EA014066B1 - Жидкие фармацевтические композиции палоносетрона - Google Patents

Жидкие фармацевтические композиции палоносетрона Download PDF

Info

Publication number
EA014066B1
EA014066B1 EA200501203A EA200501203A EA014066B1 EA 014066 B1 EA014066 B1 EA 014066B1 EA 200501203 A EA200501203 A EA 200501203A EA 200501203 A EA200501203 A EA 200501203A EA 014066 B1 EA014066 B1 EA 014066B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
palonosetron
acid
solution
pharmaceutically acceptable
solution according
Prior art date
Application number
EA200501203A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501203A1 (ru
Inventor
Джорджо Кальдерари
Даниеле Бонадео
Роберта Канелла
Энрико Бралья
Риккардо Бралья
Original Assignee
Хелсинн Хелткэр Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32825409&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA014066(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Хелсинн Хелткэр Са filed Critical Хелсинн Хелткэр Са
Publication of EA200501203A1 publication Critical patent/EA200501203A1/ru
Publication of EA014066B1 publication Critical patent/EA014066B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B3/00—Packaging plastic material, semiliquids, liquids or mixed solids and liquids, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B3/04—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B55/00—Preserving, protecting or purifying packages or package contents in association with packaging
    • B65B55/02—Sterilising, e.g. of complete packages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к стабильным при хранении жидким композициям палоносетрона для уменьшения рвоты, вызванной химиотерапией и лучевой терапией с помощью палоносетрона. Композиции, главным образом, могут использоваться для получения жидких лекарственных средств для внутривенного и перорального введения.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к стабильным жидким композициям палоносетрона, устойчивым при хранении, которые, главным образом, могут использоваться для получения инъекционных и пероральных лекарственных средств.
Предпосылки к созданию изобретения
Рвота является изнуряющим последствием цитотоксической терапии, лучевой терапии и послеоперационных состояний, которые существенно влияют на качество жизни пациентов, подвергшихся таким видам лечения. В последние годы был разработан класс лекарственных средств, называемых антагонистами рецепторов 5-НТ3 (5-гидрокситриптамин), которые излечивают такую рвоту путем антагонистического воздействия на церебральные функции, ассоциированные с 5-НТ3 рецептором. Смотри Эги§5 Ас1ίη§ оп 5-Нубгоху1гур1аш1пе Весер!ог8: ТНе Ьапсе! 8ер. 23, 1989 и приведенные в ней ссылки. Лекарственные средства этого класса включают в себя ондансетрон, гранисетрон, алосетрон, трописетрон и доласетрон. Эти антагонисты 5-НТ3 обычно вводят внутривенно незадолго до начала химиотерапии или лучевой терапии и их можно вводить более одного раза в течение цикла химиотерапии или лучевой терапии. Кроме того, их обычно поставляют в форме таблеток или эликсиров для перорального применения, либо как вспомогательное средство при внутривенном введении, либо для упрощения использования в домашних условиях данного лекарственного средства, если пациент самостоятельно проводит химиотерапевтическое лечение.
Поскольку некоторые химиотерапевтические вещества могут вызывать рвоту на протяжении нескольких дней, даже лишь при однократном введении было бы желательным вводить лекарственное средство, подавляющее рвоту, такое как антагонист 5-НТ3, ежедневно до тех пор, пока риск рвоты не будет значительно снижен. Тем не менее не доказано, что существующий класс антагонистов 5-НТ3 особенно удовлетворяет этой необходимости, поскольку известно, что антагонисты рецептора 5-НТ3, имеющиеся на рынке в настоящее время, являются более эффективными для контролирования острой рвоты, чем отсроченной тошноты и рвоты. 8аЬга К. СНоюе οί а 5НТ3 Весер1ог АШадопМ Гог (Не Но§рйа1 Рогши1агу. ЕНР, Ос!., 1996; 2 (§ирр1 1):819-24.
