KR101113084B1 - 파론노세트론의 액체 약제학적 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학치료 및 방사선치료가 유발하는 구토를 파론노세트론으로 경감시키기 위한 파론노세트론의 안정한 보관 액체 제제에 관한 것이다. 본발명의 제제는 정맥 주사의 액체 약제 및 경구 액체 약제의 제조에 특히 유용하다.
파론노세트론, 파론노세트론 염산, 만니톨, EDTA, 액체 약제,

Description

파론노세트론의 액체 약제학적 제제 {Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron}
본 발명은 주사 약제 및 경구 약제의 제조에 특히 유용한 파론노세트론의 보관 기간이 안정한 액체 제제에 관련된 것이다.
구토는 세포독성 치료, 방사선 치료 및 수술과 같은 처치를 받은 사람들의 삶의 질에 큰 영향을 미치는 세포독성 치료, 방사선 치료 및 수술 후 환경의 통렬한 결과이다. 최근 수년 동안, 5-HT3 (5-하이드록시트립프트아민)수용체 길항제로 불리는 약의 한 계통이 5-HT3 수용체와 관련된 대뇌의 기능을 길항작용함에 의해 그런 구토를 치유할 수 있다고 보고되고 있다(참조, Drugs Acting on 5-Hydroxytryptamine Receptors : The Lancet Sep. 23, 1989 및 이곳에 인용된 참고자료). 이 계통에 포함되는 약은 온단세트론, 그란니세트론, 알로세트론,트로피세트론 그리고 도라세트론이다. 이 5-HT3 길항제는 종종 화학치료 또는 방사선 치료가 시작되기 직전에 정맥 주사로 투여되고, 화학치료 또는 방사선치료의 한번 순회 동안 한번 또는 그 이상 투여될 수 있다. 추가로, 그들은 종종 정제 또는 경구 엘릭실제(elixirs)로 제공되어 정맥 주사 투여를 보조하거나, 만약 환자가 화학요법을 자기-투여하고 있다면, 약을 집에서 사용하는 것을 용이하게 한다.
일부 화학요법제는 심지어 그들을 단지 한번 투여하더라도 일정기간 이상 구토를 유발하기 때문에, 구토의 위험이 실질적으로 가라앉을 때까지 매일 5-HT3 길항제와 같은 구토 저해제 약을 투여하는 것이 바람직하다. 그러나 최근 판매된 5-HT3 수용체 길항제는 그들이 급성 구토를 억제하는 것보다 구토 및 메스꺼움을 지연하는 억제가 덜 효과적인 것으로 입증되었기 때문에, 5-HT3 길항제의 현 계통이 이 요구를 특별히 유용하게 충족시키는 것으로 입증되고 있지 않다(참조. Sabra, K, Choice of a 5HT3 Receptor Antagonist for the Hospital Formulary. EHP, Oct. 1996; 2 (suppl1) :S 19- 24).
최근에, 임상 조사가 새로운 5-HT3 수용체 길항제인 파론노세트론과 관련하여 미국 특허 제 5,202,333에 보고되었다. 이 조사에서는 그 드럭이 대부분 존재하는 5-HT3 수용체 길항제보다 10배가량 더 효력이 있고, 40시간 가량의 놀라운 반감기를 가지며, 화학치료제에 의해 유발되는 지연-발현 메스꺼움 감소에 효율적이라고 보고하였다. 그러나 액체 제제로 파론노세트론의 제조는 전형적으로 보관 안정성 문제로 인해 쉬운 일이 아닌 것으로 보고되었다. 미국특허 제 5,202,333호에서는 실시예 13에서 다음 성분을 포함하는 파론노세트론의 정맥 주사 제제를 보고하였다.
성분 Mg
파론노세트론 HCl 10-100 mg.
덱스트로즈 모노 하이드레이트 등장액을 만들기 위한 q. s.
시트르산 모노 하이드레이트 1. 05 mg.
