CN114796129A - 一种丹酚酸a的冻干粉针及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种丹酚酸A冻干粉针及其制备工艺，其由配方溶液冷冻干燥制得，配方溶液制备原料包含丹酚酸A原料、碱性pH调节剂，不含抗氧剂和赋形剂。本发明采用了特定种类碱性pH调节剂，将pH调节到特定范围内，不需添加抗氧化剂和填充剂就可生产出符合质量标准的冻干粉针，其成型好、成本低、稳定性好，冻干效率高，冻干效果好，无分层现象，能耗低，水分少，各代表性批次生产数据稳定，批间差异小，工艺稳定。

Description

一种丹酚酸A的冻干粉针及其制备工艺
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种丹酚酸A的冻干粉针及其制备工艺，并进一步涉及其用途。
背景技术
丹酚酸A是丹参活性成分之一，适用于心绞痛及急性心肌梗塞。用于脑血栓形成的后遗症亦有效。此外还可用于血栓闭塞性脉管炎、硬皮病、视网膜中央动脉栓塞、神经性耳聋、白噻氏综合征及结节性红斑等。
其结构式如下：
Figure BDA0002918918930000011
现有关于丹酚酸A制剂的专利和文献中，大多是涉及到丹酚酸A与其他药物配伍的冻干粉针剂和注射制剂，单独使用丹酚酸A作为有效成分的冻干粉针剂或者注射制剂较少。
申请人在先申请的CN102973544A公开了丹酚酸A冻干粉针，其重量配比为：丹酚酸A10g～80g，填充剂10g～80g，抗氧剂(制成总量的0.01％～0.2％)。该发明中通过加入填充剂改善成型性，加入抗氧剂改善主药稳定。
CN101596182A中公开了一种含丹酚酸A及碱性钠或钾盐组合物的冻干粉针剂，其含有抗氧化剂、螯合剂、赋形剂，通过加入抗氧化剂、螯合剂、赋形剂等以增强制得的冻干粉针及水针剂的稳定性。
CN1969822A中公开了丹酚酸A冻干粉针剂，其中加入抗氧剂保护丹酚酸A，避免丹酚酸A被氧化，加入赋形剂甘露醇以利于成型，加入或不加入金属螯合剂。
现有技术丹酚酸A粉针剂中均加入抗氧剂，如：维生素C、硫脲、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等，还加入甘露醇、葡萄糖、乳糖等赋形剂，制剂处方复杂，工艺繁琐，能耗大，成本高，且容易带来安全隐患。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种丹酚酸A冻干粉针，通过使用特定种类碱性pH调节剂，调节pH到特定范围，不需添加抗氧化剂和赋形剂就可生产出符合注射用丹酚酸A质量标准的、稳定性好、成型性好的冻干粉针。本发明制剂处方简单、生产工艺简单、成本低、安全性高，冻干效率高，冻干效果好，无分层现象，能耗低，水分少，各代表性批次生产数据稳定，批间差异小，工艺稳定。
本发明第一方面提供一种丹酚酸A冻干粉针，其由配方溶液经冷冻干燥制成，配方溶液制备原料包含丹酚酸A、碱性pH调节剂、水，且不含抗氧剂和赋形剂。
优选地，配方溶液由丹酚酸A、碱性pH调节剂和水制成。
优选地，碱性pH调节剂为药用有机胺(如二异丙醇胺、三异丙醇胺、葡甲胺等)、氨基葡萄糖或氨基酸类(如赖氨酸、组氨酸等)。
优选地，碱性pH调节剂浓度为0.5mol/L～2.0mol/L，优选1.0mol/L～1.5mol/L。
优选地，水为注射用水。
优选地，配方溶液pH值为4.5～5.5。
优选地，配方溶液中，丹酚酸A的浓度为10mg/g～100mg/g，如20mg/g、30mg/g、40mg/g、50mg/g、60mg/g、70mg/g、80mg/g、90mg/g等，优选为40mg/g～50mg/g。
优选地，配方溶液配制温度为10℃～45℃，如10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、45℃、等。
