CN102641249A - 一种替加环素组合物的制备方法 - Google Patents

一种替加环素组合物的制备方法 Download PDF

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张建义
宗在伟
杨奇珍
赵霞
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Abstract

本发明涉及一种替加环素组合物的制备方法，该方法是先将乳糖用80%注射用水溶解，将乳糖溶液进行超滤处理，收集超滤液，待溶液冷却后加入替加环素，混匀，调节pH值至4.0~6.0，加入针用活性炭搅拌吸附并脱炭，定容；溶液过滤后灌装于西林瓶中，半加塞，装盘，冻干，通入氮气，压塞，出箱，轧盖，经质检合格后包装，即得。该制备方法得到的组合物蛋白浓度小于0.005g/L，大大降低了产品中加入乳糖带来的不良反应，且本制备方法操作简便，成本低，所制得的产品质量好，易于工业化生产。

Description

一种替加环素组合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物的制备方法，属于药物制剂领域，具体的说涉及一种制备注射用的替加环素组合物的方法。
背景技术
替加环素是一种四环素类抗生素，为米诺环素的类似物，英文名为tigecyccline，化学名为(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺。
化学结构式为：
Figure 609616DEST_PATH_IMAGE001
替加环素是首个被批准用于临床静脉给药的甘氨酰环素类抗生素，由惠氏公司开发并上市，用于对抗耐药菌，并发现其它抗生素治疗失败时仍有效；如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌等，其仍有活性。
研究还表明，替加环素能克服限制很多抗生素使用的两种主要耐药机制：外排泵和核糖体保护。因此，替加环素不易产生耐药性，使用范围更广。
替加环素半衰期长，单次用药半衰期约27小时，多次用药半衰期约42小时。因此每12小时用药一次，使用方便。
但是替加环素在溶液中易发生氧化降解和差向异构化，具体表现为：在弱碱性条件下，容易发生氧化降解；而在酸性条件下，尤其是pH小于6.0时，差向异构化成为主要降解途径。
针对本品的不稳定性，原研惠氏公司的专利CN2006810234680.8公开了含替加环素和适当碳水化合物的组合物，该申请通过在酸性pH下冻干含有替加环素和适当碳水化合物的水溶液，从而获得了对氧化降解和差向异构化更加稳定的替加环素组合物。同时，FDA在2007年批准上市的替加环素注射剂增加辅料乳糖。
虽然加入乳糖解决了本品的不稳定性，但是所用乳糖来源于乳清，乳清中含有多种蛋白，直接进入人体易引发过敏反应。过敏反应是一种严重的不良反应，甚至会造成生命危险。
发明内容
本发明的目的是针对上述产品中的不足之处提供一种替加环素组合物及其制备方法，通过该方法可以大大降低乳糖蛋白浓度至0.005g/L以下，制备所得的替加环素质量稳定，细菌内毒素检测小于0.5Eu/mg。
一种替加环素组合物，由替加环素、乳糖按重量配比组成，并用酸碱调节pH值至4.0~6.0，其中替加环素10份，乳糖20~40份，该组合物中乳糖蛋白浓度在0.005g/L以下。
一种替加环素组合物，在制备时将乳糖溶液进行超滤处理，可降低乳糖蛋白浓度。
本发明的制备方法是先将乳糖用80%注射用水溶解，将乳糖溶液进行超滤处理，收集超滤液，待溶液冷却后加入替加环素，混匀，调节pH值至4.0~6.0，加入针用活性炭搅拌吸附并脱炭，定容；溶液过滤后灌装于西林瓶中，半加塞，装盘，冻干，通入氮气，压塞，出箱，轧盖，经质检合格后包装，即得。
上述替加环素组合物制备方法，具体的制备过程为：
先称取乳糖置无菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，并将乳糖溶液进行超滤处理，收集超滤液，待溶液降至2~8℃后，加入替加环素，溶解并搅拌均匀，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.0~6.0，加注射用水至全量，再加入0.1%针用活性炭，搅拌吸附20分钟，抽滤除炭；中间体检查合格后，溶液经两道0.22μm的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达-40℃时继续冷冻2~4小时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45℃时，开启真空系统，进行升温升华干燥，待所有制品升温至30℃以上时，调节导热油，使制品温度保持在30℃~35℃干燥6~8小时，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，通入氮气，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖，经质检合格后包装，即得。
通过本发明制备方法可以大大提高产品的安全性，而且制备方法易于工业化操作，制备所得样品质量稳定，蛋白含量和细菌内毒素含量低，在临床应用中，产品有更好的安全性。
附图说明
图1 蛋白浓度标准曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。本发明的实施例仅仅用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
替加环素 50g
乳糖 100g
注射用水 加至 2000ml
冻干制成 1000瓶