소듐 하이드록시드 0. 18 mg.
WFJ 1.0ml 까지
그 제제는 pH 3.7을 가지고 여러 나라의 보건기구에 의해 요구되는 1-2년 동안에 못 미치는 보관 안정성을 가진다. 온단세트론, 그것의 사용 및 온단세트론으로 만들어진 약제는 미국 특허 제 4,695,578호, 제 4,753,789호, 제 4,929,632호, 제 5,240,954호, 제 5,344,658호, 제 5,578,628호, 제 5,578,632호, 제 5,922,749호, 제 5,622,720호, 제 5,955,488호, 및 제 6,063,802호에 기재되어 있다. 상업적으로 그것은 GlaxoSmithKline의 Zofran？으로 시판되고 있고 수술 후의 메스꺼움 및 구토(PONV), 암 화학치료로 유발된 매스꺼움 및 구토(CINV) 및 방사선치료로 유발된 메스꺼움 및 구토(RINV)를 예방하는 것으로 나타내어진다. 또한, 그것은 주사제, 정제 및 용액으로 이용가능하고, Zofran ODT？ ((ondansetron) Orally Disintegrating Tablets)로서 이용가능하다.
그란니세트론, 그것의 사용 및 그란세트론으로 만들어진 약제는 미국 특허 제 4,886,808호, 제 4,937,247호, 제 5,034,398호 및 제 6,294,548호에 기재되어있다. 상업적으로 Roche Laboratories Inc의 Kytril？로 판매되고 있으며, 화학치료 또는 방사선 치료와 관련된 메스꺼움 및 구토를 예방하고, 그것은 정제형태, 경구용 물약 및 주사제로 제공된다.
알로세트론, 그것의 사용 및 알로세트론으로 만들어진 약제는 미국 특허 제 5,360,800호 및 제 6,284,770호에 기재되어 있다. 상업적으로 GlaxoSmithKline의 Lokonext？으로 판매되고 있다.
트로피세트론은 상업적으로 Navoban？(Novartis) CAS-89565-68-4(트로피세트론) ; CAS-105826-92-4 (트로피세트론 염산)으로 판매되고, 그것은 PONV 및 CINV의 치료용이다.
돌라세트론, 그것의 사용 및 돌라세트론으로 만들어진 약제는 미국특허 제 5,011,846호 및 제 4,906,755호에 기재되어 있다. 상업적으로 Aventis Pharmaceuticals Inc의 Anzemet？로 판매되고 있으며, PONV 및 CINV의 예방용이며, 그것은 정제의 형태 또는 정맥 주사 용액으로 제공된다.
그러므로, 증가 된 안정성 및 안정성에 의해 증가 된 보관 기간을 가진 파론노세트론 제제의 필요성이 요구된다. 또한, 5-HT3 수용체 길항제, 및 증가된 안정성을 가진 제제의 제조를 촉진하는 그것의 약제학적으로 수용될 수 있는 담체를 위한 알맞은 농도의 범위가 요구된다.
본 발명은 구토 예방 및/또는 감소하기 위해 증가된 약제학적 안정성을 가진 파론노세트론 염산의 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 파론노세트론 염산을 포함한 제제를 안정시키는 수용될 수 있는 농도 범위를 제공하는 것을 목적으로 한다.
더 나아가, 본 발명은 장기간 보관이 허용되는 파론노세트론의 제제를 제공 하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 터미널 멸균(terminal sterilization)을 허용하는 파론노세트론의 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명의 요약
본 발명은 파론노세트론을 사용하여, 구토 예방 및 치료에 대한 놀라운 효과 및 다양한 제제를 제공하는 발명이다. 이 제제는 실온에서 24개월 이상의 보관기간을 가지고, 그래서 냉장 없이 보관할 수 있으며, 비무균의, 마지막 멸균 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
한 측면에서, 발명자는 활성 성분 파론노세트론을 포함한 제제가 어떤 경우에 있어서, 구토 치료용으로 기존에 알려진 다른 화합물의 양의 단지 10분의 1을 필요로 하는 것을 발견하여, 본 발명은 통상적으로 예측되는 그들보다 더 적은 파론노세트론의 농도 이용을 제공한다. 그래서, 본 발명의 하나의 구체 예에서 구토를 예방 또는 감소용으로 a) 약 0.01 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염; 및 b) 약제학적으로 수용되는 담체를 포함하는 약제학적으로 안정한 용액을 제공한다.