В последнее время были проведены клинические исследования в отношении палоносетрона, нового антагониста рецептора 5-НТ3, о которых сообщалось в патенте США № 5202333. Эти исследования показали, что это лекарственное средство на порядок эффективней большинства существующих антагонистов 5-НТ3 рецептора, неожиданно имеет период полужизни около 40 ч и является эффективным для уменьшения отсроченного возникновения тошноты, вызываемой химиотерапевтическими средствами. Однако было показано, что получение палоносетрона в виде жидких композиций является трудной задачей, обычно вследствие проблем стабильности при хранении. В патенте США № 5202333 в примере 13 описан состав палоносетрона для внутривенного введения, который содержит следующие ингредиенты:
Этот состав имеет рН 3,7 и срок хранения менее 1-2 лет, период времени, требуемый службами здравоохранения в различных странах.
Ондансетрон, его применение и лекарственные средства, в составе которых содержится ондансетрон, описаны в патентах США № 4695578, 4753789, 4929632, 5240954, 5344658, 5578628, 5578632, 5922749, 5622720, 5955488 и 6063802. Коммерчески он доступен от фирмы О1ахо8тййК1ше как 2оГгап® и предназначен для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (ΡΟΝν), тошноты и рвоты, вызываемых химиотерапией рака, (ί'ΊΝν) и тошноты и рвоты, вызываемых лучевой терапией, (ΚΙΝν) и доступен в виде инъекций, таблеток и раствора и как 2оГгап ОЭТ® (ондансетрон) таблетки, распадающиеся при пероральном введении.
Гранисетрон, его применение и лекарственные средства, в составе которых содержится гранисетрон, описаны в патентах США № 4886808, 4937247, 5034398 и 6294548. Коммерчески он доступен от фирмы ЕосНе ЬаЬогаЮпек 1пс. как Ку1п1®, показанный для профилактики тошноты и рвоты, ассоциированных с химиотерапией или лучевой терапией, и предлагается в таблетированной форме, в виде раствора для перорального применения и в виде раствора для инъекций.
Алосетрон, его применение и лекарственные средства, в составе которых содержится алосетрон, описаны в патентах США № 5360800 и 6284770. Коммерчески он доступен от фирмы О1ахо8тййК1ше как Ьо!гопех®.
Трописетрон коммерчески доступен как №1уоЬап® (Новартис) СА8 - 89565-68-4 (трописетрон);
- 1 014066
СЛ8 - 105826-92-4 (трописетрона гидрохлорид) и показан для лечения ΡΟΝν и СШУ.
Доласетрон, его применение и лекарственные средства, в составе которых содержится ондансетрон, описаны в патентах США № 5011846 и 4906755. Коммерчески он доступен от фирмы ЛгспШ Рйагтасеийсак 1пс. как Лпхете!®. показанный для профилактики как ΡΟΝν, так и СШУ. и предлагается в форме таблетки или раствора для внутривенного введения.
Таким образом, существует необходимость в композиции палоносетрона, более стабильной и, следовательно, с увеличенным сроком хранения. Также существует необходимость в адекватном диапазоне концентраций как для антагониста рецептора 5-НТ3, так и для его фармацевтически приемлемых носителей, которые облегчили бы получение более стабильной фармацевтической композиции.
Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция палоносетрона гидрохлорида с повышенной фармацевтической стабильностью для профилактики и/или уменьшения рвоты.
Другим объектом изобретения является приемлемый диапазон концентраций, которые будут стабилизировать фармацевтическую композицию, содержащую палоносетрона гидрохлорид.
Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция палоносетрона, которая может длительно храниться.
Объектом изобретения также является фармацевтическая композиция палоносетрона, которая могла бы подвергаться конечной стерилизации.
Краткое изложение сущности изобретения
Авторы изобретения сделали серию открытий, которые подтверждают неожиданную эффективность и универсальность композиций с палоносетроном для лечения и профилактики рвоты. Эти композиции устойчивы при хранении в течение периода времени более 24 месяцев при комнатной температуре и, следовательно, могут храниться без охлаждения, и производятся с использованием процессов неасептической конечной стерилизации.
В одном аспекте авторы изобретения сделали открытие, что для композиции, которая включает в себя активный ингредиент палоносетрон, требуются в некоторых случаях только 1/10 количества других ранее известных соединений для лечения рвоты, что неожиданно позволяет использовать концентрации палоносетрона намного ниже ожидаемых обычно.
Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что корректировка рН композиции и/или концентраций эксципиентов позволяет повысить стабильность композиций палоносетрона.
Более того, авторы изобретения обнаружили, что добавление маннита и хелатирующего агента может увеличить стабильность фармацевтических композиций палоносетрона.
