TWI342212B - Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron - Google Patents

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TWI342212B
TWI342212B TW093101810A TW93101810A TWI342212B TW I342212 B TWI342212 B TW I342212B TW 093101810 A TW093101810 A TW 093101810A TW 93101810 A TW93101810 A TW 93101810A TW I342212 B TWI342212 B TW I342212B
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rti
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TW093101810A
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Giorgio Calderari
Daniele Bonadeo
Roberta Cannella
Enrico Braglia
Riccardo Braglia
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Helsinn Healthcare Sa
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Description

1342212 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 …本發明乃有關含帕洛諾司璦（叫_如叫之具保存 ,<'&體配方’此配方特別可用於製備注射用藥劑及 口服藥劑。 【先前技術】 嘔吐為胞毒治療、輕射治療、與手術後狀況破壞性極 j的後果，對於接受料治療的人之生活品f造成很大的 =曰近年來，業界已開發被稱為5_ht^5-經色胺）受體抬 抗劑的一組藥物，其係利用枯抗與5η 丁3受體相關的大腦 功能而治療該等嘔吐，參見〜…一。“· "少办〇叮，〇^⑽The Lancet Sep 23, 1 989 及 其中引用的文獻。此組藥物包括昂丹司瓊(。ndansetron)、 格蘭司填（granisetron)、阿洛司填（alosetron)、托烧司瓊 (tropisetron)、與多拉司瓊（d〇lasetr〇n)。彼等 5 HT3 拮抗劑 常於剛要開始化學治療或轄射治療不久前進行靜脈内投 與，於化學治療或輻射治療週期内，可投與一次以上。此 外，彼等藥物亦常呈錠劑或口服液劑形式供應，以補充靜 脈内杈與，或於病患自行實施化療療程時使藥物之居家使 用簡易化。 由方、些化療劑即使僅投與一次，也會引發長達數天 的嘔吐，因此一般希望在嘔吐現象實質上消退之前，每天 投與止嘔劑例如5_HT3拮抗劑。然而，這組5_HT3拮抗劑 尚未被證明格外有助於符合此項需求，因為目前上市的 92538 5 1342212 5-ΗΤ3受體拮抗劑在慢性噁心與嘔吐之調控上未若其對於 急性嘔吐之調控有效，參見Sabra，K. C/2〇/ce 〇/ α Receptor Antagonist for the Hospital Formulary. EHP, Oct. 1 996 ; 2 (suppl 1): s 1 9-24。