优选地，丹酚酸A原料是通过购买获得或从丹参药材中提取、转化及纯化而得。
优选地，其中丹酚酸A含量90％～105％、纯度大于95％；优选含量95％～102％；优选纯度大于98％；更优选含量95％～102％；纯度大于99.5％。
优选地，药品规格为20mg～200mg，如50mg、100mg、150mg，优选，规格为50mg～100mg。
优选地，其由配方溶液经冷冻干燥制成，配方溶液组成为丹酚酸A、碱性pH调节剂、注射用水；其中，丹酚酸A的浓度为10mg/g～100mg/g，优选40mg/g～50mg/g，调节pH值至4.5～5.5；配方溶液配制温度为10℃～45℃。
优选地，冷冻干燥包括如下步骤：预冻、一次干燥、解析干燥；
更优选地，预冻步骤为：设置以最快速度降温(如1min)将板层温度降至-10℃～-5℃(优选-5℃)后，保持10min～60min(如20min、30min、40min、50min，优选20min～30min)；再设置以最快速度降温(如1min)将板层温度降至-40℃～-45℃(优选-45℃)后，保温至观察到制品温度低于共晶点10℃的时间应不少于60min(优选60～180min，如50mg规格180min，100mg规格240min)；
更优选地，一次干燥步骤为：设置板层温度为-20℃～-15℃(优选-15℃)，升温时间为100min～1000min(如200min、300min、400min、500min、600min、700min、800min、900min，优选300min～500min，并保温至观察到制品冰晶消失后再保温180min以上，该阶段升温及保温期间设置掺气15Pa～65Pa(如25Pa、35Pa、45Pa、55Pa，优选15Pa～35Pa)；
更优选地，解析干燥步骤为：设置板层温度为20℃～40℃(如20℃、30℃、40℃，优选30～40℃)，升温时间为60min～240min(如120min、150min、180min，优选60min～180min)，并保温至观察到制品温度至20℃～40℃(如20℃、30℃、40℃，优选20-30℃)后再保温120min以上，该阶段升温及保温期间设置掺气5Pa～35Pa(如10Pa、15Pa、20Pa、25Pa、30Pa，优选25Pa～30Pa)；然后再设置板层温度为40℃～50℃，设置升温时间为以最快速度升温(如1min)，并保温30min～120min(优选60min～90min)，该阶段不掺气。
本发明另一方面还提供了所述的丹酚酸A冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
(1)溶配：称取丹酚酸A和部分注射用水混合，搅拌使丹酚酸A溶解；
(2)调节pH：用碱性pH调节剂调节溶液pH值至4.5～5.5；
(3)定重：加注射用水定重至含丹酚酸A浓度为10mg/g～100mg/g；
(4)无菌过滤；
(5)无菌灌装；药液分装及半加塞；
(6)冻干：取步骤(5)灌装半加塞样品进行冷冻干燥，停机，全真空压塞，出箱；
(7)轧盖，灯检外包。
优选地，步骤(1)中，加入部分注射用水的量为处方量70％～95％(W/W)注射用水，如80％(W/W)、90％(W/W)，优选80％～90％(W/W)；
优选地，步骤(1)、(3)中，注射用水温度为10℃～45℃；
优选地，步骤(1)中，溶配温度为10℃～45℃；
和/或，步骤(2)中，碱性pH调节剂浓度为0.5mol/L～2mol/L优选1.0mol/L～1.5mol/L；
和/或，步骤(3)中，定重至含丹酚酸A浓度40mg/g～50mg/g；
和/或，步骤(4)中，滤膜材质为混合纤维素酯、聚偏氟乙烯、聚醚砜、聚四氟乙烯、聚碳酸脂、PTFE、NYL、CA、RC、AAO等，优选的，规格为0.22μm微孔滤膜，或0.45μm微孔滤芯与0.22μm微孔滤膜联用。
和/或，步骤(5)可采用无色或遮光容器灌装，优选棕色玻璃瓶。