Следовательно, изобретение относится к фармацевтически стабильному раствору для профилактики или уменьшения рвоты, содержащему а) от 0,03 до 0,2 мг/мл палоносетрона гидрохлорида, Ь) фармацевтически приемлемый носитель при рН от 4,0 до 6,0 и хелатирующий агент.
Предпочтительно концентрация палоносетрона гидрохлорида составляет 0,05 мг/мл, а рН составляет от 4,5 до 5,5.
Хелатирующий агент может быть представлен ΕΌΤΑ в концентрации от 0,005 до 1,0 мг/мл, где фармацевтически приемлемый носитель содержит маннит.
Раствор согласно изобретению может применяться для внутривенного или перорального введения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения раствор представлен в виде одной стандартной дозы, содержащей 5 мл раствора во флаконе.
Подробное описание изобретения
Определения
Флакон означает небольшой, герметично закрытый наиболее подходящей пробкой и изолирующим слоем стеклянный контейнер, могут быть использованы другие подходящие простые контейнеры, например, но ими не ограничиваясь, предварительно заполненные шприцы. Флакон также означает герметично закрытый контейнер с лекарственным средством, который используется только один раз, и включает в себя ломающиеся и неломающиеся стеклянные ампулы, ломающиеся пластиковые ампулы, миниатюрные емкости с накручивающимися крышками и любой другой тип контейнера с размером, способным вмещать только одну единичную дозу палоносетрона (обычно около 5 мл).
На протяжении всего описания будет понятно, что слово содержать или его варианты, такие как содержит или содержащий, подразумевают включение исходного элемента, сразу или постадийно, или группы элементов, сразу или постадийно, а не исключение любого другого элемента, сразу или постадийно, или группы элементов, сразу или постадийно.
- 2 014066
Палоносетрон означает (3а8)-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-2-[(8)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1-оксо-1Нбенз[де]изохинолин и предпочтительно присутствует в виде моногидрохлорида. Моногидрохлорид палоносетрона может быть представлен следующей химической структурой:
Концентрации. Если в описании приводятся концентрации палоносетрона, то концентрации измерены в единицах массы свободного основания. Концентрации всех остальных ингредиентов даны на основании массы ингредиента, добавляемого в раствор.
Фармацевтически приемлемый означает, что он может применяться при получении фармацевтической композиции, которая является в целом безопасной, нетоксичной и является биологически или в другом отношении приемлемой, включает в себя компоненты, подходящие для использования в ветеринарии, а также и для фармацевтического применения у человека.
Фармацевтически приемлемые соли означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают желаемой фармацевтической активностью. Такие соли включают в себя соли добавления кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2,-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфокислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т. п.
Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы в тех случаях, когда присутствует кислый протон, способный взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Подходящие неорганические основания включают в себя гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Подходящие органические основания включают в себя этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и подобные.
Обсуждение
Тот факт, что в некоторых случаях можно получить композицию с палоносетроном в концентрациях примерно только 1/10 от общего количества других ранее известных соединений для лечения рвоты, неожиданно позволяет использовать концентрации палоносетрона намного ниже обычно предполагаемых.
Следовательно, в одном из вариантов представлен фармацевтически стабильный раствор для профилактики или уменьшения рвоты, содержащий а) примерно от 0,01 примерно до 5 мг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли и Ь) фармацевтически приемлемый носитель. Подобным образом, в еще одном варианте представлен способ получения фармацевтически стабильного раствора палоносетрона, включающий смешивание примерно от 0,01 примерно до 5 мг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем. В альтернативных вариантах осуществления композиция включает в себя палоносетрон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации примерно от 0,02 примерно до 1,0 мг/мл, примерно от 0,03 примерно до 0,2 мг/мл и наиболее оптимально около 0,05 мг/мл.
Особое преимущество, связанное с более низкими дозировками палоносетрона, вводимого внутривенно, состоит в возможности введения данного лекарственного средства в виде однократного внутривенного болюса за короткий дискретный период времени. Этот период времени обычно продолжается примерно от 10 примерно до 60 с или примерно от 10 примерно до 40 с и наиболее предпочтительно составляет от 10 до 30 с. В одном из конкретных вариантов осуществления палоносетрон поставляется во флаконах, содержащих 5 мл раствора, что эквивалентно примерно 0,25 мг палоносетрона в концентрации примерно 0,05 мг/мл.
