WO2013067769A1 - 抗乙肝病毒液体组合物 - Google Patents

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WO2013067769A1 PCT/CN2012/001521 CN2012001521W WO2013067769A1 WO 2013067769 A1 WO2013067769 A1 WO 2013067769A1 CN 2012001521 W CN2012001521 W CN 2012001521W WO 2013067769 A1 WO2013067769 A1 WO 2013067769A1
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Definitions

  • An object of the present invention is to provide a more stable and greener liquid pharmaceutical composition containing a low dose of entecavir which can safely and effectively treat hepatitis B virus infection. Another object of the invention is to provide a more stable, greener, low dose liquid entecavir composition. Another object of the present invention is to provide a convenient method for preparing a more stable and greenish low dose liquid entecavir composition.
  • the liquid entecavir composition is a very stable and green composition.
  • a novel entecavir synthesis process is disclosed in W098/09964; W001/64421 discloses low dose entecavir solid formulations; EP 1566174 discloses oral flash gel formulations; W02003086367 discloses entecavir low dose liquid formulations.
  • Entecavir oral solution has been marketed in the United States. As shown in the specification, since entecavir is very bitter, the marketed oral liquid contains a large amount of sweetener maltitol and a flavoring agent.
  • Oral liquid has accurate dosage, fast absorption, stable quality, easy to carry and take, easy to store, etc. Advantages, especially suitable for industrial production.
  • the dosage of entecavir is only 0.5mg or 1mg, and the size of the tablets or capsules corresponds to 0.5mg/tablet (granules) or 1mg/tablet (granules), tablets (or capsules) containing such low content, tablets (or capsules)
  • the uniformity of content and the degree of dissolution are very difficult to ensure, and it is difficult to ensure the stability of the daily dose, which will cause a large fluctuation in the concentration of blood, thereby reducing the side effects of the effect, and even making the virus resistant.
  • entecavir Although entecavir is effective, it is very bitter. Therefore, in the commercially available entecavir oral solution, in order to overcome the bitterness, a large amount of the sweetener maltitol is added, and a flavoring agent is added to make the taste suitable for oral administration.
  • Oral solutions contain large amounts of sweeteners such as sugars that pose additional risks to the patient.
  • a typical person such as a diabetic, takes an oral solution containing a large amount of sweetener, which causes an increase in blood sugar. Not only that, but eating too much high-calorie sweeteners can also cause malnutrition, affect bone growth, damage teeth, cause diarrhea, weaken immunity, and even lead to sweet syndrome. For example, maltitol is prone to diarrhea.
  • the currently marketed entecavir oral solution is supplemented with sweeteners and flavoring agents and highly toxic preservatives, which pose additional risks to the patient and prevent patients with some diseases from taking it. Therefore, the greener entecavir oral solution Preparation becomes necessary.
  • a large amount of sweetener flavoring agent is added to the commercially available entecavir oral solution, and methylparaben and propyl ester are also contained, and various degradation reactions are produced between them, so that the stability of entecavir oral solution is lowered.
  • the composition of the degradation products is complex, which increases the risk of taking the drug.
  • Greener here means that entecavir oral solution tries to reduce unnecessary burden on the body, such as sweeteners, flavoring agents or preservatives.
  • entecavir oral liquid composition containing 0.2 mg/ml to 0.001 mg/ml of entecavir, O.lmg/ml to 10 mg/ml sodium diacetate, has no bitter taste and good mouthfeel.
  • the entecavir oral liquid composition does not require the addition of a sweetener when the entecavir content is from 0.2 mg/ml to 0.001 mg/ml, and even does not require the addition of a flavoring agent and a pH buffering agent, and only a small amount of sodium diacetate preservative is added. You can make a delicious oral solution.
  • the pH of the present compositions can be adjusted by any suitable acid.
  • a suitable acid such as phosphoric acid, hydrochloric acid, citric acid, acetic acid, tartaric acid or the like may have a pH of from 3.0 to 6.0, preferably from 4.0 to 5.5, most preferably from 4.5 to 5.0.
  • the composition of this product does not add any acid to adjust its PH at 4.5 ⁇ 5.0, about 4.7 ⁇ 4.8.
  • the method for detecting substances in the present invention is as follows:
  • mobile phase A is water: acetonitrile (97:3) solution
  • mobile phase B It was acetonitrile; the detection wavelength was 254 nm, the flow rate was 1.0 ml/min, and a linear gradient elution was performed according to the following table.
  • PH is 6.0.
  • Example 4 Comparison of Product Stability Sample Source - Sample I: See Example 1; Sample ⁇ : See Example 2; Sample III: See Example 3. Time condition related substance (%) PH
  • Example 5 Long-term stability test sample source - Original research commercially available oral liquid: Manufacturer: Bristol-Myers Squibb Specification: 0 ⁇ 05 mg/ml, 210 ml Batch number: 0J6017F Sample I: See Example 1; Sample II: See application 2. Sample name placement time related substance sample I 1 year single miscellaneous: ⁇ 0.1%
  • the optimal dosage of the preservative sodium diacetate in entecavir oral solution was determined to determine the optimal oral liquid formulation.
