的特利加压素溶液过滤，然后将过滤后的特利加压素溶液灌装，并进行半加塞，包括：

过滤温度不超过40℃，过滤压力为0.5～1.5bar，过滤前后起泡点不小于0.35MPa；

灌装范围和理论灌装量的计算公式为：

灌装范围＝理论灌装量×(100％±2.5％)

进一步的，所述将灌装后的特利加压素溶液冻干，并进行一次干燥和解析干燥，形成特利加压素冻干粉，包括：

隔板预制冷；

预冻；

一次干燥；

解析干燥；

充氮保护和全压塞。

进一步的，所述隔板预制冷，包括：

冻干机进料前，导热油温度为20℃，控制板层温度为15～25℃，进料过程中维持板层温度为15～25℃。

进一步的，所述预冻，包括三个阶段：

设定90～150分钟将导热油温度降至-50～-35℃，保温60～180分钟；

设定30～90分钟将导热油升温至-10～0℃，保温60～180分钟；

设定30～90分钟将导热油温度降温至-50～-35℃，保温60～180分钟。

进一步的，所述一次干燥，包括：

设定60～120分钟将导热油温度升至-15～0℃，保温720～840分钟，干燥过程中保持真空度为0.15～0.25mbar。

进一步的，所述解析干燥，包括两个阶段：

设定150～210分钟将导热油温度升至35～50℃，保温480～720分钟；

将冻干箱抽至极限真空，关闭中隔阀，观察前箱真空度变化，1分钟内压力升高不超过0.05mbar，间隔连续测试多次合格后，结束冻干。

进一步的，所述充氮保护和全压塞，包括：

冻干结束后，打开氮气阀门进行充氮，充至前箱真空度值升至800-900mbar，停止氮气输入，静置后进行制品全压塞操作。

如权利要求1-9所述的特利加压素冻干粉的制备方法制得的特利加压素冻干粉。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1、本发明冻干步骤中使用一次干燥工艺，简化步骤，降低成本。在不同温度下采用一步升华干燥方式均可保证冻干制品水分≤1.0％，符合要求；且性状、含量、有关物质结果无明显差异，表明本品一次干燥阶段采用一阶段干燥方式能够保证干燥完全，保证产品质量符合要求。同时一次干燥采用一阶段干燥方式相比多阶段干燥可减少升温及维持时间，提高运行效率、降低生产成本。

2、本发明解析干燥过程中有两个步骤，第一个步骤中加入一定的气体，可提高热交换效率，提高干燥效率，第二个步骤中处于真空状态，尽可能的将水分抽离，减少特利加压素冻干粉中的水分。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将通过实施例对本发明进行更全面的描述。实施例中给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。

应注意到，相似的标号和字母表示类似项，因此，一旦某一项在一个实施例中被定义，则在随后的实施例中不需要对其进行进一步定义和解释。此外，术语“包括”等以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、产品不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品固有的其它步骤或单元。