본 발명자는 제제의 pH 및/또는 부형제 농도의 조절에 의해 파론노세트론 제제의 안정성을 증가시키는 것이 가능하다는 것을 추가로 발견하였다. 그러므로 또 다른 구체 예에서, 본 발명은 구토 예방 또는 감소용으로 a) 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염; 및 b) 약제학적으로 수용되는 담체를 포함하는, 약 pH 4.0 내지 약 6.0에서, 약제학적으로 안정한 용액을 제공한다. 본 발명은 또 다른 구체 예에서, 구토의 예방 또는 감소용으로 약 0.01 내지 약 5.0 mg/ml의 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염; 약 10 내지 약 100 밀리 몰의 시트레이트 버퍼; 및 약 0.005 내지 약 1.0 mg/ml의 EDTA를 포함하는 약제학적으로 안정한 용액을 제공한다.
본 발명자는 킬레이팅 제제 및 만니톨의 첨가가 파론노세트론 제제의 안정성을 증가시킬 수 있다는 것을 추가로 발견하였다. 그러므로 본 발명의 또 다른 구체 예에서, 구토 예방 및 감소용으로 a) 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염; 및 b) 약제학적으로 수용되는 담체를 포함하는 약제학적으로 안정한 용액을 제공하며, 여기서 약제학적으로 수용되는 담체는 킬레이팅 제제 및 만니톨을 함유한다.
정의
"바이알"은 가장 적당한 마개 및 씰(seal)을 가진 작은 유리 용기를 의미하고, 다른 적당한 우선적인 용기로, 예를 들어, 주사기에 채워지기 전에 사용되어 질 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 바이알은 또한 단지 한번 사용되어 지는 약제의 밀봉된 용기로 의미 되며, 깨지는 또는 깨지지 않는 유리 바이알, 깨지는 플라스틱 바이알, 작은 스크루-탑 자르(screw-top jars) 및 파론노세트론 (전형적으로 약 5ml)의 하나의 유닛 용량만을 보유할 수 있는 크기의 어떤 다른 유형의 용기를 포함한다.
본 발명의 상세한 설명 전반에 걸쳐, 용어 "포함한다", "함유한다" 또는 "포함하는"은 기술된 성분, 정수 또는 단계, 또는 성분, 정수 또는 단계의 그룹을 포함한다는 의미로 이해되나 어떤 다른 원소, 정수 또는 단계, 또는 성분, 정수 또는 단계의 그룹을 배재 하는 것은 아니다.
"파론노세트론"은 (3aS) -2,3,3a,4,5,6- 헥사하이드로-2-[(S)-l- 아자바이사이클로 [2.2.2] 옥트-3-일] 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-l-옥소-lH벤즈 [de] 이소퀴놀린을 의미하고 바람직하게는 모노 염산으로 존재한다. 파론노세트론 모노 염산의 화학 구조는 하기와 같다:
Figure 112005042103818-pct00001
농도- 여기서 주어진 파론노세트론의 농도, 그 농도는 유리 염의 무게의 용어로 사용된다. 모든 다른 성분의 농도는 용액에 추가된 성분의 무게에 기초하여 측정된다.
"약제학적으로 수용되는"은 일반적으로 안정하고 비 독성이나 생물학적이 아니고, 다른 바람직한 약제학적 조성물을 제조하기에 유용한 것을 의미하며, 인간 약제학적 사용 및 동물의 사용에 허용될 수 있는 것을 포함한다.