近來，已進行有關帕洛諾司瓊（美國專利案5,202,333 中記述的一種新穎的5-HT3受體拮抗劑）之臨床研究。彼等 研究證實，此藥物比多數現有的5-HT3受體拮抗劑更具效 力、令人驚奇地具有大約40小時之半衰期、及可用於減少 由化療劑引發的延緩發作型噁心作嘔。然而，典型地，由 於保存穩定性的問題，將帕洛諾司瓊調配為液體配方並不 容易。美國專利案5,202,333於實例13中揭示含有下列組 成份之帕洛諾司瓊靜脈内配方： 組成份 毫克 帕洛諾司填HC1 10至100毫克 葡萄糖一水合物 適量使等張 檸檬酸一水合物 1.05毫克 氫氧化鈉 0.18毫克 WFJ 至1.0毫升 此配方pH為3.7，其保存穩定性小於多個國家衛生當 局要求之1至2年期限。 昂丹司壤（ondansetron)、其用途、及以其製造之醫藥 品揭示於美國專利案 4,695,578、4,753,789、4,929,632、 5，240,954、5,3 44,65 8、5,578,62 8、5,578,632、5，922,749、 5,622,720、5,955,488、與 6,603,802 中。商業上，昂丹司 6 92538 填係由GlaxoSmithKline公司以Zofran®出售，並標明為用 ’ 於防止手術後噁心與嘔吐（PONV)、癌症化療引起的噁心與 .. °區吐（CINV)、及轄射治療引起的惡心與〇區吐（rinv)，可用 形式為注射劑、鍵劑與溶液、及Zofran ODT®(昂丹司填） Orally Disintegrating Tablets( 口服崩解錠劑）。 格蘭司瓊（granisetron)、其用途、及以其製造之醫藥品 揭示於美國專利案 4,886,808、4,937,247、5,034,398 與 6,294,548中。商業上，格蘭司瓊係由R0che Laboratories · 公司以Kytril®出售’標明為用於防止與化學治療或輻射治 療相關的噁心與嘔吐，以錠劑、口服液、及注射劑等形式 提供。 阿洛司瓊（alosetron)、其用途、及以其製造之醫藥品一 揭示於美國專利案5,360,800與6,284,770中。商業上，阿 洛司瓊係由GlaxoSmithKline公司以Lotronex®出售。 市售可得的托烧司瓊（tropisetron)為Navoban® (Novartis) CAS-89565-68-4 (托烷司瓊鹽酸）；CAS-1 05 826 · -92-4(托烷司瓊）’標明為用於防止p〇Nv與CINV。 多拉司瓊（dolasetron)、其用途、及以其製造之醫藥品 揭示於美國專利案5,011,846、與4,906,755中。商業上， 多拉司壤係由Aventis Pharmaceuticals公司以Anzemet®出 售，標明為用於防止PONV與CINV，以錠劑或靜脈内溶 液等形式提供。 因此’業界需要穩定性增加，因而保存期加長之帕洛 諾司環配方。亦需要對於有助於製造具有此增加穩定性的 7 92538 1342212 配方之適當濃度範圍的5-HT3受體拮抗劑以及其醫藥上可 接受之載劑。 ' 本發明之目的在於提供用於防止及/或減少嘔吐之具 有增加的醫藥穩定性之帕洛諾司瓊鹽酸鹽配方。 八 本發明之另一目的在於提供使含帕洛諾司瓊鹽酸鹽之 配方穩定之可接受範圍之諸濃度。 本發明之進一步目的在於提供容許長期貯存之帕洛諾 jjp 司禮配方。 本發明之目的也在於提供容許終期滅菌（terminai sterilization)之帕洛諾司瓊配方。 【發明内容】 、 發明人已獲得支持使用帕洛諾司瓊治療及防止嘔吐之 .令人&奇地有效及多方面適用的配方之一系列發現。彼等 配方於室溫時具有1 8個月以上之保存穩定性，因此可以不 必冷藏貯存，及可使用非無菌性、終期滅菌程序進行製造。 % 發明人一方面發現，包含活性成分帕洛諾司瓊之配方 於一些情況下，只需要其他先前已知用於治療嘔吐的化合 物之1/1 0量，此等配方出乎預料地容許使用遠低於—般預 期之帕洛諾司瓊濃度。因此，於一具體實例中，本發明提 供用於防止或減少嘔吐之醫藥上穩定之溶液’其包括4約 〇.〇1毫克/毫升至約5毫克/毫升帕洛諾司瓊或其醫藥上可 接受之鹽；及b)醫藥上可接受之載劑。 發明人進一步發現’藉由調整該配方之pH及/或賦形 劑濃度’彳以增加怕洛諾司瓊配方之穩定性。