- 3 014066
Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что корректировка рН этих фармацевтических составов и/или концентраций эксципиентов позволяет повысить стабильность композиций палоносетрона. Следовательно, в другом варианте представлен фармацевтически стабильный раствор для профилактики или уменьшения рвоты, содержащий а) палоносетрон или его фармацевтически приемлемую соль и Ь) фармацевтически приемлемый носитель при рН примерно от 4,0 примерно до 6,0. Подобным образом, в другом варианте представлен способ получения фармацевтически стабильного раствора палоносетрона, который включает смешивание а) палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли и Ь) фармацевтически приемлемого носителя при рН примерно от 4,0 примерно до 6,0. В альтернативных вариантах осуществления рН составляет примерно от 4,5 примерно до 5,5 и наиболее оптимально около 5,0. Специалистам в данной области известно много примеров подходящих растворов для установления рН композиции. Два раствора, приведенные в качестве примера, представляют собой гидроксид натрия и раствор соляной кислоты, каждый из которых может использоваться для корректировки рН этой композиции.
В еще одном варианте осуществления представлен фармацевтически стабильный раствор для профилактики или уменьшения рвоты, содержащий примерно от 0,01 примерно до 5,0 мг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли и (1) примерно от 10 примерно до 100 ммоль цитратного буфера и/или (й) примерно от 0,005 примерно до 1,0 мг/мл ΕΌΤΛ. Подобным образом, в еще одном варианте осуществления представлен способ получения фармацевтически стабильного раствора палоносетрона, который включает смешивание примерно от 0,01 примерно до 5,0 мг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли и (1) примерно от 10 примерно до 100 ммоль цитратного буфера и/или (й) примерно от 0,005 примерно до 1,0 мг/мл ΕΌΤΆ. Цитратный буфер может быть в виде лимонной кислоты и/или соли лимонной кислоты, такой как трехзамещенный цитрат натрия. В различных вариантах осуществления диапазоны одного или нескольких вышеприведенных ингредиентов могут быть изменены следующим образом:
композиция может содержать палоносетрон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации примерно от 0,02 примерно до 1,0 мг/мл, примерно от 0,03 примерно до 0,2 мг/мл палоносетрона гидрохлорида и наиболее оптимально около 0,05 мг/мл;
композиция может содержать нитратный буфер в концентрации примерно от 10 примерно до 40 ммоль или 15-30 ммоль;
композиция может содержать ΕΌΤΆ в концентрации примерно от 0,005 примерно до 1,0 мг/мл или около 0,3 примерно до 0,7 мг/мл и наиболее оптимально около 0,5 мг/мл.
Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что добавление маннита и хелатирующего агента может повысить стабильность композиций палоносетрона. Следовательно, еще в одном варианте представлен фармацевтически стабильный раствор для профилактики или уменьшения рвоты, содержащий а) палоносетрон или его фармацевтически приемлемую соль и Ь) фармацевтически приемлемый носитель, где данный фармацевтически приемлемый носитель содержит хелатирующий агент и маннит. Подобным образом, в еще одном варианте представлен способ получения фармацевтически стабильного раствора палоносетрона, который включает смешивание а) палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли и Ь) фармацевтически приемлемого носителя, где фармацевтически приемлемый носитель содержит хелатирующий агент и маннит. Хелатирующий агент предпочтительно представляет собой ΕΌΤΆ и в различных вариантах осуществления хелатирующий агент присутствует в концентрации примерно от 0,005 примерно до 1,0 мг/мл, или примерно от 0,05 примерно до 1,0 мг/мл, или примерно от 0,3 примерно до 0,7 мг/мл, или наиболее оптимально около 0,5 мг/мл. В различных вариантах осуществления маннит присутствует в концентрации примерно от 10,0 примерно до 80,0 мг/мл, примерно от 20,0 примерно до 60,0 мг/мл или примерно от 40,0 примерно до 45,0 мг/мл.