"약제학적으로 수용되는 염"은 상기에서 정의된 약제학적으로 수용될 수 있는 염 및 바람직한 약리작용 활성을 가지는 염을 의미한다. 그런 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 추가염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 헵타노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2,-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로 [2.2.2] 옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 추가 염을 포함한다.
추가로, 산성 수소 존재가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 약제학적으로 수용되는 염이 형성되어 질 수 있다. 수용되는 무기 염기는 소듐 하이드록시드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 하이드록시드, 알루미늄 하이드록시드 및 칼슘 하이드록시드를 포함한다. 수용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트롬에트아민, N-메틸글루크아민 등이 포함된다.
토의
구토 치료용으로 기존에 알려진 다른 화합물의 양의 단지 10분의 1의 농도에서 파론노세트론을 제조할 있다는 사실은 통상적으로 사용되는 것보다 더 적은 파론노세트론의 농도로 사용할 수 있다는 것을 제공한다. 그래서, 본 발명의 하나의 구체 예에서, 구토를 예방 또는 감소용으로 a) 약 0.01 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염; 및 b) 약제학적으로 수용되는 담체를 포함하는 약제학적으로 안정한 용액을 제공한다. 유사하게, 본 발명은 또 다른 구체 예에서, 약 0.01 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염과 약제학적으로 수용되는 담체를 혼합한 것을 포함하는 파론노세트론의 약제학적으로 안정한 용액을 제조하는 방법을 제공한다. 또 다른 구체에서, 그 제제는 약 0.02 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL, 약 0.03 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL, 및 가장 바람직하게는 약 0.05mg/ml 농도의 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염을 포함한다.
정맥 주사용 파론노세트론의 더 적은 용량과 관련된 특별한 이점은 단기간의 불연속의 기간 동안 단일의 정맥 주사 볼러스(bolus)로서 약물 투여가 가능하다는 것이다. 이 기간은 약 10 내지 약 60초 또는 약 10 내지 약 40초 및 가장 바람직하게는 약 10 내지 30초으로 일반적으로 연장된다. 하나의 특별한 구체 예에서, 파론노세트론은 약 0.05mg/ml의 농도에서 약 0.25 mg의 파론노세트론과 동일한 5ml의 용액을 함유하는 바이알을 제공한다.
본 발명자들은 제제의 pH 및/또는 부형제 농도를 조절함에 의해 파론노세트론 제제의 안정성을 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 그러므로 또 다른 구체 예에서, 구토 예방 또는 감소용으로 a) 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염; 및 b) 약제학적으로 수용되는 담체를 포함하는, 약 pH 4.0 내지 약 6.0에서, 약제학적으로 안정한 용액을 제공한다. 유사하게, 또 다른 구체 예에서, 본 발명은 약 pH 4.0 내지 약 6.0에서, a) 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염과 b) 약제학적으로 수용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 파론노세트론의 약제학적으로 안정한 용액을 제조하는 방법을 제공한다. 또 다른 구체 예에서, pH는 약 4.5 내지 약 5.5이고 가장 최적은 5.0이다. 적당한 용액의 업계의 기술자들에게 제제의 pH를 조절하는 많은 실시예가 알려져 있다. 두 개의 실례로 들 수 있는 용액은 소듐 하이드록시드 및 염산 용액이고, 이들은 각각 제제의 pH 조절에 사용될 수 있다.