因此，於另 8 92538 1342212 —具體實例中，本發明提供用於防止或減少嘔吐之醫藥上 穩定之溶液，其包括a)帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之 鹽；及b)醫藥上可接受之載劑’ pH為約4 〇至約6川。於 另一具體實例中，本發明提供用於防止或減少嘔吐之醫藥 上穩定之溶液，其包括約0.01至約5 〇毫克/毫升帕洛諾司 瓊或其醫藥上可接受之鹽;約10至約1〇〇毫莫耳檸檬酸： 緩衝劑；及約〇.〇〇5至約u毫克/毫升EDTA。 發明人進-步發;見，添加甘露糖醇及螯合劑可增加帕 洛諾司壤配方之穩定性。因& ’於又另—具體實例中，本 發明提供用於防止或減少嘔吐之醫藥上穩定之溶液其包 括a)帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之鹽及b)醫藥上可接= ，載劑…醫藥上可接受之载劑包含螯合劑與甘露糖又 [發明之詳細說明] J、肌」思指 η叫〜r双，谷态，亦 可使用密封之其他適當之基本容器’例如，惟不限於，預 充注射器。小瓶亦意指僅使用一次之含藥物之密封容器， 包括會破與不會破的玻璃瓶、會破的塑料瓶、小型螺旋蓋 罐、及僅能容納一個單位劑量帕洛諾司瓊（典型地約5 之其他種類容器。 勹-® 兒明書中，「包括」或其各種變化語態瞭解為音味 ，含所敘述之元件、整體或步驟、或元件、整體或步：之 、且群’惟不排除任何其他元件、整體或步驟、丨元件、整 92538 9 1342212 體或步驟之組群。 「帕洛諾司瓊」意指（3aS)_2,3,3a，4,5,6_六氫_2·[(s)_l_ 氮鍊雙環[2.2·2]辛-3-基]2,3,3a，4,5,6-六氫-l-酮基-l//-笨并 [c?e]異喹啉’較佳為單鹽酸鹽。帕洛諾司瓊單鹽酸鹽可以 下述化學結構式表示：
、 濃度―當本文提及帕洛諾司瓊濃度時，此濃度係以其 .游離鹼之重1測定。所有其他組成份的濃度係以添加於溶 液中的組成份之重量計之。 ^ 「醫藥上可接受」意指用於製備醫藥組成物且通常為 _ 安全、不具毒性及不會於生物學上或者其他方面不受歡 迎，且於獸醫用途以及人類醫藥用途上可接受者。 一 「醫藥上可接受之鹽」意指如上文界定之醫藥上可接 又之鹽類，其具有所需之藥理活性。該等鹽包含與無機酸 例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸例 虫乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮 飞、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、 i石酸、榉棣酸、苯曱酸、鄰（4_羥基苯曱醯基）笨曱酸、 才土酉文、杏仁g义、甲石黃酸、乙石黃酸、〗，2 -乙二石黃酸、2 _經 92538 10 1342212 基乙磺酸、笨磺酸、對氣笨磺酸、2_萘磺酸、對曱苯磺酸、 樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯·1·羧酸、葡庚糖酸、 4,4’-伸甲基雙（3-羥基-2-烯-1-羧酸）、3_笨基丙酸、三甲篡 乙酸、第二丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、 羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸（muc〇nic acid)等形 成之酸加成鹽。 此外’當存在的酸性質子能與無機或有機鹼反應時， 亦可形成醫藥上可接受之鹽。可接受之無機鹼包含氫氧化鲁 鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁與氫氧化鈣。可接受之 有機鹼包含乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、 N-甲基葡萄糖胺等。 