  • test materials 1 sample name and source
  • Control pancreatic soy agar agar medium Liaoning Provincial Food and Drug Inspection Institute offers (9) Ph7.0 sodium chloride - peptone solution Qingdao Haibo Biological Products Co., Ltd.
  • CMCC Staphylococcus aureus
  • CMCC Candida albicans
  • sample (1) 0. lmg/ml sodium diacetate sample: Add 10ml purified water to the beaker, add 0.016g sodium diacetate with stirring, stir and dissolve, add 8.51mg entecavir powder to completely dissolve, dilute to 160ml, use 0.22 / The m microporous membrane was filtered and sterilized and filled in a bottle.
  • the medium was cultured at 25 ° C for 48 hours.
  • the above culture was prepared by using a 0.9% sterile sodium chloride solution to prepare a bacterial suspension containing 50 to 100 cfu per ml of bacteria.
  • the 9% sterile sodium chloride was inoculated with a fresh culture of Aspergillus niger to the Sabouraud Glucose Agar slant medium at 25 ° C for 7 days, and 5 ml of 0.05% (v/v) polysorbate 80 was added. Solution, the spores are eluted. Then, the spore suspension was aspirated into a sterile test tube with a sterile pipette, and each splend was made per ml of a 0.9% sterile sodium chloride solution containing 0.05% (v/v) polysorbate 80. Count 50 to 100 cfu of spore suspension.
  • the number of colonies in the culture medium to be tested is greater than 70% compared to the number of colonies in the control medium, and the colony morphology should be consistent with the colonies on the control medium. It is judged that the suitability of the culture medium is in compliance with the regulations.
  • the medium was cultured at 25 ° C for 48 hours.
  • the above culture was prepared by using a 0.9% sterile sodium chloride solution to prepare a bacterial suspension containing 50 to 100 cfu per ml of bacteria.
  • the 9% sterile sodium chloride was inoculated with a fresh culture of Aspergillus niger to the Sabouraud Glucose Agar slanting medium, and cultured at 25 ° C for 7 days, and 5 ml of 0.05% (v/v) polysorbate 80. Solution, the spores are eluted. Then, the spore suspension was aspirated into a sterile test tube with a sterile pipette, and each splend was made per ml of a 0.9% sterile sodium chloride solution containing 0.05% (v/v) polysorbate 80. Count 50 to 100 cfu of spore suspension.
  • Test group Take 1ml of test solution containing different concentrations of sodium diacetate and 50 ⁇ 100cfu test bacteria, respectively, into the dish, and immediately pour the tryptic soy agar agar medium or Sabouraud dextrose agar medium, each test strain Two plates were prepared in parallel, and the number of bacteria was determined by the plate method.
  • bacterial liquid group Take 50 ⁇ 100cfu test bacteria into the dish, immediately pour the tryptic soy agar agar medium or Sabouraud dextrose agar medium, prepare two plates in parallel for each test strain, and measure the place according to the plate method. Number of test bacteria added
  • test sample control group Take 1 ml of the test solution containing different concentrations of sodium diacetate, and determine the number of background bacteria of the test sample according to the colony counting method.
  • the verification test shall be carried out in three independent parallel tests to calculate the recovery rate of each test bacteria for each test.
  • the bacterial count recovery rate of the test group (the average number of colonies in the test group minus the average number of colonies in the test sample control group as a percentage of the average number of colonies in the bacterial liquid group) is not less than 70%, according to the test
  • the liquid preparation method and the counting method determine the number of bacteria, molds and yeasts of the test sample.
  • the agar surface culture was eluted by adding 5 ml of 0.9% sterile sodium chloride solution. Then, the bacterial suspension was aspirated into a sterile test tube with a sterile pipette, and an appropriate amount of 0.9% sterile sodium chloride solution was added.
  • a bacterial suspension containing about 10 8 cfu per 1 ml of bacteria was prepared by turbidimetry.
  • the fresh culture of Aspergillus niger was inoculated into Sabouraud dextrose agar medium, cultured at 25 ° C for 7 days, and 5 ml of a 0.9% sterile sodium chloride solution containing 0.05% (v/v) polysorbate 80 was added to wash the spores. Then, the spore suspension was aspirated into a sterile test tube with a sterile pipette, and an appropriate amount of 0.9% (v/v) polysorbate 80 in 0.9% sterile sodium chloride solution was added and prepared by turbidimetry. A spore suspension containing 10 7 cfu of spores per ml. At the same time, the number of bacteria in the lml bacterial suspension was determined by the plate method.
  • the oral liquid test standard 1 ml of the test sample was taken from each of the above containers immediately after the test (0 o'clock) and 14 days after the inoculation, 28 days after the inoculation, and the pH 7.0 hyalurous sodium chloride-peptone was used.
  • the buffer was diluted to a dilution level of 1:10, 1:10 2 , 1:10 3 , and the number of bacteria contained in each test sample was measured by a plate method.
  • the number of bacteria added to each test strain of the test sample and the number of bacteria at each interval were calculated and converted into lg values.