본 발명은 또 다른 구체 예에서, 구토의 예방 또는 감소용으로 약 0.01 내지 약 5.0 mg/ml의 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염;(i) 약 10 내지 약 100 밀리몰의 시트레이트 버퍼, 및/또는 (ii) 약 0.005 내지 약 1.0 mg/ml의 EDTA를 포함하는 약제학적으로 안정한 용액을 제공한다. 유사하게, 본 발명은 또 다른 구체 예에서, 약 0.01 내지 약 5.0 mg/ml의 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염;(i) 약 10 내지 약 100 밀리몰의 시트레이트 버퍼, 및/또는 (ii) 약 0.005 내지 약 1.0 mg/ml의 EDTA을 혼합한 것을 포함하는 파론노세트론의 약제학적으로 안정한 용액을 제조하는 방법을 제공한다. 시트레이트 버퍼는 시트르산 및/또는 트리소듐 시트레이트와 같은 시트르산의 염의 형태일 수 있다. 다양한 구체예에서, 다음의 성분의 하나 또는 그 이상의 범위는 하기와 같이 변형될 수 있다:
* 제제는 약 0.02 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL, 약 0.03 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL 및 가장 최적은 0.05 mg/mL의 파론노세트론 염산 농도로 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염을 포함할 수 있다.
* 제제는 약 10 내지 약 40 밀리몰, 또는 15 내지 30 밀리몰의 농도의 시트레이트 버퍼를 포함할 수 있다.
* 제제는 약 0.005 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml, 또는 약 0.3 내지 약 0.7 mg/ml, 및 가장 최적으로 약 0.5mg/ml의 농도의 EDTA를 포함할 수 있다.
본 발명자들은 추가로 만니톨 및 킬레이팅 제제의 첨가가 파론노세트론 제제의 안정성을 증가시킬 수 있다는 사실을 밝혀 내였다. 그러므로 또 다른 구체 예에서, 본 발명은 구토 예방 및 감소용으로 a) 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염; 및 b) 약제학적으로 수용되는 담체를 포함하는 약제학적으로 안정한 용액을 제공하며, 여기서 약제학적으로 수용되는 담체는 킬레이팅 제제 및 만니톨을 함유한다. 유사하게 또 다른 구체예에서, 본 발명은 a) 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염과 b) 킬레이팅 제제 및 만니톨을 함유하는 약제학적으로 수용되는 담체를 혼합한 것을 포함하는 파론노세트론의 약제학적으로 안정한 용액을 제공하는 방법을 제공한다. 킬레이팅 제제는 바람직하게는 EDTA 및 다양한 구체예에서, 킬레이팅 제제는 약 0.005 내지 약 1.0 mg/mL 또는 약 0.05 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL 또는 약 0.3 내지 약 0.7 mg/ml, 또는 가장 최적으로 약 0.5 mg/ml의 농도로 존재한다. 다양한 구체 예에서, 만니톨은 약 10.0 mg/ml 내지 약 80.0 mg/ml, 약 20.0 mg/mL 내지 약 60.0 mg/ml, 또는 약 40.0 내지 약 45.0 mg/ml의 농도로 존재한다.
주사 가능한 제제는 물이 제1 부형제인 수용액으로서 전형적으로 제조된다. 경구 제제는 일반적으로 감미료, 색소 또는 점성제의 추가적인 존재에 의해, 주사제와는 다르다. 천연 또는 합성 감미료는 만니톨, 소르비톨, 자당, 사카린, 아스파테임, 아셀설팜 K, 또는 시클라메이트, 기타 등을 포함한다. 본발명의 일부 구체예에서, 기술된 만니톨의 농도가 41.5 mg/ml로서 단순히 장성제(tonicifying agent)로 사용될 때와는 대조적으로, 이 약제는 감미료로 사용될 때, 일반적으로 100 mg/ml 초과 또는 250 mg/ml농도로 존재한다.
본 발명의 제제는 주사용 및 경구 액체 제제로 사용되기에 특히 적합하나, 그 용액은 다른 용도로 사용되어 질 수도 있다. 예를 들어, 그들은 다른 약제학적 제형의 제조의 중간체로서 사용될 수 있다. 유사하게, 그들은 비강 내 또는 흡입을 포함한 다른 루트의 투여로 이용될 수 있다. 주사제는 근육 내, 정맥 내 또는 피하조직을 포함한 어떤 다른 루트로 흡수될 수 있다.