和/或，在12h内完成配液、无菌过滤、无菌灌装、半加塞、转入冻干机内冻干。
优选地，步骤(6)的冷冻干燥包括如下步骤：预冻、一次干燥、解析干燥；优选地，其中预冻分为两个阶段、解析干燥分为两个阶段；更优选的，一次干燥和解析干燥第一阶段过程中掺气，解析干燥第二阶段过程中不掺气。
更优选地，预冻步骤为：设置以最快速度降温(如1min)将板层温度降至-10℃～-5℃(优选-5℃)后，保持10min～60min(如20min、30min、40min、50min，优选20min～30min)；再设置以最快速度降温(如1min)将板层温度降至-40℃～-45℃(优选-45℃)后，保温至观察到制品温度低于共晶点10℃的时间应不少于60min(如50mg规格180min，100mg规格240min)；
更优选地，一次干燥步骤为：设置板层温度为-20℃～-15℃(优选-15℃)，升温时间为100min～1000min(如200min、300min、400min、500min、600min、700min、800min、900min，优选300min～500min，并保温至观察到制品冰晶消失后再保温180min以上，该阶段升温及保温期间设置掺气15Pa～65Pa(如25Pa、35Pa、45Pa、55Pa，优选15Pa～35Pa)；
更优选地，解析干燥步骤为：设置板层温度为20℃～40℃(如20℃、30℃、40℃，优选30℃～40℃)，升温时间为60min～240min(如120min、150min、180min，优选60min～180min)，并保温至观察到制品温度至20℃～40℃(如20℃、30℃、40℃，优选20～30℃)后再保温120min以上，该阶段升温及保温期间设置掺气5Pa～35Pa(如10Pa、15Pa、20Pa、25Pa、30Pa，优选25Pa～30Pa)；然后再设置板层温度为40℃～45℃，设置升温时间为以最快速度升温(如1min)，并保温30min～120min(优选60min～90min)，该阶段不掺气；
更优选地，冻干工艺步骤为：
①预冻：设置以最快速度降温(如1min)将板层温度降至-10℃～-5℃(优选-5℃)后，保持10min～60min；再设置以最快速度降温(如1min)将板层温度降至-40℃～-45℃后，保温至观察到制品温度低于共晶点10℃的时间应不少于60min；
②一次干燥：设置板层温度为-20℃～-15℃，升温时间为100min～1000min，并保温至观察到制品冰晶消失后再保温180min以上，该阶段升温及保温期间设置掺气15Pa～65Pa；
③解析干燥：设置板层温度为20℃～40℃，升温时间为60min～240min，并保温至观察到制品温度至20℃～40℃后再保温120min以上，该阶段升温及保温期间设置掺气5Pa～35Pa；然后再设置板层温度为40℃～45℃，设置升温时间为以最快速度升温(如1min)，并保温30min～120min，该阶段不掺气；
④停机，全真空压塞，出箱。
本品配方溶液药液的密度(均值：1.017g/ml)非常接近1g/ml，配液量定重与定容转换可以以密度1g/ml计。
本发明的另一方面提供了所述冻干粉针及所述制备方法制得的冻干粉针在制备预防和治疗缺血性心脏病、保护缺血脑组织损伤、改善脑缺血后的神经功能症状及预防和或治疗脑血栓等药物中的用途。
本发明的丹酚酸A冻干粉针，具有如下优点：
1、稳定性好：丹酚酸A化学结构中因含有多个酚羟基和双键而存在被氧化降解的可能，现有技术中都采用了抗氧剂，但发明人意外惊奇地发现，采用特定种类碱性pH调节剂(如药用有机胺、氨基葡萄糖、氨基酸类)将pH值调节到特定范围4.5～5.5，不添加抗氧剂，也能够制得稳定性好冻干粉针剂。
2、处方简单、成本低、安全性好：本发明的冻干粉针，其处方简单，应用安全性高，无需另加赋形剂和抗氧剂，成型性和稳定性依然良好；其处方组成简单、辅料种类少，工艺简单，成本低廉，且能够减少加入抗氧剂和赋形剂带来的安全隐患。