Композиции для инъекций обычно получают в виде водных растворов, в которых вода является основным эксципиентом. Пероральные композиции будут отличаться от композиций для инъекций, главным образом, присутствием дополнительных вкусовых добавок, красителей или компонентов, способствующих регулированию вязкости. Природные или синтетические подсластители включают в себя, среди прочих, маннит, сорбит, сахарозу, сахарин, аспартам, ацелсульфам К или цикламат. Эти агенты в основном присутствуют в концентрациях, превышающих 100 или 250 мг/мл в тех случаях, когда их применяют в качестве подсластителей, в отличие от концентрации маннита 41,5 мг/мл, описанной в некоторых вариантах осуществления данного изобретения, в которых маннит действует просто как вещество, регулирующее тоничность.
Композиции по настоящему изобретению, в частности, могут использоваться для получения композиций для инъекций и пероральных жидких композиций, но понятно, что растворы могут иметь альтернативные применения. Например, они могут быть использованы в качестве промежуточных компонентов при получении других фармацевтических лекарственных форм. Аналогично, их можно вводить другими путями, в том числе интраназально или ингаляционно. Композиции для инъекций можно вводить любым путем, в том числе внутримышечно, внутривенно или подкожно.
Другие варианты осуществления относятся к усовершенствованиям, заключающимся в упрощении хранения или производства фармацевтических композиций палоносетрона. В частности, авторы изобре
- 4 014066 тения обнаружили, что композиции по настоящему изобретению позволяют хранить препарат в течение длительного времени при комнатной температуре. Таким образом, еще в одном варианте представлен способ хранения одного или нескольких контейнеров, в которых содержится раствор палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли, включающий а) помещение, в котором содержится один или несколько контейнеров; Ь) установление или поддержание температуры помещения примерно выше 10, 15 или 20°С и с) хранение указанных контейнеров в указанном помещении в течение 1, 3, 6 месяцев, 1 года, 18, 24 месяцев или более (но предпочтительно не более 36 месяцев), где (1) палоносетрон или его фармацевтическая соль присутствуют в концентрации примерно от 0,01 примерно до 5,0 мг/мл, (ίί) рН этого раствора составляет примерно от 4,0 примерно до 6,0, (ίίί) раствор содержит примерно от 0,01 примерно до 5,0 мг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли, примерно от 10 примерно до 100 ммоль цитратного буфера и примерно от 0,005 примерно до 1,0 мг/мл ΕΌΤΑ, (ίν) раствор содержит хелатирующий агент или (ν) раствор содержит примерно от 10 примерно до 100 ммоль цитратного буфера.
Стабильность вышеуказанных композиций также позволяет осуществлять процесс конечной стерилизации в процессе получения. Следовательно, далее представлен способ заполнения контейнера, в котором содержится раствор палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли, включающий в себя а) наличие одного или нескольких стерильных открытых контейнеров (предпочтительно 5-мл флаконы); Ь) заполнение указанных флаконов раствором палоносетрона в не-асептических условиях; с) герметичное закрытие указанных заполненных контейнеров и б) стерилизация указанных герметично закрытых наполненных контейнеров, где (1) палоносетрон или его фармацевтическая соль присутствуют в концентрации примерно от 0,01 примерно до 5 мг/мл, (ίί) рН раствора составляет примерно от 4,0 примерно до 6,0, (ίίί) раствор содержит примерно от 0,01 примерно до 5,0 мг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли, примерно от 10 примерно до 100 ммоль цитратного буфера и примерно от 0,005 примерно до 1,0 мг/мл ΕΌΤΑ, (ίν) раствор содержит хелатирующий агент или (ν) раствор содержит примерно от 10 примерно до 100 ммоль цитратного буфера.
Примеры
Пример 1. Стабилизирующий рН.
Исследование проводили для определения влияния рН на композиции, содержащие палоносетрона гидрохлорид, для определения стабильности при 80°С и при рН 2,0, 5,0, 7,4 и 10,0. Результаты указывают на то, что палоносетрон гидрохлорид наиболее стабилен при рН 5,0.
Пример 2. Диапазоны стабилизирующих концентраций.