더욱 구체적인 예에서, 파론노세트론 제제가 저장되고 생산될 수 있는 편의의 향상을 제공한다. 특히, 발명자는 본 발명의 제제가 실온에서 장기간 동안 생산물로 보관할 수 있을 발견 하였다. 그래서, 또 다른 구체예에서, 본 발명은 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염의 용액을 함유한 하나 또는 그 이상의 용기를 저장하는 방법을 제공한다: a) 상기 하나 또는 그 이상의 용기를 포함하는 방을 제공하고; b) 약 10, 15 또는 20℃보다 더 높은 온도에서 실온을 유지하거나 조절하고; 및 c) 1달, 3달, 6달, 1년, 18개월, 24개월 또는 그이상(그러나, 바람직하게는 36개월을 초과하지는 않는다.)동안 상기 방에 저장해놓는다. 여기서 (i) 파론노세트론 또는 약제학적 그의 염은 약 0.01 mg/mL 내지 약 5.0 mg/mL의 농도로 존재하고 (ii) 그 용액의 pH는 약 4.0 내지 약 6.0이고, (iii) 그 용액은 약 0.01 내지 약 5.0 mg/ml의 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그들의 염, 약 10 내지 약 100 밀리몰의 시트레이트 버퍼 및 약 0.005 내지 약 1.0 mg/ml의 EDTA를 포함하며, (iv) 그 용액은 킬레이팅 제제를 포함하거나 (v) 그 용액은 약 10 내지 약 100 밀리몰의 시트레이트 버퍼를 포함한다.
상기 제제의 안정성은 그것을 제조 과정 중의 터미널 멸균 과정에 잘 적합하게 한다. 또한, 더 구체적인 예에서, 본 발명은 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염의 용액이 포함된 용기를 채우는 방법을 제공한다: a) 하나 또는 그 이상 멸균 개방 용기(바람직하게는 5ml. 바이알)를 제공하고; b) 비 무균환경하에서 파론노세트론의 용액을 상기 용기에 채우고; c) 상기 채워진 용기를 밀봉하고; 및 d) 상기 밀봉된, 채워진 용기를 무균처리하는 공정을 포함한다. 여기서 (i) 파론노세트론 또는 약제학적 그의 염은 약 0.01 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 농도로 존재하고 (ii) 용액의 pH는 약 4.0 내지 약 6.0이고 (iii) 그 용액은 약 0.01 내지 약 5.0 mg/ml의 파론노세트론 또는 약제학적으로 수용되는 그의 염, 약 10 내지 약 100 밀리몰의 시트레이트 버퍼 및 약 0.005 내지 약 1.0 mg/ml의 EDTA를 포함하고 (iv) 그 용액은 킬레이팅 제제를 포함하거나 (v) 그 용액은 약 10 내지 약 100 밀리몰의 시트레이트 버퍼를 포함한다.
실시예 1: 안정화하는 pH
80℃에서, pH 2.0, 5.0, 7.4, 및 10.0에서, 안정성을 측정하여, 파론노세트론 염산을 함유하는 제제의 효과적인 pH를 결정하는 연구를 수행하였다. 그 결과 파론노세트론 염산은 pH 5.0에서 가장 안정하였다.
실시예 2: 안정화하는 농도의 범위
실험 디자인 소프트웨어를 사용하여 제제의 최적화 연구가 수행되었다. 약 생산물의 24 로트(lots)를 분석하여 파론노세트론 염산 (0.05 mg/mL 내지 5.0 mg/mL), 시트레이트 버퍼(0 내지 80mM) 및 EDTA (0 내지 0.10%)에 대한 적당한 농도 범위를 조사하였다. EDTA 및 시트레이트 버퍼의 레벨은 최적의 제제에 기초하여 선택하였고, 최적의 제제는 pH 5.0에서 EDTA 0.05% 및 20 mM의 시트레이트 버퍼를 포함한다. 이 연구 결과는 파론노세트론 농도가 화학적 안정성에 영향을 미치는 결정적 요소이고, 가장 낮은 파론노세트론 농도에서 가장 큰 안정성을 가진다는 사실을 나타내었다.