【實施方式】 _ 討論 帕洛諾司瓊於一些情況下只需要其他先前已知用於治 療°區吐的化合物之約丨/丨〇量之事實出乎預料地容許使用 遠低於一般預期之帕洛諾司瓊濃度。因此，於一具體實例_ 中，本發明提供用於防止或減少嘔吐之醫藥上穩定之溶 液’其包括a)約0.01毫克/毫升至約5毫克/毫升帕洛諾司 瓊或其醫藥上可接受之鹽；及b)醫藥上可接受之載劑。同 . 樣地’於另一具體實例中’本發明提供調配帕洛諾司瓊之 -醬藥上穩定的溶液之方法，該方法包括摻合约0.01毫克/ 毫升至約5毫克/毫升帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之 鹽；及醫藥上可接受之載劑。於替代具體實例中，該配方 包含濃度為约0,02毫克/毫升至約1.0毫克/毫升，約0.03 11 92538 1342212 ::::升至約。‘2毫克/毫升，最適當為約 之帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之鹽。 克毫升 相關於靜脈内帕洛諾司壤之較低劑量之 於很短、分離期間内以單 t ” ° -般為約ίο至…， 技與之能力。此期間 至3“一 0至約40秒，最佳為約10 5毫升特定具體實財，帕洛諾司錢填充於包含 洛諾司璦）之小瓶令。 毫克/宅升之約心毫克帕 声，進—步發現藉由調整配方之PH及/或賦形劑濃 -曰加帕洛諾司瓊配方之穩定性。因此，於另 體實例中，本發明提供用於 ' 用於防止或減少嘔吐之醫藥上穩定 之洛液’其包括a)帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之 b)醫藥上可接受之載劑，pH為約4〇至約6〇。同樣地， 於^ 一具趙實例中，本發明提供調配帕洛諾司遭之醫藥上 二疋的冷液之方法’ 6亥方法包括摻合a)帕洛諾司壤咬其醫 藥上可接受之鹽…)醫藥上可接受之載劑，沖為約、“ 至約6_0。於替代具體實例中，pH為約45至約55,最適 當為約5.0。對於熟習此項技藝人士而言，調整配方阳之 適當溶液有許多實例’兩個例示溶液為氫氧化納與鹽酸溶 ’夜’二者均可用於調整配方之pH。 於另-具體實例中’本發明提供用於防止或減少〇區吐 之醫藥上穩定之溶液，其包括約〇.〇1至約5〇毫克/毫升帕 洛諾司瓊或其醫藥上可接受之鹽與⑴約】〇至約1〇〇毫莫 耳檸檬酸鹽緩衝劑，及/或（ii)約〇.〇〇5至約i 〇毫克/毫升 92538 12 11342212 EDTA。同樣地，於另一具體實例中，本發明提供調配帕洛 諾司瓊之醫藥上穩定的溶液之方法，該方法包括掺合約 0.01至約5.0毫克/毫升帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之鹽 與（i)約10至約100毫莫耳檸樣酸鹽緩衝劑，及/或（ii)約 0.005至約1.0毫克/毫升EDTA。檸檬酸鹽緩衝劑可為摔樣 酸及/或棒樣鹽（例如桿樣酸三納）之形式。於多個具體實 例中’ 一或多個前述組成份之範圍可修飾如下： •該配方可包含濃度為約θ θ2毫克/毫升至約1 〇毫克 /毫升，約0.03毫克/毫升至約0,2毫克/毫升帕洛諾司瓊鹽 酸鹽，最適當為約0.05毫克/毫升之帕洛諾司瓊或其醫^ 上可接受之鹽》 u •該配方可包含濃度為約10至約40毫莫耳，或約J 5 至30毫莫耳之檸檬酸鹽緩衝劑， .該配方可包含濃度為約〇.〇〇5毫克/毫升至約！ 〇毫 克/毫升’或 '約0.3至約〇.7毫克/毫升，及最適當為約/ 毫克/毫升之ED丁A。 ' 發明人進-步發現添加甘露糖醇與髮合劑可增加 7司填配方m因此，w-具體實财，本發明 提供用於防止或減少嘔吐之醫藥上穩定之溶液，其勹 帕洛諾司填或其醫藥上可接受之鹽與》醫藥上可接 :，其中醫藥上可接受之載劑包含聲合劑與甘露糖 樣地’於另-具體實例中，本發明提供調配帕洛 f 穩定溶液之方法’該方法包括摻合a)帕洛 j樂上可接受之鹽與b)醫藥上可接受之載劑，其中[或 92538 13 上可接受之載劑包含整合劑與甘露糖醇。