还应注意到，虽然在方法描述中涉及了步骤顺序，但是在某些情况下，可以以不同于此处的顺序执行，不应被理解为对步骤顺序的限制。

本发明提供了特利加压素冻干粉的制备方法，所述制备方法包括：

S1：配制特利加压素溶液；

S101：称取甘露醇和醋酸特利加压素备用；

S102：配制0.1M盐酸；

S103：在配液罐中加入注射用水，边搅拌边加入甘露醇和溶解后的醋酸特利加压素，并将润洗原料药称量容器后的润洗液一并加入配液罐中，搅拌至全部溶解；

S104：溶解后在配液罐中加入注射用水定重，测定并记录配液罐中溶液pH值；

S105：将配制好的0.1M盐酸分次缓慢加入定重后的配液罐中调节溶液pH值；

S106：调节pH值后继续向配液罐中加入注射用水定重，定重后继续搅拌并取样检测，搅拌完成后得到特利加压素溶液。

S2：将配制好的特利加压素溶液过滤，然后将过滤后的特利加压素溶液灌装，并进行半加塞；

S3：将灌装后的特利加压素溶液冻干，并进行一次干燥和解析干燥，形成特利加压素冻干粉；

S301：隔板预制冷；

S302：预冻；

S303：一次干燥；

S304：解析干燥；

S305：充氮保护和全压塞。

S4：将特利加压素冻干粉轧盖；

S5：轧盖后进行灯检；

S6：灯检后进行包装入库。

实施例1：

本发明提供了特利加压素冻干粉的制备方法，所述制备方法具体包括：

S1：配制特利加压素溶液；

特利加压素溶液的成分如下：

每lml特利加压素溶液内包括：

S101：称取甘露醇和醋酸特利加压素备用；

按照成分含量称取各物料备用。其中，原料药应折干折纯。实际投料量的计算公式如下：

S102：配制0.1M盐酸；

在烧杯中加入300ml冷却到40℃以下的注射用水，加入9ml浓盐酸，然后再加入冷却到40℃以下的注射用水至总体积为1L，搅拌均匀，备用。

在配液罐中加入58.5kg注射用水(占总量的90％)，设置配液罐的搅拌转速为370rpm，开启搅拌，然后向配液罐中加入处方量甘露醇，将醋酸特利加压素用冷却到≤40℃的注射用水溶解后加入至配液罐中，并用冷却后的注射用水润洗原料药称量容器3次，每次100ml，将润洗液一并加入配液罐中，搅拌15分钟至物料全部溶解。

溶解后在配液罐中加入冷却到≤40℃的注射用水至总重量为62.4kg，测定并记录溶液pH值。

分次缓慢加入配制好的0.1M盐酸调节pH值，每次加入0.1M盐酸后搅拌5分钟，调节溶液pH值至3.8(控制范围3.7～3.9)。

调节pH值后继续向配液罐中加入冷却到≤40℃的注射用水定重至65.0±0.6kg(溶液密度按1.0g/ml计)，定重后继续搅拌15分钟，分别于5min、10min和15min各取样20ml送检含量，验证混合均一性。

本实施例中将得到的样品作为中间产品进行了检验，如下：

取定容后搅拌15min的样品作为中间产品进行性状、pH、含量、微生物限度和细菌内毒素的检测(微生物限度、细菌内毒素不作为放行标准，仅做监控)。

定容后，分别取600ml溶液置于两个316L不锈钢桶中，并于0小时，20小时，22小时后取样，送至QC检验其性状、pH、含量、有关物质1、可见异物、溶液澄清度与颜色、微生物限度以及细菌内毒素。

其中，有关物质1项下控制的杂质包括：杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9、杂质10、杂质11和双特利加压素。

过滤过程包括：

溶液依次通过两支0.22μm、5英寸的PES材质微孔膜折叠滤芯过滤至缓冲罐，滤芯均一次性使用，过滤温度不超过40℃，过滤压力为0.5～1.5bar，过滤前后起泡点不小于0.35MPa。

本实施例中对过滤后的溶液进行了验证，如下：

除菌过滤对溶液质量的影响验证：

取过滤后样品(与过滤后存放0小时为同一样品)，送至QC检测性状、pH值、含量、有关物质1、可见异物、不溶性微粒、溶液澄清度与颜色、细菌内毒素以及无菌。

过滤后溶液储存时限验证：

过滤弃液后在灌装针处分别排放600ml溶液至两个316L不锈钢桶中，在A级层流下存放0小时、8小时、9小时取样，送至QC检测性状、pH值、含量、有关物质1、可见异物、不溶性微粒、溶液澄清度与颜色、细菌内毒素以及无菌。

灌装和半加塞过程包括：

将过滤后的溶液用7ml西林瓶灌装，根据药液含量计算理论灌装量，计算公式如下：

灌装范围＝理论灌装量×(100％±2.5％)