3、冻干效率高，冻干效果好，无分层现象，能耗低，水分少。各代表性批次生产数据稳定，批间差异小，工艺稳定。各批样品经稳定性考察后各主要质量指标均符合质量标准草案规定且无明显差异。本发明处方工艺能确保注射用丹酚酸A生产过程的稳定性、重现性，以及保证在规定的条件下始终如一地生产出符合注射用丹酚酸A质量标准的产品。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
原料制备例一：
取丹参药材，破碎，过筛，水提取三次，每次提取3h。减压浓缩至浸膏相对密度1.10(55℃)，合并浓缩液，加95％乙醇调溶液中乙醇浓度70％，静置醇沉，过滤。滤液减压浓缩，调pH，转化，离心。丹酚酸A转化液通过大孔吸附树脂柱，依次用水洗脱4CV，20％酸性乙醇洗脱8CV，45％酸性乙醇洗脱5CV，收集45％酸性乙醇洗脱液。大孔吸附树脂纯化液浓缩、萃取，萃取液减压浓缩，正相硅胶纯化。正相硅胶纯化液减压浓缩，结晶，重结晶，萃取，减压浓缩，冷冻干燥，粉碎，即得丹酚酸A，纯度＞98％，含量>95％。
实施例一：
配方溶液处方(批量：200瓶，灌装量2ml，规格100mg)：
丹酚酸A 20g
葡甲胺(1.0mol/L) 适量
注射用水 适量至丹酚酸A浓度为50mg/ml。
制备：
1、溶配
分别称取丹酚酸A和80％(W/W)处方总量的注射用水(10℃±2℃)，搅拌溶解，用1.0mol/L的葡甲胺溶液调节pH值为5.0，加注射用水(10℃±2℃)定重至丹酚酸A浓度为50mg/ml。
2、无菌过滤
将药液用串联的0.45μm微孔滤芯(材质为聚偏氟乙烯)、不少于两级0.22μm微孔滤芯(材质为聚偏氟乙烯)进行除菌过滤，得中间体药液，取样检测。
3、无菌灌装
控制灌装量精度为±5％进行药液分装及半加塞。
在12h内完成配液、无菌过滤、无菌灌装、半加塞、转入冻干机内冷冻干燥。
4、冻干
①预冻：设置1min(以最快速度降温)将板层温度降至-5℃后，保持30min；再设置1min(以最快速度降温)将板层温度降至-45℃后，并保温至观察到制品温度低于共晶点10℃的时间应不少于60min。
②一次干燥：设置板层温度为-20℃，升温时间为500min，并保温至观察到制品冰晶消失后再保温180min(总计约840min)，升温及保温期间设置掺气15Pa。
③解析干燥：设置板层温度为40℃，升温时间为60min，并保温至观察到制品温度至30℃后再保温120min以上(总计约300min)，该阶段升温及保温期间设置掺气25Pa。然后再设置板层温度为50℃，设置升温时间为1min(以最快速度升温)，并保温60min，该阶段不掺气。
④停机，全真空压塞，出箱。
5、轧盖，灯检外包。
实施例二
配方溶液处方(批量200瓶，灌装量1.25ml，规格50mg)：
丹酚酸A 10g
氨基葡萄糖(1.0mol/L) 适量
注射用水 适量至丹酚酸A浓度为40mg/ml。
制备：
1、溶配
分别称取丹酚酸A和80％(W/W)处方总量的注射用水(30℃±2℃)，搅拌溶解，用1.0mol/L的氨基葡萄糖溶液调节pH值为4.5，加注射用水(30℃±2℃)定重至丹酚酸A浓度为40mg/ml。
2、无菌过滤
将药液用串联的0.45μm微孔滤芯(材质为混合纤维素酯膜材质)、不少于两级0.22μm微孔滤芯(材质为混合纤维素酯膜材质)进行除菌过滤，得中间体药液，取样检测。
3、无菌灌装
控制灌装量精度为±5％进行药液分装及半加塞。
在12h内完成配液、无菌过滤、无菌灌装、半加塞、转入冻干机内冷冻干燥。
4、冻干
①预冻：设置1min(以最快速度降温)将板层温度降至-5℃后，保持30min；再设置1min(以最快速度降温)将板层温度降至-45℃后，保温至观察到制品温度低于共晶点10℃的时间应不少于120min。