Исследование для оптимизации композиции осуществляли, используя экспериментальное программное обеспечение для проектирования. Двадцать четыре партии лекарственного препарата анализировали для изучения подходящих диапазонов концентраций палоносетрона гидрохлорида (от 0,05 до 5,0 мг/мл), цитратного буфера (от 0 до 80 мМ) и ΕΌΤΑ (от 0 до 0,10%). Концентрации ΕΌΤΑ и цитратного буфера выбирали на основании оптимальной композиции, которую, как было показано, готовили с ΕΌΤΑ 0,05% и 20 мМ цитратным буфером с рН 5,0. Результаты этого исследования указывают на то, что концентрация палоносетрона также является основным фактором химической стабильности с наибольшей стабильностью, наблюдаемой при самых низких концентрациях палоносетрона.
Пример 3. Вещество, регулирующее тоничность.
Композиции палоносетрона гидрохлорида в цитратном буфере получали, включая в состав либо а) хлорид натрия, либо Ь) маннит. Композиция палоносетрона гидрохлорида, имеющая в своем составе маннит, показала более высокую стабильность. Было обнаружено, что оптимальное содержание маннита, необходимого для получения изотоничного раствора, составило 4,15%.
Пример 4. Фармацевтическая композиция I.
Ниже приведена характерная фармацевтическая композиция, содержащая палоносетрон, которая может использоваться для внутривенных фармацевтических композиций или других жидких композиций лекарственного средства.
* рассчитано как свободное основание
- 5 014066
Пример 5. Фармацевтическая композиция II.
Ниже приведена характерная фармацевтическая композиция, содержащая палоносетрон, которая может использоваться для пероральных фармацевтических композиций или других жидких составов данного лекарственного средства.
* рассчитано как свободное основание
Пример 6. Стабильность палоносетрона в отсутствие дексаметазона.
Физическую и химическую стабильность палоносетрона НС1 изучали при концентрациях 5 и 30 мкг/мл в 5% декстрозе для инъекции, 0,9% хлорида натрия для инъекции, 5% декстрозы в 0,45% хлориде натрия для инъекции и 5% декстрозы в лактате Рингера для инъекции. Примеси оценивали через 14 дней при 4°С в темноте и в течение 48 ч при 23°С под флуоресцентным светом.
Тестируемые образцы палоносетрона НС1 готовили в поливинилхлоридных (РУС) емкостях для инфузионных растворов с концентрациями 5 и 30 мкг/мл. Оценку физической и химической стабильности проводили с образцами, взятыми исходно и через 1, 3, 5, 7 и 14 дней хранения при 4°С и через 1, 4, 24 и 48 ч при 23 °С. Физическую стабильность оценивали путем визуального наблюдения при обычном комнатном освещении и с использованием высокоинтенсивного однонаправленного луча света. Кроме того, мутность и содержание частиц определяли электронно. Химическую стабильность лекарственного средства оценивали с помощью аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), определяющей стабильность.
Все образцы были физически стабильны на протяжении всего исследования. Раствор оставался прозрачным, и нагруженность частицами и степень помутнения были небольшими или без изменений. Кроме того, во всех образцах при любой температуре на протяжении всего периода исследования встречалась небольшая потеря палоносетрона НС1 или потери не было.
Пример 7. Стабильность палоносетрона с дексаметазоном.
Изучали физическую и химическую стабильность палоносетрона НС1 0,25 мг, смешанного с дексаметазоном (в виде фосфата натрия) 10 или 20 мг в 5% декстрозе в инъекционном растворе или в инъекционном растворе 0,9% хлорида натрия в поливинилхлоридных (РУС) миниемкостях, а также смешанного с дексаметазоном (в виде фосфата натрия) 3,3 мг в инъекционном растворе 5% декстрозы или инъекционном растворе 0,9% хлорида натрия в полипропиленовых шприцах при 4°С в темноте в течение 14 дней и при 23°С под обычным лабораторным флуоресцентным светом на протяжении 48 ч.
Тестируемые образцы палоносетрона НС1 5 мкг/мл с дексаметазоном (в виде фосфата натрия) 0,2 мг/мл, а также 0,4 мг/мл готовили в поливинилхлоридных (РУС) миниемкостях для каждого инфузионного раствора. Дополнительно палоносетрон НС1 25 мкг/мл с дексаметазоном (в виде фосфата натрия) 0,33 мг/мл в каждом инфузионном растворе готовили в виде 10 мл тестируемого раствора в полипропиленовых шприцах объемом 20 мл. Оценку физической и химической стабильности проводили у образцов, взятых исходно и через 1, 3, 7 и 14 дней хранения при 4°С и через 1, 4, 24 и 48 ч при 23°С. Физическую стабильность оценивали путем визуального наблюдения при обычном комнатном свете и с использованием высокоинтенсивного однонаправленного луча света. Кроме того, мутность и содержание частиц определяли электронно. Химическую стабильность лекарственного средства оценивали с использованием аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), определяющей стабильность.