灌装过程中每30分钟取样12瓶，检测装量；前、中、后期各抽20瓶检查可见异物、外观并记录。

灌装后，用溴化丁基胶塞进行半加塞。

本实施例中对弃液量进行了研究，如下：

分别在灌装第20组、40组、60组后取样，在灌装机取样口取样5瓶送至QC检测溶液含量。

本实施例中对灌装时限和胶塞在震荡器时限分别进行了验证，如下：

灌装时限验证：

取半加塞的半成品在A级层流下放置9小时(在灌装前段取样)，并于0小时、8小时、9小时取样，送至QC检验性状、pH值、有关物质1、细菌内毒素以及无菌。

胶塞在震荡器时限验证：

取150个胶塞在震荡器A级层流下放置0小时、4小时，取样检验细菌内毒素、无菌、不溶性微粒和水分。

将灌装后的样品按下表参数冻干：

表1冻干参数表

S301：隔板预制冷；

冻干机进料前，设置导热油温度为20℃，控制板层温度为20℃，并在进料过程中维持板层温度为20℃。

S302：预冻；

分为三个阶段：

设定120分钟将导热油温度降至-45℃，保温120分钟；

设定60分钟将导热油升温至-3℃，保温120分钟；

设定60分钟将导热油温度降温至-45℃，保温120分钟。

S303：一次干燥；

设定90分钟将导热油温度升至-10℃，保温780分钟，干燥过程中保持真空度为0.15～0.25mbar。

一次干燥的温度设定到产品能承受的最高温度，能够提供足够的升华能量，减少一次干燥时间，节约能源。一次干燥终点通过监测参数判断，可保证达到工艺要求。

S304：解析干燥；

分为两个阶段：

设定180分钟将导热油温度升至45℃，保温600分钟(其中，480min，真空度为0.02mbar；120min，真空度为0mbar)；

将冻干箱抽至极限真空，关闭中隔阀，观察前箱真空度变化，1分钟内压力升高不超过0.05mbar，间隔5分钟连续测试3次合格后，结束冻干。

在解析干燥的初步阶段适当掺入一部分气体可提高热交换效率，提高干燥效率；解析干燥的末期抽至极限真空时可尽可能将水分抽走。

S305：充氮保护和全压塞。

冻干结束后，打开氮气阀门进行充氮，充至前箱真空度值升至850mbar，停止氮气输入，静置15分钟后进行制品全压塞操作。

S4：将特利加压素冻干粉轧盖；

冻干结束后，将特利加压素冻干粉用铝塑组合盖轧盖。

S5：轧盖后进行灯检；

灯检时逐支检查轧盖后西林瓶、铝盖的外观，内容物的外观，随机用三指法检查轧盖的严密性。剔除破损、松动、卷边、装量不准、有异物、变色、熔化、萎缩等不合格品。

S6：灯检后进行包装入库。

灯检后的产品装箱按规定条件存放。

实施例2：

本实施例中，S3的具体步骤参数如下：

S301：隔板预制冷；

冻干机进料前，设置导热油温度为20℃，控制板层温度为15℃，并在进料过程中维持板层温度为15℃。

S302：预冻；

分为三个阶段：

设定90分钟将导热油温度降至-50℃，保温60分钟；

设定30分钟将导热油升温至-10℃，保温60分钟；

设定30分钟将导热油温度降温至-50℃，保温60分钟。

S303：一次干燥；

设定60分钟将导热油温度升至-15℃，保温720分钟，干燥过程中保持真空度为0.15～0.25mbar。

S304：解析干燥；

分为两个阶段：

设定150分钟将导热油温度升至35℃，保温480分钟(其中，420min，真空度为0.01mbar；60min，真空度为0mbar)；

在解析干燥的初步阶段适当掺入一部分气体可提高热交换效率，提高干燥效率。解析干燥的末期抽至极限真空时可尽可能将水分抽走。

S305：充氮保护和全压塞。

冻干结束后，打开氮气阀门进行充氮，充至前箱真空度值升至800mbar，停止氮气输入，静置15分钟后进行制品全压塞操作。