整合劑較佳為 EDTA，於多個具體實例中，螯合劑存在之濃度為從約 立約1.0毫克/毫升或從約0.05毫克/毫升至約1〇毫克/毫 并或從约0.3至約0.7毫克/毫升，或最適當為約〇·5毫克/ 毫升。於多個具體實例令，甘露糖醇存在之濃度為從約1〇 〇 毫克/毫升至約80.0毫克/毫升，從約2〇 〇毫克/毫升至約 6〇.〇毫克/毫升，或最適當為約4〇 〇至約45 〇毫克/毫升。 注射用配方典型地係調配為以水為基本賦形劑之水性 溶液。口服配方與注射用配方的不同一般在於另外存在調 味劑、著色劑、或黏度劑。天然或合成甜味劑包含，例如， 甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、糖精、阿斯巴甜、阿西沙芬 K (acelsulphame Κ)、或環己基胺磺酸鹽。相對於本發明一 些具體實例中敘述之單純作為張力劑之甘露糖醇濃度々Μ 毫克/¾升，彼等藥劑在作為甜味劑使用時，存在的濃度通 常超過100毫克/毫升或25〇毫克/毫升。 本發明配方特別適於作為注射用及口服液體配方之 用准一般瞭解該等溶液可能具有其他用途。例如，彼等 可作為製備其他醫藥劑量形式之中間體。同樣地，彼等亦 可具有其他投與途徑，包括經鼻内或吸入法。注射用配方 可採取任何途徑，包括經肌内、靜脈内或皮下。 更進一步之具體實例相關於帕洛諾司瓊配方經輕易改 善即可計存或製造相關。特別是，發明人發現本發明配方 各许產品於室溫長期貯存。因此，於另一具體實例中，本 發明提供貯存含有帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之鹽的溶 14 92538 1342212 液之-或多個容器之方法，該方法包括：a)提供可容納該 -或多個容n的空間；b)調整或維持該空間溫度於大於攝 氏約H)、〜戈20度；* c)於該空間貯存該等容器一個月、 3個月、6個用、一年、18個曰 ^ 干個月、或更久（惟最好不超過36 個月），其中⑴該帕洛諾司壤或其醫藥上可接受之鹽存在的
濃度為、约〇.〇1毫克/毫升至約毫克/毫升，（iim^pH 約4.0至約6.0,（iii)該溶液包含約〇〇ι至約5 〇毫克/毫 升帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之鹽，約1〇至約⑽毫莫 耳檸檬酸鹽緩衝劑與約0.005至約！ 〇毫克/毫升贿A，、 ㈣該溶液包含整合劑，或(v)該溶液 莫耳檸檬酸鹽緩衝劑^ ^ 1()()爱 前述配方之穩定性導使其本身於製造過程中能良好地 ==程序。因此，於尚另-具體實例中，本發明 有帕洛諾司環或其醫藥上可接受之鹽的溶液之 " 。亥方法包括.a)提供-或多個無菌開口容器 =二毫升小概…)於非無菌環境中，以含帕洛諸司 經密：二：巧器；〇將該等容器密封…對該等 醫藥上可接受之：：:订滅函，其中⑴該帕洛諾司填或其 毫去的濃度為約〇·01毫克/毫升至約5.〇 4 = 溶液的PH為約4·°至約"，㈤)該溶液包. 之踊约广‘〇毫克/毫升帕洛諾司填或其醫藥上可接受 ^ : _毫莫耳棒樣酸鹽緩衝劑與約〇〇〇5至 溶二克/毫升EDTA，㈣該溶液包含螯合劑，或⑺該 G 3 ’力1 0至約I 00毫莫耳檸檬酸鹽緩衝劑。 92538 15 I342212 [實例]