称取乳糖置无菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，并将乳糖溶液进行超滤处理，收集超滤液，待溶液降至4℃后，加入替加环素，溶解并搅拌均匀，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至5.0，加注射用水至全量，再加入0.1%针用活性炭，搅拌吸附20分钟，抽滤除炭；中间体检查合格后，溶液经两道0.22m的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达-40℃时继续冷冻3小时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45℃时，开启真空系统，进行升温升华干燥，待所有制品升温至30℃以上时，调节导热油，使制品温度保持在30℃~35℃干燥7小时，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，通入氮气，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖，经质检合格后包装，即得。
实施例2
替加环素 50g
乳糖 200g
注射用水 加至 2000ml
冻干制成 1000瓶
称取乳糖置无菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，并将乳糖溶液进行超滤处理，收集超滤液，待溶液降至6℃后，加入替加环素，溶解并搅拌均匀，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至5.5，加注射用水至全量，再加入0.1%针用活性炭，搅拌吸附20分钟，抽滤除炭；中间体检查合格后，溶液经两道0.22m的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达-40℃时继续冷冻2小时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45℃时，开启真空系统，进行升温升华干燥，待所有制品升温至30℃以上时，调节导热油，使制品温度保持在30℃~35℃干燥6小时，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，通入氮气，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖，经质检合格后包装，即得。
实施例3
替加环素 50g
乳糖 150g
注射用水 加至 2000ml
冻干制成 1000瓶
称取乳糖置无菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，并将乳糖溶液进行超滤处理，收集超滤液，待溶液降至4℃后，加入替加环素，溶解并搅拌均匀，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5，加注射用水至全量，再加入0.1%针用活性炭，搅拌吸附20分钟，抽滤除炭；中间体检查合格后，溶液经两道0.22m的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达-40℃时继续冷冻4小时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45℃时，开启真空系统，进行升温升华干燥，待所有制品升温至30℃以上时，调节导热油，使制品温度保持在30℃~35℃干燥8小时，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，通入氮气，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖，经质检合格后包装，即得。
实施例4
替加环素 50g
乳糖 100g
注射用水 加至 2000ml
冻干制成 1000瓶
称取乳糖置无菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，待溶液降至6℃后，加入替加环素，溶解并搅拌均匀，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至5.0，加注射用水至全量，再加入0.1%针用活性炭，搅拌吸附20分钟，抽滤除炭；中间体检查合格后，溶液经两道0.22m的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达-40℃时继续冷冻3小时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45℃时，开启真空系统，进行升温升华干燥，待所有制品升温至30℃以上时，调节导热油，使制品温度保持在30℃~35℃干燥7小时，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，通入氮气，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖，经质检合格后包装，即得。
实施例5
乳糖溶液中蛋白浓度测定
测定超滤前后乳糖溶液中的蛋白浓度，照EZQ®试剂盒蛋白测定方法进行，先绘制标准曲线图，如图1所示。
实施例6
替加环素冻干组合物细菌内毒素测定
稀释替加环素冻干组合物，照细菌内毒素检查法（中国药典2010年版二部）测定。
实施例7
取实施例1~4分别制备的乳糖溶液、实施例1~3超滤后的乳糖溶液，分别测定溶液中蛋白的浓度；取实施例1~4分别制备的替加环素冻干组合物，检查外观、有关物质、含量及细菌内毒素，统计检验结果，其结果见表1。
表1 不同替加环素冻干组合物检验结果
Figure 423988DEST_PATH_IMAGE002
实验结果显示，所得的注射用替加环素乳糖带来的蛋白浓度在0.0025-0.0037g/L之间，远低于现有技术中不进行过滤的产品。从而提高了产品在临床应用中的安全性。