  • the lg value was evaluated based on the degree of decrease in the number of bacteria at each interval with respect to the initial value (0 hr value). Fourth, the test results
  • the oral liquid formulation containing 1 mg/ml sodium diacetate has a certain antibacterial and antiseptic effect.
  • the oral solution containing 2 mg/ml sodium diacetate The prescription has certain antibacterial and antiseptic effects.
  • the allowable error of the test results and the preservative should be the lowest effective dose. After all factors, it was finally determined that the oral liquid formulation containing 1 mg/ml sodium diacetate was the best formulation.

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Abstract

一种用于治疗乙肝病毒感染的口服液，其组成为恩替卡韦、双乙酸钠和水。其恩替卡韦的含量为0.001-0.2mg/ml，双乙酸钠含量为0.1-10mg/ml。

Description

抗乙肝病毒液体组合物
( -) 技术领域 本发明的目的是提供可安全有效地治疗乙肝病毒感染的更加稳 定更加绿色的含有低剂量恩替卡韦的液体药物组合物。 本发明的另一目的是提供更加稳定更加绿色低剂量液体恩替卡韦组合物。 本发明的另一目的是提供一种说制备更加稳定更加绿色的低剂量液体恩替卡韦 组合物的简便方法。 本发明这些及其它目的和优点由含有低剂量恩替卡韦的液体药物组合物完成。
书
在本发明的一个实施方案中， 该液体恩替卡韦组合物是一种非常稳定且绿色的组合 物。
(二） 背景技术 恩替卡韦， [lS_ ( l a， 3 α , 4 β ) ]_2_氨基- 1 , 9一二氢 - 9- [4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ] -6Η-嘌呤 -6-酮单水合物， 分子式为 C12H15N503 · 0， 分子量为 295. 3。 恩替卡韦是施贵宝公司研制上市的抗乙肝 病毒药物。 美国专利 US5206244 公开了恩替卡韦和其治疗乙肝病毒的用途； 专利
W098/09964 中公开了新的恩替卡韦合成方法； W001/64421 公开了低剂量恩替卡韦 固体制剂； EP1566174公开了口腔闪熔剂型； W02003086367公开了恩替卡韦小剂量 液体制剂。 恩替卡韦口服液已经在美国上市，如其说明书所示，因为恩替卡韦是非常苦的， 所以上市的口服液中含有大量增甜剂麦芽糖醇， 还加入了调味剂。
(三） 发明内容 恩替卡韦是一种有效的抗病毒药物， 它已经在临床
上显示了对乙肝病毒良好的效果。 恩替卡韦抗乙肝病毒的作用非常强大， 选择性非 常高， 因此， 目前临床成人只需使用 0.5mg或 lmg—天即能达到期望的抗病毒治疗 目的。
口服液具有服用剂量准确、 吸收较快、 质量稳定、 携带和服用方便、 易保存等 优点， 尤其适合工业化生产。 恩替卡韦日服用剂量只有 0.5mg或 lmg, 巿售片或胶 囊规格对应为 0.5mg/片 （粒）或 lmg/片 （粒）， 含有量如此低的片剂 （或胶囊）， 片 (或胶囊） 的含量均匀性及溶出度非常难以得到保证， 从而难以保证日服药剂量的 稳定， 从而会造成血药浓度的巨大波动， 从而降低疗效增加副作用， 甚至使病毒产 生耐药性。
恩替卡韦虽然有效， 但非常苦。 因此， 目前市售恩替卡韦口服液中， 为了克服 苦味， 加入了大量增甜剂麦芽糖醇， 还加入调味剂， 使味道能适于口服。
同时， 市售的恩替卡韦口服液为了防腐， 还加入了防腐剂尼泊金甲酯跟丙酯。 这两种防腐剂毒性比较大。
口服液含有大量的糖等增甜剂会给患者带来额外的风险。 典型的如糖尿病人， 服用含有大量增甜剂的口服液， 会引起血糖升高。 不仅如此， 吃高热量的增甜剂过 多， 还会造成营养失调， 影响骨骼生长， 损害牙齿， 造成腹泻， 削弱免疫力， 甚至 导致甜食综合症等。 如麦芽糖醇就易于造成腹泻。 目前上市的恩替卡韦口服液加有 增甜剂跟调味剂及毒性较大的防腐剂， 这会给患者带来额外的风险， 也使有些疾病 的患者不能服用， 因此， 更加绿色的恩替卡韦口服液的制备成为必需。