②一次干燥：设置板层温度为-15℃，升温时间为300min，并保温至观察到制品冰晶消失后再保温180min以上，该阶段升温及保温期间设置掺气35Pa。
③解析干燥：设置板层温度为40℃，升温时间为180min，并保温至观察到制品温度至30℃后再保温120min以上，该阶段升温及保温期间设置掺气25Pa。然后再设置板层温度为45℃，设置升温时间为1min(以最快速度升温)，并保温60min，该阶段不掺气。
④停机，全真空压塞，出箱。
5、轧盖，灯检外包。
实施例三
配方溶液处方(批量200瓶，灌装量1.0ml，规格60mg)：
丹酚酸A 12g
赖氨酸(1.2mol/L) 适量
注射用水 适量至丹酚酸A原料为60mg/ml。
制备：
1、溶配
分别称取丹酚酸A和90％(W/W)处方量的注射用水(45℃±2℃)，搅拌溶解，用1.2mol/L的赖氨酸溶液调节pH值为5.5，加注射用水(45℃±2℃)定重至丹酚酸A浓度为60mg/ml。
2、无菌过滤
将药液用串联的0.45μm微孔滤芯(材质为聚偏氟乙烯)、不少于两级0.22μm微孔滤芯(材质为聚偏氟乙烯)进行除菌过滤，得中间体药液，取样检测。
3、无菌灌装
控制灌装量精度为±5％进行药液分装及半加塞。
在12h内完成配液、无菌过滤、无菌灌装、半加塞、转入冻干机内冷冻干燥。
4、冻干
①预冻：设置1min(以最快速度降温)将板层温度降至-10℃后，保持20min；再设置1min(以最快速度降温)将板层温度降至-40℃后，并保温至观察到制品温度低于共晶点10℃的时间应不少于180min。
②一次干燥：设置板层温度为-15℃，升温时间为300min，并保温至观察到制品冰晶消失后再保温180min以上，升温及保温期间设置掺气25Pa。
③解析干燥：设置板层温度为30℃，升温时间为90min，并保温至观察到制品温度至20℃后再保温180min以上，该阶段升温及保温期间设置掺气30Pa。然后再设置板层温度为40℃，设置升温时间为1min(以最快速度升温)，并保温90min，该阶段不掺气。
④停机，全真空压塞，出箱。
5、轧盖，灯检外包。
实施例四
配方溶液处方(批量200瓶，灌装量1ml，规格50mg)：
丹酚酸A 10g
组氨酸(1.2mol/L) 适量
注射用水 适量至丹酚酸A原料为50mg/ml。
制备：
1、溶配
分别称取丹酚酸A和90％(W/W)处方量的注射用水(45℃±2℃)，搅拌溶解，用1.2mol/L的组氨酸溶液调节pH值为4.5，加注射用水(45℃±2℃)定重至丹酚酸A浓度为50mg/ml。
2、无菌过滤
将药液用串联的0.45μm微孔滤芯(材质为聚偏氟乙烯)、不少于两级0.22μm微孔滤芯(材质为聚偏氟乙烯)进行除菌过滤，得中间体药液，取样检测。
3、无菌灌装
控制灌装量精度为±5％进行药液分装及半加塞。
在12h内完成配液、无菌过滤、无菌灌装、半加塞、转入冻干机内冷冻干燥。
4、冻干
①预冻：设置1min(以最快速度降温)将板层温度降至-10℃后，保持20min；再设置1min(以最快速度降温)将板层温度降至-40℃后，并保温至观察到制品温度低于共晶点10℃的时间应不少于180min。
②一次干燥：设置板层温度为-15℃，升温时间为300min，并保温至观察到制品冰晶消失后再保温180min以上，升温及保温期间设置掺气25Pa。
③解析干燥：设置板层温度为30℃，升温时间为90min，并保温至观察到制品温度至20℃后再保温180min以上，该阶段升温及保温期间设置掺气30Pa。然后再设置板层温度为40℃，设置升温时间为1min(以最快速度升温)，并保温90min，该阶段不掺气。
④停机，全真空压塞，出箱。
5、轧盖，灯检外包。
实施例五
采用下述配方溶液，按照实施例二的制备方法，调pH值为5.5，制备批量200瓶(棕色注射剂瓶)的冻干粉针，灌装量2.0ml，规格100mg。
配方溶液处方为：
丹酚酸A 20g
氨基葡萄糖(1.0mol/L) 适量
注射用水 适量至丹酚酸A浓度为50mg/ml。