실시예 3: 장성제 ( TONICIFYING AGENT)
시트레이트 버퍼에서 a) 소듐 클로라이드 또는 b) 만니톨 중 어느 하나를 포함하는 파론노세트론 염산을 제조하였다. 만니톨을 포함하는 파론노세트론 염산 제제는 우수한 안정성을 보여주었다. 등장액을 제조하기 위해 필요한 만니톨의 최 적의 레벨은 4.15%이었다.
실시예 4: 제제 I
다음은 정맥 주사 제제 또는 약의 다른 액체 제제로 유용한 파론노세트론을 포함한 대표적인 약제학적 제제이다.
성분 mg/mL
파론노세트론 염산 0.05*
만니톨 41.5
EDTA 0.5
트리소듐 시트레이트 3.7
시트르산 1.56
WFJ 1ml 까지의 q.s.
소듐 하이드록시드용액 및/또는 염산용액 pH 5.0 ± 0.5
* 유리 염기로 계산된 값
실시예 5: 제제 II
다음은 경구 제제 또는 약의 다른 액체 제제로 유용한 파론노세트론을 포함한 대표적인 약제학적 제제이다.
성분 mg/mL
파론노세트론 염산 0.05*
만니톨 150
EDTA 0.5
트리소듐 시트레이트 3.7
시트르산 1.56
WFJ 1ml 까지의 q.s.
소듐 하이드록시드용액 및/또는 염산용액 pH 5.0 ± 0.5
감미료 소량
* 유리 염기로 계산된 값
실시예 6: 덱사메타손이 없는 파론노세트론의 안정성
5%의 덱스트로즈 주사액 및 0.9%의 소듐 클로라이드 주사액, 5%의 덱스트로즈를 함유한 0.45% 소듐 클로라이드 주사액 및 5%의 덱스트로즈를 함유한 젖산 링거 주사액(lactated Ringer's injection)에 5μg/mL 및 30μg/mL 농도로 넣은 파론노세트론 염산의 물리적 및 화학적 안정성을 측정하였다. 그 혼합물을 암실에서 4℃로 14일 이상 측정하고, 형광 빛 하에서, 23℃로 48시간 동안 측정하였다.
주사용액을 위한 PVC 용기에 5 및 30μg/mL의 농도로 파론노세트론 염산의 테스트 샘플을 제조하였다. 물리적 및 화학적 안정성에 대한 측정을 4℃로 저장하여, 초기, 1,3,5,7 및 14일 후에 채취한 샘플에 대해 수행하고, 23℃로 저장하여 1, 4, 24 및 48시간 후에 채취한 샘플에 대해 수행했다. 물리적 안정성은 보통의 실내 조명(room light)에서 육안 관찰 및 고 강도 단방향 광선을 사용하여 측정하였다. 추가로, 탁도 및 입자 콘텐츠(content)는 전자적으로 측정하였다. 드럭의 화학적 안정성은 안정성-지시 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석 방법을 사용하여 측정하였다.
모든 샘플은 연구 전반에 걸쳐 물리적으로 안정하였다. 그 용액은 깨끗했고 특정의 버든(burden)에서 거의 또는 전혀 변화가 없었으며, 헤이즈(haze) 레벨이 관찰되었다.
추가로, 전체 연구 기간 전반에 걸쳐 양 온도의, 어떤 시료에서도 파론노세트론 염산의 손실은 거의 또는 전혀 없었다.