同时， 目前市售的恩替卡韦口服液中加入大量的增甜剂矫味剂，还含有尼泊金 甲酯跟丙酯， 相互之间会发生产各种降解反应， 使恩替卡韦口服液的稳定降低， 降 解产物成份复杂， 从而增加了服药的风险。
因此， 制备更加安全稳定更加绿色的恩替卡韦液体组合物成为必要。
这里的更加绿色是指恩替卡韦口服液中尽力少加不必要的组份，以减少患者身 体的负担， 如增甜剂、 矫味剂或防腐剂等等。
我们在研究中惊奇的发现， 恩替卡韦口服液液体组合物， 含有 0.2mg/ml 到 0.001mg/ml的恩替卡韦， O.lmg/ml到 10mg/ml双乙酸钠时， 无苦味， 且口感良好。
因此， 恩替卡韦口服液液体组合物在恩替卡韦含量在 0.2mg/ml到 0.001mg/ml 时不需要加增甜剂， 甚至不需要加入调味剂及 PH缓冲剂， 只需加入少量双乙酸钠 防腐剂， 即可制成可口的口服液。
我们也惊奇的发现， 上述恩替卡韦口服液在 PH3.0〜6. 0 较稳定， 优其在 PH4.0〜5.5更稳定， 在 4.5〜5.0最稳定。 同时， 我们惊奇发现， 双乙酸钠含量在 0.1mg/ml以下防腐效力不够， 不能完 全满足防腐的要求，而当防腐剂双乙酸钠含量在 0.5mg/ml时即能起到一定的防腐作 用， 而当含量达 lmg/ml是最合适的浓度， 该浓度既确保了防腐的要求， 同时也不 会因加入量过多带来其它副作用。
我们也惊奇地发现， 由恩替卡韦， 防腐剂双乙酸钠及水组成的口服溶液液稳定 性非常好， 比恩替卡韦口服液市售品稳定得多， 本品经过 60°C高温放置 10天， 有 关物质未见显著增加。 经过长期两年放置， 有关物质增加不显著， 单个有关物质仍 在 0. 1%以下， 总的有关物质仍小于 0. 3%， 而市售恩替卡韦口服液 60°C放置 10天单 个有关物质增加至大于 0. 5%,总有关物质增加达 1%以上。
本组合物的 PH值可以由任何合适的酸来调节。 举例来说， 合适的酸如磷酸、 盐酸、柠檬酸、 乙酸、酒石酸等， 组合物的 PH值可以为 3.0到 6.0， 优选 4.0到 5.5， 最优选 4.5到 5.0。 本品组合物不加任何酸调其 PH即在 4.5〜5.0， 约在 4.7〜4.8。
本发明中有关物质检测方法如下：
色谱条件与系统适用性试验 用十八垸基硅烷键和硅胶为填充剂，以水： 乙腈 (92： 8) 溶液为流动相， 检测波长为 254nm， 流速为 1.0ml/min。
或照高效液相色谱法 （中国药典 2010年版二部附录 V D)测定， 用十八垸基 硅垸键和硅胶为填充剂， 流动相 A为水： 乙腈 （97:3 ) 溶液， 流动相 B为乙腈； 检 测波长为 254nm， 流速为 1.0ml/min， 按下表进行线性梯度洗脱。
Figure imgf000004_0001
(四） 具体实施方式 下面通过实施例对本发明作进一步说明。 应该理解的是， 本 发明实施例仅仅是用于说明本发明， 而不是对本发明的限制， 在本发明的构思前提 下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。 实施例 1 : 新恩替卡韦口服液的制备
Figure imgf000005_0001
制法: 将恩替卡韦 4. 00g及 5L纯化水加入带搅拌的容器中， 加入双乙酸钠 80克， 室温搅拌至全溶， 加入至已装有 60L纯化水的 100L配料罐中，， 打循环， 过滤至另 一 100L配料罐中， 再加水以补足本批量的最终容积 80L， 混合最终溶液至均一， 取 样测含量， 附合要求后， 无菌过滤至灌装罐， 灌装于高密度聚乙烯瓶中， 压盖封口， 即得产品 I。 经品尝， 本品无苦味， 口感良好。 ？11为4. 72。 实施例 2: 即用型稳定的绿色的恩替卡韦液体制剂的制备
Figure imgf000005_0002
制法- 将恩替卡韦 4. 00g及 10水加入带搅拌的容器中， 室温加入双乙酸钠 80. 00g， 再加水至以补足本批量的最终容积 80L， 混合均匀， 取样检测， 含量合格后， 过滤 至灌装罐中， 灌装至 10ml管制玻璃瓶中， 封口， 12 C灭菌 15分钟， 将溶液装瓶 即得产品 π。 经品尝， 本品无苦味， 口感良好， ？11为4. 73。 实施例 3: 市售恩替卡韦口服液的制备
Figure imgf000006_0001
制法: 将恩替卡韦、 增甜剂、 防腐剂、 调味剂、 缓冲剂及适量水加入带搅拌的容器 中， 加热至 60度， 搅拌至全溶， 冷却， 加水以补足本批量的最终容积， 混合最终 溶液至均一， 过滤， 将溶液装瓶即得产品 III。
PH为 6. 0。 实施例 4: 产品的稳定性比较 样品来源- 样品 I： 见实施例 1 ; 样品 Π : 见实施例 2; 样品 III： 见实施例 3。 时 间 条件 有关物质（%) PH
(天）
I II III I II III
0 60 °C 总： 0.05 总： 0.05 总： 0.05 4.72 4.73 6.0 单： <0.05 单： 〈0.05 单： 〈0.05
5 60 "C 总： 0.08 总： 0.51 4.73 4.72 6.03 单： <0·05 单： >0.3
ο .