实施例六
采用下述配方溶液，按照实施例三的制备方法，调pH值为4.5，制备批量200瓶(棕色注射剂瓶)的冻干粉针，灌装量1.25ml，规格50mg。
配方溶液处方为：
丹酚酸A 10g
赖氨酸(1.2mol/L) 适量
注射用水 适量至丹酚酸A原料为40mg/ml。
实施例七
采用下述配方溶液，按照实施例四的制备方法，调pH值为5.0，制备批量200瓶(棕色注射剂瓶)的冻干粉针，灌装量1ml，规格60mg。
配方溶液处方为：
丹酚酸A 12g
组氨酸(1.2mol/L) 适量
注射用水 适量至丹酚酸A原料为60mg/ml。
对比例一——不同种类pH调节剂
按照实施例一配方溶液处方和冻干粉针制备方法，平行制备8批配方溶液(丹酚酸A浓度50mg/ml)，用下述8种pH调节剂(浓度均为1.0mol/L)调pH至5.0，然后制备成冻干成品(硼硅注射剂瓶，批量：200瓶，规格：100mg，灌装量2.0ml)，以溶配过程、成品0天质量、成品影响因素考察(高温5天、10天)、成品配伍试验考察为评价指标，配方溶液处方详见表1-1，配制过程现象观察结果及成品0天和影响因素考察检测结果详见表1-2，成品配伍试验考察检测结果详见表1-3。
表1-1：配方溶液处方
Figure BDA0002918918930000101
表1-2：配制过程现象观察结果及成品0天和影响因素考察检测结果
Figure BDA0002918918930000102
Figure BDA0002918918930000111
Figure BDA0002918918930000121
表1-3：成品配伍试验考察检测结果
Figure BDA0002918918930000122
Figure BDA0002918918930000131
对比例1-1氢氧化钠组在滴加氢氧化钠溶液瞬间溶液局部呈深红色，存在安全隐患；对比例1-2精氨酸组调pH过程中析出乳白色沉淀；对比例1-3碳酸氢钠组冻干复溶后pH发生显著变化，上涨约1.0；对比例1-4枸橼酸钠组样品与各溶媒配伍后渗透压在560mOsm/kg以上，超静脉注射常规最大值(500mOsm/kg)。本发明处方使用药用有机胺如葡甲胺、氨基葡萄糖或氨基酸类如赖氨酸、组氨酸溶液配置过程无明显变化，性状、复溶pH值、相关物质、配伍渗透压均符合标准。
对比例二——不同pH值
按照实施例一配方溶液处方和冻干粉针制备方法，平行制备五批配方溶液(丹酚酸A浓度50mg/ml)，用1mol/L葡甲胺溶液调节pH值至3.50、4.50、5.00、5.50、6.00，然后制备成冻干成品(棕色注射剂瓶，批量200瓶，灌装量2.0ml)，以成品0天质量、成品影响因素考察(高温10天)为评价指标，具体处方详见表2-1，检测结果详见表2-2。
表2-1：配方溶液处方
Figure BDA0002918918930000132
表2-2：检测结果
Figure BDA0002918918930000141
对比例2-1(pH3.50±0.05)随着配液时间延长不断有固体析出，无法进行冻干；对比例2-2(pH6.00±0.05)在高温60℃考察10天后，样品颜色明显深于其他实验组，且成品有关物质明显高于其他实验组。本发明pH值范围4.50～5.50(±0.05)配制过程均未出现异常，且所得样品经影响因素(高温60℃)考察10天，其相关物质及颜色均未发生明显变化。
对比例三——添加或不添加抗氧剂/螯合剂
丹酚酸A化学结构中因含有多个酚羟基和双键而存在被氧化降解的可能，现有技术中均加入抗氧剂/螯合剂，根据本品偏酸性特点及注射剂剂型特点，选择了亚硫酸氢钠、维生素C等2种竞争性抗氧剂和螯合剂依地酸钙钠进行对比。在实施例1冻干粉针制备方法基础上加或不加抗氧剂/螯合剂，平行制备四批配方溶液(丹酚酸A浓度50mg/ml)，用1mol/L葡甲胺溶液调节pH值至5.00，然后制备成冻干成品(硼硅注射剂瓶，批量150瓶，灌装量2.0ml)，具体处方详见表3-1，检测结果详见表3-2。