其余方法步骤及参数与实施例1一致。

实施例3：

本实施例中，S3的具体步骤参数如下：

S301：隔板预制冷；

冻干机进料前，设置导热油温度为20℃，控制板层温度为25℃，并在进料过程中维持板层温度为25℃。

S302：预冻；

分为三个阶段：

设定150分钟将导热油温度降至-35℃，保温180分钟；

设定90分钟将导热油升温至0℃，保温180分钟；

设定90分钟将导热油温度降温至-35℃，保温180分钟。

S303：一次干燥；

设定120分钟将导热油温度升至0℃，保温840分钟，干燥过程中保持真空度为0.15～0.25mbar。

S304：解析干燥；

分为两个阶段：

设定210分钟将导热油温度升至50℃，保温720分钟(其中，540min，真空度为0.03mbar；180min，真空度为0mbar)；

S305：充氮保护和全压塞。

冻干结束后，打开氮气阀门进行充氮，充至前箱真空度值升至900mbar，停止氮气输入，静置15分钟后进行制品全压塞操作。

其余方法步骤及参数与实施例1一致。

本发明对实施例1-3进行了试验验证，结果如下：

一次干燥实验室研究结果如下：

表2一次干燥温度考察冻干工艺参数表

表3一次干燥温度考察冻干制品检测结果表

根据上述不同升华温度考察结果，在不同温度下采用一步升华干燥方式均可保证冻干制品水分≤1.0％，符合要求；且性状、含量、有关物质结果无明显差异，表明本品一次干燥阶段采用一阶段干燥方式能保证干燥完全，保证产品质量符合要求。同时一次干燥采用一阶段干燥方式相比多阶段干燥可减少升温及维持时间，提高运行效率、降低生产成本。

综上所述，本品一次干燥采用一个阶段干燥方式可保证质量同时降低成本。

解析干燥研究结果如下：

表4解析干燥调整工艺参数对比表

表5解析干燥调整冻干制品检测结果表

最终冻干工艺参数描述如下：

表6工艺验证最终确认冻干工艺参数表

以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims

1.特利加压素冻干粉的制备方法，其特征在于：

所述制备方法包括：

配制特利加压素溶液；

将特利加压素冻干粉轧盖；

轧盖后进行灯检；

灯检后进行包装入库。

2.根据权利要求1所述的特利加压素冻干粉的制备方法，其特征在于：

所述配制特利加压素溶液，包括：

称取甘露醇和醋酸特利加压素备用；

配制0.1M盐酸；

3.根据权利要求1所述的特利加压素冻干粉的制备方法，其特征在于：

所述将配制好的特利加压素溶液过滤，然后将过滤后的特利加压素溶液灌装，并进行半加塞，包括：

灌装范围和理论灌装量的计算公式为：

灌装范围＝理论灌装量×(100％±2.5％)

4.根据权利要求1所述的特利加压素冻干粉的制备方法，其特征在于：

所述将灌装后的特利加压素溶液冻干，并进行一次干燥和解析干燥，形成特利加压素冻干粉，包括：

隔板预制冷；

预冻；

一次干燥；

解析干燥；

充氮保护和全压塞。

5.根据权利要求4所述的特利加压素冻干粉的制备方法，其特征在于：

所述隔板预制冷，包括：

6.根据权利要求4所述的特利加压素冻干粉的制备方法，其特征在于：

所述预冻，包括三个阶段：

设定30～90分钟将导热油升温至-10～0℃，保温60～180分钟；

7.根据权利要求4所述的特利加压素冻干粉的制备方法，其特征在于：

所述一次干燥，包括：

8.根据权利要求4所述的特利加压素冻干粉的制备方法，其特征在于：

所述解析干燥，包括两个阶段：

9.根据权利要求4所述的特利加压素冻干粉的制备方法，其特征在于：

所述充氮保护和全压塞，包括：

10.如权利要求1-9所述的特利加压素冻干粉的制备方法制得的特利加压素冻干粉。