ο .
10 60 °C 总： 0.09 总： 0.08 总： 0.99 4.73 4.72 6.12 单： <0.05 单： 〈0.1 单： 〉0.5 结论： I、 II在 60Ό下放置 10天， 有关物质基本不增加， 而市售原研处方口服液 样品 ΙΠ有关物质增加非常多， 比 I、 II口服液稳定差显著差很多。 实施例 5: 长期稳定性实验 样品来源- 原研市售口服液： 生产商： Bristol-Myers Squibb 规格： 0· 05mg/ml, 210ml 批号： 0J6017F 样品 I: 见实施例 1; 样品 II： 见施例 2。 样品名称 放置时间 有关物质 样品 I 1年 单杂： 〈0.1%
Figure imgf000008_0001
长期稳定性实验表明， 样品 I和样品 Π比原研市售口服液稳定得多。 实施例 6: 不同 ra值下恩替卡韦氯化钠水溶液的稳定性 将恩替卡韦配成 0. 5mg/10ml 的 0. 9%氯化钠溶液， 用 0. 1M盐酸或氢氧化钠调 PH值至 4、 5、 6、 7、 8， 做 60度加速实验， 分别于 0、 5、 10天取样测有关物质， 检査产品杂质产生情况， 结果如下- 时 间 条件 有关物质（%)
(天）
PH=4. 0 PH=4. 5 ΡΗ=5. 0 ΡΗ=5. 5 ΡΗ=6. 0 ΡΗ=7. 0 ΡΗ-8. 0
0 60 °C 总： 0. 05 Έ、 ： 总 ： Έ、 ■ 总 ： 总 ：
单 - 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05
〈0. 05 单：〈0. 单：〈0. 单：<0. 单：<0. 单：<0. 单：<0.
05 05 05 05 05 05 5 60 °C 总： 0.09 总 ： 总 ： 总 ： 总 ： 总 ： 总 ：
0.09
单 ： 0.08 0.07 单 - 0.18 0.47 0.29
〈0.05 〈0.05
单 - 单 ： 单 ： 〉 单： < 单：〈0.
〈0.05 〈0.05 0.1 0.1
10
10 60 °C 总： 0.16 Έ、 ： Ε、 ： 总 ： 总 ： 单 ： 0.09 0.08 0.13 0.39 0.60 0.59
<0.10 单 - 单 - 单 - 单： > 单： 〉 单： 〉
〈0.05 <0.05 <0.05 0.1 0.15 0.1 结论:本此实验令人意想不到地发现恩替卡韦水溶液在 ΡΗ4.0〜5.5比较稳定， 4.5〜 5.0最稳定。 实施例 7: 恩替卡韦注射液的制备
Figure imgf000009_0001
制法- 将恩替卡韦 4.00g及 360.00g氯化钠及 40L注射用水加入带搅拌的容器中， 搅拌至全溶， 加入 0.12g活性碳， 搅拌 30分钟， 无菌过滤， 灌装至 5ml安瓿中， 封装， 121Ό蒸汽灭菌 15分钟， 即得注射液。 实施例 8: 双乙酸钠防腐效力实验 一、 试验目的
考察防腐剂双乙酸钠在恩替卡韦口服液中的最佳剂量， 确定最佳口服液工艺配 方。
二、 试验材料 1、 样品名称及来源
样品名称： 恩替卡韦
来源： 由北京康达成医药技术有限公司提供。
抑菌剂名称： 双乙酸钠
来源： 由北京康达成医药技术有限公司提供。
2、 试验用培养基
(1) 胰酪胨大豆琼脂培养基 青岛海博生物制品公司出品
(2) 沙氏葡萄糖琼脂培养基 青岛海博生物制品公司出品
(3) 胰酪胨大豆肉汤培养基 青岛海博生物制品公司出品
(4) 沙氏葡萄糖肉汤培养基 青岛海博生物制品公司出品
(5) 营养琼脂培养基 青岛海博生物制品公司出品
(6) 改良马丁琼脂培养基 青岛海博生物制品公司出品
(7) 对照用沙氏葡萄糖琼脂培养基 中国药品生物制品检定所出品
(8) 对照用胰酪胨大豆琼脂培养基 辽宁省食品药品检验所友情提供 (9) Ph7.0氯化钠 -蛋白胨溶液 青岛海博生物制品公司出品
3、 试验用设备仪器
(1) 35Γ恒温培养箱
(2) 25 °C恒温培养箱
(3) 高压灭菌锅 上海申安医疗器械厂
4、 试验菌株
铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa) (CMCC (B) 10 104)
大肠埃希菌 (Escherichia coli) (CMCC (B) 44 102)
金黄色葡萄球菌 （Staphylococcus aureus) (CMCC (B) 26 003〕 白色念珠菌 （Candida albicans) (CMCC (F) 98 001〕
黑曲霉 （Aspergillus niger) (CMCC (F) 98 003〕
以上五种试验标准菌株均购自辽宁省食品药品检验所下属的辽宁北方药检科 技开发有限公司。
三、 试验方法
1、 样品 ( 1 ) 0. lmg/ml双乙酸钠样品： 在烧杯中加入 10ml纯化水， 搅拌下加入双乙酸 钠 0.016g， 搅拌溶清后加入 8.51mg恩替卡韦粉末使完全溶解， 稀释至 160ml， 用 0.22 / m微孔滤膜滤过除菌， 灌装于瓶中。