表3-1配方溶液处方
Figure BDA0002918918930000142
Figure BDA0002918918930000151
表3-2检测结果
Figure BDA0002918918930000152
发明人惊喜的发现，本发明特定处方中不加抗氧剂的样品的相关物质变化情况与添加抗氧剂/螯合剂组样品相比无明显差异。
对比例四——配方溶液配制温度
分别在低温、常温、高温，按丹酚酸A浓度40mg/ml、50mg/ml，1mol/L葡甲胺溶液调pH至5.0的处方制备各组恒温药液，批量200ml/批，然后置于普通日光灯下恒温(与溶配温度相同)考察，具体处方详见表4-1，检测结果详见表4-2、4-3。
表4-1配方溶液处方
Figure BDA0002918918930000153
Figure BDA0002918918930000161
表4-2：40mg/ml主药浓度的溶配温度药液稳定性考察实验结果
Figure BDA0002918918930000162
表4-3：50mg/ml主药浓度的溶配温度药液稳定性考察实验结果
Figure BDA0002918918930000163
在本发明溶配温度10℃～45℃(±2℃)范围内样品的相关物质(总杂及最大单杂)均未发生明显变化；本发明溶配温度60℃±2℃在4h内样品的相关物质(总杂及最大单杂)均未发生明显变化，8h样品的总杂增长明显。
对比例五——与发明人在先CN103083257A冻干粉针的对比
CN103083257A中公开了丹酚酸A冻干粉针，处方中添加抗氧剂和填充剂，且pH调节剂种类不同。冻干时间约43小时。本发明处方简单，安全性高，仅含有丹酚酸A、pH调节剂，仍然能保持较好的稳定性，冻干时间短，冻干效率高，冻干效果好，无分层现象，能耗低，水分少，各代表性批次生产数据稳定，批间差异小，工艺稳定。
表5：在先发明专利与本发明专利处方对比
Figure BDA0002918918930000171
本发明产品稳定性考察
选用实施例一～实施例四的样品，按药品稳定性实验有关技术要求进行长期稳定性和加速稳定性考察，结果分别见表6、表7：
表6：长期稳定性考察结果
Figure BDA0002918918930000172
Figure BDA0002918918930000181
表7加速稳定性考察结果
Figure BDA0002918918930000182
Figure BDA0002918918930000191
本发明的冻干粉针，处方简单，未添加抗氧剂和赋形剂，冻干效率高，冻干效果好，无分层现象，能耗低，水分少，各代表性批次生产数据稳定，批间差异小，经长期、加速稳定性实验验证具有较好的稳定性，符合质量标准。

Claims (10)

1.一种丹酚酸A冻干粉针，其特征在于，其由配方溶液经冷冻干燥制成，配方溶液制备原料包含丹酚酸A、碱性pH调节剂、水，且不含抗氧剂和赋形剂。
2.根据权利要求1所述的丹酚酸A冻干粉针，其特征在于，配方溶液由丹酚酸A、碱性pH调节剂和水制成。
3.根据权利要求1或2所述的丹酚酸A冻干粉针，其特征在于，
碱性pH调节剂为药用有机胺(如二异丙醇胺、三异丙醇胺、葡甲胺)、氨基葡萄糖或氨基酸类(如赖氨酸、组氨酸)；
和/或，碱性pH调节剂浓度为0.5mol/L～2.0mol/L，优选1.0mol/L～1.5mol/L；
和/或，水注射用水。
4.根据权利要求1-3任一项所述的丹酚酸A冻干粉针，其特征在于，配方溶液pH值为4.5～5.5；和/或，丹酚酸A的浓度为10mg/g～100mg/g，优选40mg/g～50mg/g；和/或，配方溶液配制温度为10℃～45℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的丹酚酸A冻干粉针，其特征在于，丹酚酸A是通过购买获得或从丹参药材中提取、转化及纯化而得；和/或，其中丹酚酸A含量大于90％、纯度大于95％；优选含量大于95％、纯度大于98％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的丹酚酸A冻干粉针，其特征在于，药品规格为20mg～200mg，优选，规格为50mg～100mg；和/或，冷冻干燥包括预冻、一次干燥、解析干燥步骤。