實例1 :穩定pH 進行研究，測定80°C，ρΗ2·0、5_0、7.4、與10.0時 之穩定性’以決定pH對於含帕洛諾司禮鹽酸鹽的配方之 影響。結果顯示’帕洛諾司瓊鹽酸鹽於pH 5 .〇時最穩定。 宜例2 :穩定濃度窥圍 使用實驗設計軟體進行配方最適化研究。分析二十四 批藥物產品，以調查帕洛諾司瓊鹽酸鹽（〇. 〇 5毫克/毫升至 5.0毫克/ ¾升）、摔樣酸鹽緩衝劑（〇至8〇mjyj)與ed T A (0 至〇· 1 〇%)之適當濃度範圍。根據最適配方選定edta與檸 檬酸鹽緩衝劑之含量，顯示於pH 5 〇時，需以〇 〇5% EDTA 及20 mM檸檬酸鹽緩衝劑進行調配。此研究結果指出，帕 洛諾司瓊/辰度亦為化學穩定性之關鍵因素，於最低帕洛諾 司瓊濃度時觀察到最大之穩定性。 實例3 :張：h彳丨 ^在含a)氣化鈉或者b)甘露糖醇下，製備於檸檬酸鹽緩 衝液中之帕洛諾司瓊鹽酸鹽配方。含甘露糖醇之帕洛諾司 瓊鹽酸鹽®己方顯現較優越之穩定性。發現等張溶液所需甘 露糖醇之最適含量為4.15%。 而 下文為作為靜脈内配方、或藥物的其也液體配 合帕洛諾司瓊之代表性醫藥配方。 92538 16 1342212 組成份 毫克/毫升 帕洛諾司瓊鹽酸鹽 0.05 甘露糖醇 41.5 EDTA 0.5 檸檬酸三鈉 Γ— - · 3.7 檸檬酸 1.56 WFJ 1.0 氫氧化納 >谷液及/或鹽酸溶液 pH 5.0± 0.5
f例5 :配方IT 下文為作為口服配方、或藥物的其他液體配方用之含 帕洛諾司瓊之代表性醫藥配方。 組成份 ] 毫克/毫升 帕洛諾司瓊鹽酸鹽 0.05 甘露糖醇 150 EDTA 0.5 檸檬酸三鈉 3.7 檸檬酸 1.56 WFJ 1.0 氫氧化鈉溶液及/或鹽酸溶液 pH 5.0± 0.5 調味劑 適量
實例6 :不含认窠来松（dexamethasone)的帕洛諾司瑄之穩 定性 於5 %葡萄糖注射液、0 · 9 %氣化鈉注射液、5 %葡萄糖 之0.45%氣化鈉注射液、及5%葡萄糖之乳酸化林格氏注射 17 92538 1342212 ‘液中，針對濃度5微克/毫升與3 〇微克/毫升研究帕洛諾司 .瓊HC1之物理與化學穩定性。於4。(：黑暗處14天及於23 °C螢光下48小時，評估該等摻合物。 於注射液之聚乙烯氣（PVC)袋中，製備濃度5與3〇微 克/毫升之帕洛諾司瓊HC1測試試樣。於開始時，及貯存於 4 C下經1、3 ' 5、7、與M天後及貯存於下經1、*、 24、與48小時後，對試樣之物理與化學穩定性進行評估。 II 4勿理穩定性係使用正常室内光線中之視覺觀察及使用高強 度單向光束予以評估。此外，並以電子方式測定混濁度與 顆粒έ置。藥物之化學穩定性係使用指示穩定性之高效能 液態色層（HPLC)分析技術予以評估。 — 整個研究中，所有試樣均具物理穩定性。溶液保持澄 • β ’微粒負荷及混濁量（haze level)幾無或未見變化。此外， 整個研究期間内，兩個溫度下，任何試樣幾無或未發生帕 洛諾司瓊HC1之喪失。 ^ 含地_塞米松的帕洛諾司瑣之穩定性 研究0.25毫克帕洛諾司瓊HC1於聚乙烯氯（PVC)小袋 中摻合於5%葡萄糖注射液或0 · 9%氣化鈉注射液中之1 〇毫 - 克或20毫克地塞米松（為鈉磷酸鹽），及於聚丙烯注射器中 知合於5%葡萄糖注射液或0.9%氣化鈉注射液中之3.3毫 克地塞米松（為鈉磷酸鹽），於4°c黑暗處14天及於23。(：暴 露於正常實驗室螢光48小時之物理及化學穩定性。 於各輸注液之聚乙烯氣（PVC)小袋中，製備含0.2毫克 /毫升以及0.4毫克/毫升地塞米松（為鈉磷酸鹽）之5微克/ 18 92538 1342212 毫升帕洛諾§]王會XJ P ,、 c 1測試試樣。此外’將於各輸注液中之 含0.33毫克/臺, ^ 也塞米松（為鈉填酸鹽）之2 5微克/毫升帕 〆5复C1製備為於20毫升聚丙烯注射器中之1 〇毫升 H奋液。於開始時，及貯存於4。匸下經丨、3、5、7、與 14天後及貯存於21。广丁 a- 、 C下！ I、4、24、與48小時後，對試 樣之物理與化學J.J. '2*, > 心性進仃評估。物理穩定性係使用正常 室内光線中之視覺觀察及使用高強度單向光束予以評估。 此外並以電子方式測定混濁度與顆粒含量。藥物之化學 穩定性係使用指示穩定性 r尤冋效旎液態色層（HPLC)分柄 技術予以評估。 立，=研Μ ’所有試樣均具溶液保持澄 ^門L I負何及，昆，蜀篁幾無或未見變化。此外，整個研究 期間内’兩個溫度下’任何試樣幾無或未 HC1與地塞米松之喪失。 备。右司瓊 本發明已參照其較佳且灿杳t 具體貫例予以敘述。針對本發明 之毖化與修飾，熟習此項技蓺 u 顯而易見。 -..技藝人士-本發明前述詳細說明