(2 ) 0.5mg/ml双乙酸钠样品： 在烧杯中加入 10ml纯化水， 搅拌下加入 0.08g 双乙酸钠，搅泮溶清后加入 8.51mg恩替卡韦粉末，搅拌使完全溶解，稀释至 160ml， 用 0.22 /x m微孔滤膜滤过除菌， 灌装于瓶中。
( 3 ) lmg/ml双乙酸钠样品： 在烧杯中加入 10ml纯化水， 搅拌下加入 0.16g双 乙酸钠， 搅拌溶清后加入 8.51mg恩替卡韦粉末， 搅拌使完全溶解， 稀释至 160ml, 用 0.22 / m微孔滤膜滤过除菌， 灌装于瓶中。
(4) 2mg/ml双乙酸钠样品： 在烧杯中加入 10ml纯化水， 搅拌下加入 0.32g双 乙酸钠， 搅拌溶清后加入 8.51mg恩替卡韦粉末， 搅拌使完全溶解， 稀释至 160ml， 用 0.22 μ ιη微孔滤膜滤过除菌， 灌装于瓶中。
2、 培养基适应性检查
( 1 ) 菌液制备
接种大肠埃希菌、 金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌的新鲜培养物至胰酪胨大豆 肉汤培养基中， 35Ό 培养 24小时； 接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖肉 汤培养基中， 25°C 培养 48小时。 上述培养物用 0. 9%无菌氯化钠溶液制成每 lml含 菌数为 50〜100cfu 的菌悬液。 接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培 养基中， 25°C 培养 7天， 加入 5ml 含 0. 05 % ( v/v ) 聚山梨酯 80 的 0. 9%无菌氯化 钠溶液，将孢子洗脱。然后，用无菌移液管吸出孢子悬液至无菌试管内，用含 0. 05 % ( v/v) 聚山梨酯 80 的 0. 9%无菌氯化钠溶液制成每 lml含孢子数 50〜100cfu 的孢子 悬液。
( 2 ) 适用性检査
取大肠埃希菌、 金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌各 50〜100cfu， 分别注入无菌 平皿中， 立即倾注胰酪胨大豆琼脂培养基， 每株试验菌平行制备 2个平皿， 混匀， 凝固， 置 35°C 培养 48小时， 计数； 取白色念珠菌、 黑曲霉各 50〜100cfu， 分别注 入无菌平皿中， 立即倾注沙氏葡萄糖琼脂培养基， 每株试验菌平行制备 2个平皿， 混匀， 凝固， 置 25°C 培养 72小时， 计数； 同时， 用对应的对照培养基替代被检培 养基进行上述试验。 ( 3) 结果判断
被检培养基的菌落数与对照培养基菌落数相比大于 70%， 且菌落形态大小应与 对照培养基上的菌落一致。 判该培养基的适用性检查符合规定。
3、 细菌数、 霉菌和酵母菌数计数方法的验证
( 1 ) 菌液制备
接种大肠埃希菌、 金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌的新鲜培养物至胰酪胨大豆 琼脂培养基中， 35Ό 培养 24小时； 接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼 脂培养基中， 25°C 培养 48小时。 上述培养物用 0. 9%无菌氯化钠溶液制成每 lml含 菌数为 50〜100cfu 的菌悬液。 接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培 养基中， 25°C培养 7天， 加入 5ml 含 0. 05 % (v/v) 聚山梨酯 80 的 0. 9%无菌氯化钠 溶液， 将孢子洗脱。 然后， 用无菌移液管吸出孢子悬液至无菌试管内， 用含 0. 05% ( v/v) 聚山梨酯 80 的 0. 9%无菌氯化钠溶液制成每 lml含孢子数 50〜100cfu 的孢子 悬液。
(2) 验证方法
采用平皿计数法
a: 试验组： 取含不同浓度双乙酸钠的供试液 lml和 50〜100cfu试验菌， 分别注 入平皿中， 立即倾注胰酪胨大豆琼脂培养基或沙氏葡萄糖琼脂培养基， 每株试验菌 平行制备 2个平皿， 按照平皿法测定其菌数。
b: 菌液组： 取 50〜100cfu试验菌分别注入平皿中， 立即倾注胰酪胨大豆琼脂 培养基或沙氏葡萄糖琼脂培养基， 每株试验菌平行制备 2个平皿， 按照平皿法测定 其所加的试验菌数
c: 供试品对照组： 取含不同浓度双乙酸钠的供试液 lml， 按照菌落计数方法测 定供试品本底菌数。
验证试验应进行三次独立的平行试验， 分别计算各试验菌每次试验的回收率。
( 3) 结果判断
若试验组的菌数回收率（试验组的平均菌落数减去供试品对照组的平均菌落数 的值占菌液组的平均菌落数的百分率） 均不低于 70%, 照该供试液制备方法和计数 方法测定供试品的细菌、 霉菌及酵母菌数。
4、 抑菌剂效力测定 (1) 菌液制备