실시예 7: 덱사메타손이 있는 파론노세트론의 안정성
폴리비닐 클로라이드(PVC) 용기에서, 5%의 덱스트로즈 주사액 또는 0.9%의 소듐 클로라이드 주사액에 덱사메타손(소듐 포스페이트로서) 10mg 또는 20mg와 파론노세트론 염산 0.25mg을 혼합하였다. 또한 폴리프로필렌 실린지에서, 5%의 덱스트로즈 주사액 또는 0.9%의 소듐 클로라이드 주사액에 덱사메타손(소듐 포스페이트로서)3.3mg와 파론노세트론 염산 0.25mg을 혼합하였다. 그 혼합물을 암실에서 4℃로 14일 동안, 및 23℃로 보통의 실험실의 형광 빛 하에서 48시간 동안 측정하였다.
덱사메타손(소듐 포스페이트로서) 0.2mg/mL을 함유한 파론노세트론 염산 5μg/mL의 테스트 샘플과 덱사메타손(소듐 포스페이트로서) 0.4mg/mL을 함유한 파론노세트론 염산 5μg/mL의 테스트 샘플을 각각의 주입 용액을 위한 폴리비닐 클로라이드(PVC) 미니 용기에 준비하였다. 추가로, 20mL 폴리프로필렌 실린지로, 덱사메타손(소듐 포스페이트로서) 0.33mg/mL 및 파론노세트론 염산 25μg/mL을 함유하고 있는 각 주입용액에서 테스트 용액 10mL를 준비했다. 물리적 및 화학적 안정성에 대한 측정을 4℃로 저장하며 초기, 1,3,7 및 14일 후에 채취한 샘플에 대해 수행하고, 23℃로 저장하며 1, 4, 24 및 48시간 후에 채취한 샘플에 대해 수행했다. 물리적 안정성은 보통의 실내 조명(room light)에서 육안 관찰 및 고 강도 단방향 광선을 사용하여 측정하였다. 추가로, 탁도 및 입자 콘텐츠(content)는 전자적으로 측정하였다. 드럭의 화학적 안정성은 안정성-지시 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석방법을 사용하여 측정하였다.
모든 샘플은 연구 전반에 걸쳐 물리적으로 안정하였다. 그 용액은 깨끗했고 특정의 버든(burden)에서 거의 또는 전혀 변화가 없었으며, 헤이즈(haze) 레벨이 관찰되었다. 추가로, 전체 연구 기간 전반에 걸쳐 양 온도의 어떤 시료에서도 파론노세트론 염산 및 데사메타손의 손실은 거의 또는 전혀 없었다.
본 발명은 바람직한 구체 예를 참고 자료로 기술하였다. 본발명의 변화 및 수정은 상술한 본발명의 상세한 설명으로부터 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.

Claims (131)

  1. (a) 0.03 내지 0.2 mg/mL의 농도의 파론노세트론 염산 및
    (b) 킬레이팅 제제로서 EDTA를 포함하는 수성 담체를 포함하는,
    멸균 단일 유닛 용량 바이알 내에 담겨진, pH 4.0 내지 6.0의 구토 치료용 파론노세트론 염산 멸균 정맥 주사 용액.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 만니톨을 더 포함하는 용액.
  4. 제1항에 있어서, 10 내지 100 밀리몰의 시트레이트 버퍼를 더 포함하는 용액.
  5. 제1항에 있어서, 0.005 내지 1.0 mg/mL 농도로 EDTA가 포함된 용액.
  6. (a) 0.03 내지 0.2 mg/mL 농도의 파론노세트론 염산; 및
    (b) 킬레이팅 제제로서 EDTA를 포함하는 수성 담체를 혼합하는 것을 포함하는, pH 4.0 내지 6.0의 구토 치료용 파론노세트론 염산 멸균 정맥 주사 용액을 제조하는 방법.
  7. 삭제
  8. 제6항에 있어서, 용액이 만니톨을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 용액이 10 내지 100 밀리몰의 시트레이트 버퍼를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제6항에 있어서, 용액이 0.005 내지 1.0 mg/mL 농도로 EDTA를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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