7.根据权利要求1-6任一项所述的丹酚酸A冻干粉针，其特征在于，其由配方溶液经冷冻干燥制成，配方溶液组成为丹酚酸A、碱性pH调节剂、注射用水；其中，丹酚酸A的浓度为10mg/g～100mg/g，优选40mg/g～50mg/g；调节pH值至4.5～5.5；配方溶液配制温度为10℃～45℃。
8.权利要求1-7任一项所述的丹酚酸A冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
(1)溶配：称取丹酚酸A和部分注射用水混合，搅拌使丹酚酸A溶解；
(2)调节pH：用碱性pH调节剂调节溶液pH值至4.5～5.5；
(3)定重：加注射用水定重至含丹酚酸A浓度为10mg/g～100mg/g；
(4)无菌过滤；
(5)无菌灌装；药液分装及半加塞；
(6)冻干：取步骤(5)灌装半加塞样品进行冷冻干燥，停机，全真空压塞，出箱；
(7)轧盖，灯检外包。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中：
步骤(1)中，加入部分注射用水的量为处方量70％～95％注射用水；
和/或，步骤(1)、(3)中，注射用水温度分别独立为10℃～45℃；
和/或，步骤(2)中，碱性pH调节剂浓度为0.5mol/L～2mol/L，优选1.0mol/L～1.5mol/L；
和/或，步骤(3)中，定重至含丹酚酸A浓度40mg/g～50mg/g；
和/或，步骤(4)中，滤膜材质为混合纤维素酯、聚偏氟乙烯、聚醚砜、聚四氟乙烯、聚碳酸脂、PTFE、NYL、CA、RC、AAO；和/或，规格为0.22μm微孔滤膜，或0.45μm微孔滤芯与0.22μm微孔滤膜联用；
和/或，步骤(5)可采用无色或遮光容器灌装，优选棕色玻璃瓶；
和/或，步骤(6)中，冷冻干燥包括如下步骤：预冻、一次干燥、解析干燥；优选地，其中预冻分为两个阶段、解析干燥分为两个阶段；更优选的，一次干燥和解析干燥第一阶段过程中掺气，解析干燥第二阶段过程中不掺气；
优选地，预冻：设置以最快速度降温(如1min)将板层温度降至-10℃～-5℃(优选-5℃)后，保持10min～60min；再设置以最快速度降温(如1min)将板层温度降至-40℃～-45℃(优选-45℃)后，保温至观察到制品温度低于共晶点10℃的时间应不少于60min；
和/或，一次干燥：设置板层温度为-20℃～-15℃(优选-15℃)，升温时间为100min～1000min，并保温至观察到制品冰晶消失后再保温180min以上，该阶段升温及保温期间设置掺气15Pa～65Pa(优选15Pa～35Pa，更优选为20～35Pa)；
和/或，解析干燥：设置板层温度为20℃～40℃，升温时间为60min～240min(优选60min～180min)，并保温至观察到制品温度至20℃～40℃后再保温120min以上，该阶段升温及保温期间设置掺气5Pa～35Pa；然后再设置板层温度为40℃～50℃，设置升温时间为以最快速度升温(如1min)，并保温30min～120min(优选60min～90min)，该阶段不掺气；
和/或，停机，全真空压塞，出箱。
10.权利要求1-7任一项所述冻干粉针及权利要求8-9任一项所述制备方法制得的冻干粉针在制备预防和治疗缺血性心脏病、保护缺血脑组织损伤、改善脑缺血后的神经功能症状及预防和/或治疗脑血栓等药物中的用途。
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