接种铜绿假单胞菌， 金黄色葡萄球菌， 大肠埃希菌的新鲜培养物至胰酪胨大豆 琼脂培养基中， 35Ό 培养 24小时； 接种白色念珠菌于沙氏葡萄糖琼脂培养基中， 25 培养 48小时。加入 5ml的 0.9%无菌氯化钠溶液将琼脂表面的培养物洗脱，然后， 用无菌移液管吸出菌悬液至无菌试管内， 加入适量的 0.9%无菌氯化钠溶液并采用比 浊法制成每 lml含菌数约为 108cfu的菌悬液。 接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄 糖琼脂培养基中， 25°C 培养 7天， 加入 5ml 含 0.05% (v/v) 聚山梨酯 80 的 0.9%无 菌氯化钠溶液， 将孢子洗脱， 然后， 用无菌移液管吸出孢子悬液至无菌试管内， 加 入适量的含 0.05% (v/v) 聚山梨酯 80 的 0.9%无菌氯化钠溶液并采用比浊法制成每 lml 含孢子数 107cfu的孢子悬液。 同时采用平皿法测定 lml 菌悬液的菌数。
(2) 供试品接种
取恩替卡韦口服液试剂瓶， 用无菌水冲洗， 加入过滤除菌后的样品溶液 10ml。 每个浓度样品溶液取五份， 每个容器接种一定量的一种试验菌， 使供试品 lml中接 种菌量为 105〜106cfu， 且接种菌液的体积不得超过供试品体积的 0.5%〜1%,充分混 合， 使供试品中的试验菌均匀分布。 然后将接种的供试品在试验期间置 25Ό,避光 贮存。
(3) 存活菌数测定
根据口服液检测标准， 在供试品刚接种 （0时） 及接种后 14天、 接种后 28天， 从上述每个容器中取供试品 lml， 用 pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液稀释成 1:10、 1:102、 1:103等稀释级， 采用平皿法测定每份供试品中所含的菌数。
根据菌数测定结果， 计算 lml供试品各试验菌所加的菌数及各间隔时间的菌数， 并换算成 lg值。
(4) 结果判断
根据各间隔时间的菌数 lg值相对于初始值 (0时菌数 lg值)减少程度进行评价。 四、 试验结果
1、 培养基适用性试验 菌株 胰酪胨大豆琼脂培 对照培养基菌落数 回收率 （％)
(cfu)
铜绿假单胞菌 68 59 115.3 大肠埃希菌 60 72 83. 3 金黄色葡萄球 62 69 89. 9 菌株 沙氏葡萄糖琼脂培 对照培养基菌落数 回收率 （％)
养基菌落数 （cfu ) ( cfu )
白色念珠菌 52 52 100
黑曲霄 49 46 106. 5 结论： 被检的胰酪胨大豆琼脂培养基和沙氏葡萄糖琼脂培养基的菌落数与对照 培养基菌落数相比大于 70%, 且菌落形态大小与对照培养基上的菌落相一致， 因此 该两种培养基的适用性检査符合规定。
2、 细菌数、 霉菌和酵母菌数计数方法验证 含 0. lmg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液的计数方法验证 菌种名称 试验次 供试品组菌数 菌液组菌数 试验组回收 数 ( cfu ) ( cfu ) 率 （％) 铜绿假单胞菌 1 61 63 96. 8
2 59 60 98. 3
3 72 81 88. 9
大肠埃希菌 1 46 42 109
2 46 45 102
3 54 56 96. 4
金黄色葡萄球 1 52 53 98. 1
2 67 69 97. 1
3 49 47 104
白色念珠菌 1 70 83 84. 3
2 77 82 93. 9
3 83 83 100
黑曲霉 1 59 61 96. 7 2 42 48 87.5
3 56 67 83.6 供试品本底菌数为 0
(2) 含 0.5mg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液的计数方法验证 菌种名称 试验次 供试品组菌 菌液组菌数 试验组回收 数 数 (cfu) (cfu) 率 （％) 铜绿假单胞菌 1 64 63 102
2 52 60 86.7
3 74 81 91.4 大肠埃希菌 1 36 42 85.7
2 55 45 122
3 54 56 96.4 金黄色葡萄球 1 52 53 98.1
2 74 69 107
3 41 47 87.2 白色念珠菌 1 83 83 100
2 78 82 95.1
3 81 83 97.6 黑曲霄 1 56 61 91.8
2 51 48 106
3 72 67 107 供试品本底菌数为 0
(3) 含 lmg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液的计数方法验证 菌种名称 试验次 供试品组菌数 菌液组菌数 试验组回收 数 (cfu) (cfu) 率 （％) 铜绿假单胞菌 1 70 63 111
2 52 60 86.7
3 77 81 95.1 大肠埃希菌 1 41 42 97.6
2 44 45 97.8
3 53 56 94.6 金黄色葡萄球 1 50 53 94.3
2 63 69 91.3
3 45 47 95.7 白色念珠菌 1 86 83 104
2 82 82 100
3 91 83 110 黑曲霄 1 55 61 90.2