Claims (2)

1.一种替加环素组合物的制备方法，包括将乳糖用80%注射用水溶解，然后加入替加环素，混匀，调节pH值至4.0~6.0，加入针用活性炭搅拌吸附并脱炭，定容；溶液过滤后灌装于西林瓶中，半加塞，装盘，冻干，通入氮气，压塞，出箱，轧盖，经质检合格后包装，即得；其特征在于将乳糖用80%注射用水溶解后，将乳糖溶液进行超滤处理，收集超滤液，待溶液冷却后再加入替加环素。
2.根据权利要求1所述的替加环素组合物的制备方法，其特征在于，具体操作为：先称取乳糖置无菌容器中，加80%量注射用水使之溶解，并将乳糖溶液进行超滤处理，收集超滤液，待溶液降至2~8℃后，加入替加环素，溶解并搅拌均匀，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.0~6.0，加注射用水至全量，再加入0.1%针用活性炭，搅拌吸附20分钟，抽滤除炭；中间体检查合格后，溶液经两道0.22m的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达-40℃时继续冷冻2~4小时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45℃时，开启真空系统，进行升温升华干燥，待所有制品升温至30℃以上时，调节导热油，使制品温度保持在30℃~35℃干燥6~8小时，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，通入氮气，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖，经质检合格后包装，即得。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103202814A (zh) * 2013-04-23 2013-07-17 成都百裕科技制药有限公司 一种注射用替加环素的制备方法
CN104107170A (zh) * 2013-04-22 2014-10-22 上海汇伦生命科技有限公司 一种替加环素组合物
CN105079816A (zh) * 2015-08-17 2015-11-25 江苏豪森药业股份有限公司 替加环素药物组合物及其制备方法
CN106176636A (zh) * 2016-08-24 2016-12-07 江苏豪森药业集团有限公司 替加环素药物组合物及其制备方法
CN108653216A (zh) * 2018-05-28 2018-10-16 福安药业集团湖北人民制药有限公司 注射用替加环素

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007145868A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-21 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via an aerosol drug
WO2007145866A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-21 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via a swirler delivery
CN101132775A (zh) * 2005-03-14 2008-02-27 惠氏公司 替加环素组合物及制备方法
CN101401812A (zh) * 2008-11-14 2009-04-08 江苏奥赛康药业有限公司 替加环素冻干粉针剂
WO2010017273A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Wyeth Tigecycline formulations
CN102258476A (zh) * 2011-05-16 2011-11-30 赵军旭 制备注射用替加环素的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101132775A (zh) * 2005-03-14 2008-02-27 惠氏公司 替加环素组合物及制备方法
WO2007145868A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-21 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via an aerosol drug
WO2007145866A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-21 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via a swirler delivery
WO2010017273A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Wyeth Tigecycline formulations
CN101401812A (zh) * 2008-11-14 2009-04-08 江苏奥赛康药业有限公司 替加环素冻干粉针剂
CN102258476A (zh) * 2011-05-16 2011-11-30 赵军旭 制备注射用替加环素的方法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104107170A (zh) * 2013-04-22 2014-10-22 上海汇伦生命科技有限公司 一种替加环素组合物
CN103202814A (zh) * 2013-04-23 2013-07-17 成都百裕科技制药有限公司 一种注射用替加环素的制备方法
CN105079816A (zh) * 2015-08-17 2015-11-25 江苏豪森药业股份有限公司 替加环素药物组合物及其制备方法
CN105079816B (zh) * 2015-08-17 2018-09-07 江苏豪森药业集团有限公司 替加环素药物组合物及其制备方法
CN106176636A (zh) * 2016-08-24 2016-12-07 江苏豪森药业集团有限公司 替加环素药物组合物及其制备方法
CN108653216A (zh) * 2018-05-28 2018-10-16 福安药业集团湖北人民制药有限公司 注射用替加环素

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