Все образцы были физически стабильны на протяжении всего исследования. Растворы оставались прозрачными, и нагруженность частицами и степень помутнения были небольшими или без изменений. Кроме того, во всех образцах при любой температуре на протяжении всего периода исследования наблюдались небольшие потери палоносетрона НС1 и дексаметазона или потерь не было.
Изобретение было описано со ссылкой на предпочтительные варианты его осуществления. Вариан
- 6 014066 ты и модификации данного изобретения будут очевидны специалистам в данной области из приведенного выше подробного описания изобретения.

Claims (8)

1. Фармацевтически стабильный раствор для профилактики или уменьшения рвоты, содержащий:
a) от 0,03 до 0,2 мг/мл палоносетрона гидрохлорида;
b) фармацевтически приемлемый носитель при рН от 4,0 до 6,0 и хелатирующий агент.
2. Раствор по п.1, где концентрация палоносетрона гидрохлорида составляет 0,05 мг/мл.
3. Раствор по п.1, где рН составляет от 4,5 до 5,5.
4. Раствор по п.1, содержащий в качестве хелатирующего агента ΕΌΤΑ в концентрации от 0,005 до 1,0 мг/мл.
5. Раствор по п.1, где фармацевтически приемлемый носитель содержит маннит.
6. Раствор по п.1, применимый для внутривенного введения.
7. Раствор по п.1, применимый для перорального введения.
8. Раствор по любому из предыдущих пунктов, который представлен в виде одной стандартной дозы, содержащей 5 мл раствора во флаконе.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200501203A 2003-01-30 2004-01-30 Жидкие фармацевтические композиции палоносетрона EA014066B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44435103P 2003-01-30 2003-01-30
PCT/EP2004/000888 WO2004067005A1 (en) 2003-01-30 2004-01-30 Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501203A1 EA200501203A1 (ru) 2006-06-30
EA014066B1 true EA014066B1 (ru) 2010-08-30

Family

ID=32825409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501203A EA014066B1 (ru) 2003-01-30 2004-01-30 Жидкие фармацевтические композиции палоносетрона

Country Status (41)

Country Link
US (9) US7947724B2 (ru)
EP (2) EP2008659A1 (ru)
JP (2) JP5461763B2 (ru)
KR (1) KR101113084B1 (ru)
CN (2) CN102813621A (ru)
AP (1) AP2110A (ru)
AR (1) AR042977A1 (ru)
AT (1) ATE410167T1 (ru)
AU (1) AU2004208505C1 (ru)
BR (1) BRPI0407121B8 (ru)
CA (5) CA2573363A1 (ru)
CR (1) CR7921A (ru)
CY (1) CY1108660T1 (ru)
DE (1) DE602004016967D1 (ru)
DK (1) DK1601359T3 (ru)
EA (1) EA014066B1 (ru)
EC (1) ECSP055938A (ru)
ES (1) ES2315635T3 (ru)
GE (1) GEP20084445B (ru)
HK (1) HK1076401A1 (ru)
HR (1) HRP20050676B1 (ru)
IL (1) IL169859A (ru)
IS (1) IS7984A (ru)
JO (1) JO2735B1 (ru)
MA (1) MA27710A1 (ru)
MX (1) MXPA05008028A (ru)
MY (1) MY144036A (ru)
NO (1) NO329500B1 (ru)
NZ (1) NZ541533A (ru)
PA (1) PA8594801A1 (ru)
PE (1) PE20050066A1 (ru)
PL (1) PL378398A1 (ru)
PT (1) PT1601359E (ru)
RS (1) RS20050578A (ru)
SI (1) SI1601359T1 (ru)
TN (1) TNSN05180A1 (ru)
TW (1) TWI342212B (ru)
UA (1) UA90449C2 (ru)
UY (1) UY28175A1 (ru)
WO (1) WO2004067005A1 (ru)
ZA (1) ZA200506917B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732407C1 (ru) * 2016-11-16 2020-09-16 Йоо Йоунг Фарм Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, содержащая палоносетрон в качестве активного ингредиента

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003302072A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-15 Helsinn Healthcare Sa Palonosetron for the treatment of chemotherapy-induced emesis
JO2735B1 (en) 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
US8598219B2 (en) 2003-01-30 2013-12-03 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