2 49 48 102
3 73 67 109 本底菌数为 0
(4) 含 2mg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液的计数方法验证 菌种名称 试验次 供试品组菌数 菌液组菌数 试验组回收 数 (cfu) (cfu) 率 （％) 铜绿假单胞菌 1 57 63 90.5
2 53 60 88.3
3 86 81 106 大肠埃希菌 1 41 42 97.6
2 47 45 104
3 48 56 85.7 金黄色葡萄球 1 51 53 96.2
2 71 69 103 3 42 47 89. 4 白色念珠菌 1 83 83 100
2 84 82 102
3 81 83 97. 6
tttl每 1 52 61 85. 2
2 52 48 108
3 61 67 91. 0
本底菌数为 0 结论： 从上述各表中可以看出， 含各浓度双乙酸钠的恩替卡韦口服液中各试验 菌的回收率均大于 70%， 因此可以用上述方法测定恩替卡韦口服液中的抑菌剂效力。
3、 抑菌剂效力测定试验
( 1 ) 含 0. lmg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液抑菌剂效力测定试验结果
Figure imgf000017_0001
结果判断： 当口服液中含有 0. lmg/ml抑菌剂双乙酸钠时， 铜绿假单胞菌及大肠 埃希氏菌在 14天的菌数均有所增加， 不符合药典规定， 故该口服液配方不具有抑菌 防腐的作用， 不宜采用。
( 2) 含 0. 5mg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液抑菌剂效力测定试验结果
ON
*
o
Figure imgf000018_0001
结果判断： 细菌数在 14天菌数下降不少于 1. 0 lg值， 且 14天至 28天菌数未增加。 霉菌数及酵母菌数在 14天、 28天均未增加 （注： "不增加"是指针对上一个测定时 间， 试验菌增加的数量不超过 0. 5 lg) 。 因此， 该含有 0. 5mg/ml双乙酸钠的口服液 配方具备一定的抑菌防腐的作用。
( 3) 含 lmg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液抑菌剂效力测定试验结果 铜绿假单 大肠埃希 金黄色葡 白色念 黑曲雾 胞菌 珠菌 菌液菌数 （cfu) 5.9 * 108
Figure imgf000019_0001
结果判断： 细菌数在 14天菌数下降不少于 l . O lg值， 且 14天至 28天菌数未增加。 霉菌数及酵母菌数在 14天、 28天均未增加 （注： "不增加"是指针对上一个测定时 间， 试验菌增加的数量不超过 0. 5 lg) 。 因此， 该含有 lmg/ml双乙酸钠的口服液配 方具备一定的抑菌防腐的作用。
(4) 含 2mg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液抑菌剂效力测定试验结果
Figure imgf000019_0002
结果判断： 细菌数在 14天菌数下降不少于 l. O lg值， 且 14天至 28天菌数未增加。 霉菌数及酵母菌数在 14天、 28天均未增加 （注： "不增加"是指针对上一个测定时 间， 试验菌增加的数量不超过 0. 5 lg) 。 因此， 该含有 2mg/ml双乙酸钠的口服液配 方具备一定的抑菌防腐的作用, 针对以上三个有效的口服液配方， 通过比较各试验菌在不同测定时间的数量变 化情况， 综合考虑试验结果的可允许误差及防腐剂应采用最低有效剂量等各方面因 素， 最终确定含 lmg/ml双乙酸钠的口服液配方为最佳配方。

Claims

权 利 要 求 书
1. 一种用于治疗乙肝病毒感染的稳定且可口的口服液， 其特征在于该口服液的 组成为恩替卡韦、 双乙酸钠和药物可接受的载体， 药物可接受的载体为水。
2. 根据权利要求 1 所述的口服液， 其特征在于： 所述口服液含有 0.2mg/ml 到 0.001mg/ml的恩替卡韦， 0.1mg/ml到 10mg/ml双乙酸钠。
3. 根据权利要求 1、2所述的口服液，其特征在于用酸调 PH 4.0〜5. 5，最优选 4. 5〜 5. 0。
4. 根据权利要求 1， 2, 3所述的口服液， 其特征在于双乙酸钠含量为 lmg/ml。
5. 一种抗乙肝病毒口服液， 其特征在于： 它由恩替卡韦 （按无水物计） 0.05mg/ml、 双乙酸钠 lmg/ml、 水共同组成。
6. 一种用于治疗乙肝病毒感染的注射液， 其特征在于该注射液组成为恩替卡韦、 氯化钠和药物可接受的载体， 药物可接受的载体为水， 酸调 PH到 4.0〜5.5， 优 选 ΡΗ4·5〜5.0。
7. 如权利要求 6所述， 此注射液经无菌过滤， 121 °C高压灭菌 15分钟得到。
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