9253 S 19

Claims (1)

  1. T342212 ΓΧ^310181〇 100年3月2日修正替換頁' 拾、申請專利範圍： L 一種用於防止或減少嘔吐之 包括： 诸樂上穩疋之溶液，該溶液 _毫克/毫升至〇.2毫克/毫升帕洛諾司違 (paI〇n〇setron)或其醫藥上可接受之魄及 b)PH為4·〇至6·〇之醫藥上可接受之^劑； 其：，該醫藥上可接受之載劑包括髮合劑和張 2.如申請專利範圍第1項之溶液，其中，該張力劑為氣化 鈉或甘露糖醇。 彳々乳化 3 如申請專利範圍第2項之溶液，直中，兮a# 合欣异〒，該甘露糖醇濃度 為約10.0毫克/毫升至約800毫克/毫升。 4.如申請專利範圍第2項之溶液，立φ 田术q疋冷及具尹，該甘露糖醇濃度 為約40.0毫克/毫升至約45.0毫克/毫升。 5‘如申請專利範圍帛i項之溶液，其中，該整合劑為 EDTA。 6. 如申請專利範圍第5項之溶液，其中，該EDTa的濃度 為約0.005毫克/毫升至約1，〇毫克/毫升。 7. 如申請專利範圍第1項之溶液，其中，該醫藥上可接受 之載劑進一步包括約10至約100毫莫耳之檸檬酸鹽= 衝劑。 8. 如申請專利範圍第！項之溶液，其中，該pH為約4 5至 約 5.5 。 ^ 9.如申請專利範圍第丨項之溶液，其適用於靜脈内投與 10‘如申請專利範圍第1項之溶液，其適用於經口投與 (修正本）9253 8 1 第〇93101810號專利申請案 100年3月2日修正替換頁 1 lb申請專利範 其醫藥上可接 12七申請專利範 至約5.0。 圍第1項之溶液，其中，該帕洛諾司瓊或 又之鹽為帕洛諾司瓊鹽酸鹽。 圍第1項之溶液’其中，該pH為約4.0 ’其中，該帕洛諾司瓊或 0·〇5毫克/毫升。 ’其中’該醫藥上可接受 4 0 ^:莫耳擰檬酸鹽缓衝
    13’如申請專利範圍帛1項之溶液 其醫藥上可接受之鹽漢度為約 4.如申請專利範圍第1項之溶液 之栽劑進一步包括約10至約 劑。 貯2有帕洛諾司壤或其醫藥上可接受之鹽的溶 或夕個容器之方法，該方法包括： a) 提供容納該一或多個容器之空間； b) 調整或維持該空間溫度大於約攝氏1〇度； c) 於該空間貯存該等容器一個月或更久； 其中’（i)該帕洛諾司瓊或直醫藥卜 約omh,立接受之鹽以浪度為 ·03毫克/毫升至約〇2毫克 PH约4笔兄’毫升存在，(Π)該溶液的 PH，力4.0至約6·〇，（in)該溶液 蒼吞/哀此心卞 3 '，勺〇·〇〇5至約1,〇 毫克/毫升EDTA以及㈣該溶液包含甘露 .如申請專利範圍第15項之方法，龙 1 〇至的1 ΛΛ Α β 、中’該溶液包括約 至力100耄莫耳之檸檬酸鹽緩衝劑。 17.-種裝填含有帕洛諾司瓊或其醫 液no ^土 樂上可接党之鹽的溶 喉Ί谷益之方法’該方法包括： a) 提供一或多個無菌開口容器； b) 於非無菌環境中，以含帕洛諾 壤之溶液裝填該等容 (修正本）92538 2 第093101810號專利申請案 100年3月2曰修正替換頁 器； C)將該等經裝填之容器密封；及 d)對該等經密封、裝填之容器進行滅菌；
    其中’⑴該帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之鹽以濃度為 約〇·〇3毫克/毫升至約〇·2毫克/毫升存在，（ii)該溶液的 pH為約4.0至約6.0，（iii)該溶液包含約〇 005至約1.〇 毫克/毫升EDTA以及（iv)該溶液包含甘露糖醇。 18.如申請專利範圍第17項之方法，其中，該溶液包括約 10至約1 〇〇毫莫耳之擰檬酸鹽缓衝劑。 3 (修正本）92538
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