MY143789A (en) * 2003-02-18 2011-07-15 Helsinn Healthcare Sa Use of palonosetron treating post- operative nausea and vomiting
CN100336508C (zh) * 2005-02-23 2007-09-12 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的帕洛诺司琼注射液
CN100455286C (zh) * 2006-11-21 2009-01-28 深圳海创医药科技发展有限公司 帕洛诺司琼注射液及其制备方法
US9061076B2 (en) 2007-05-25 2015-06-23 North Carolina State University Viral nanoparticle cell-targeted delivery platform
US20100048607A1 (en) * 2008-08-25 2010-02-25 Chandrashekhar Kocherlakota Formulations comprising palonosetron
WO2010077669A2 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Palonosetron formulation
US20130213393A1 (en) 2009-12-22 2013-08-22 Evoke Pharma, Inc. Nasal formulations of metoclopramide
EP2499137A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Helsinn Healthcare S.A. Palonosetron metabolites
ES2623503T3 (es) 2009-11-18 2017-07-11 Helsinn Healthcare Sa Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
KR101368587B1 (ko) * 2010-12-27 2014-03-05 주식회사 삼양바이오팜 오심 또는 구토 방지용 조성물
EP2759298B1 (en) 2011-10-18 2018-01-17 Helsinn Healthcare SA Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron
CN105934247A (zh) 2013-12-23 2016-09-07 株式会社三养生物制药 包含帕洛诺司琼的药物组合物
CN104784107A (zh) * 2014-01-17 2015-07-22 南京瑞尔医药有限公司 一种盐酸托烷司琼口服液的制备方法
KR20160128573A (ko) * 2015-04-29 2016-11-08 주식회사 삼양바이오팜 약제학적 패키지
LT3435980T (lt) * 2016-06-06 2020-02-25 Helsinn Healthcare Sa Fiziologiškai subalansuotos injekcinės fosnetupitanto kompozicijos
JP6768404B2 (ja) * 2016-08-12 2020-10-14 武田テバファーマ株式会社 パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物
JP6705348B2 (ja) * 2016-09-23 2020-06-03 ニプロ株式会社 液体製剤、及び、パロノセトロンの安定性を向上する方法
JP6642377B2 (ja) * 2016-10-25 2020-02-05 ニプロ株式会社 液体製剤、及び、パロノセトロンの安定性を向上する方法
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
HUE062180T2 (hu) * 2018-01-12 2023-09-28 Orion Corp Palonosetron szemcsepp a hányinger és a hányás kezelésére vagy megelõzésére
JP7090845B2 (ja) * 2018-08-03 2022-06-27 高田製薬株式会社 パロノセトロン含有液体組成物
JP7438802B2 (ja) * 2020-03-23 2024-02-27 シオノギファーマ株式会社 パロノセトロン含有組成物
WO2024147073A1 (en) * 2023-01-03 2024-07-11 Helsinn Healthcare Sa Liquid oral formulations of netupitant and palonosetron

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU152724A1 (ru) *
US4323577A (en) * 1979-11-13 1982-04-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Aqueous solution of nitroglycerin
US5202333A (en) * 1989-11-28 1993-04-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-HT3 receptor antagonists
WO1996001824A1 (en) * 1994-07-08 1996-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 2-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) -2,4,5,6-tetrahydro-1h-benz(de)isoquinolin-1-one and intermediate product
US6294548B1 (en) * 1998-05-04 2001-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Multidose vial formulations for administering endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695578A (en) 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
EP0200444B1 (en) 1985-04-27 1992-11-11 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-ht antagonist activity
US4937247A (en) 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8516083D0 (en) 1985-06-25 1985-07-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US5578628A (en) 1985-06-25 1996-11-26 Glaxo Group Limited Medicaments for the treatment of nausea and vomiting
US5240954A (en) 1985-06-25 1993-08-31 Glaxo Group Limited Medicaments
US4906755A (en) 1986-11-03 1990-03-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3-(4H)-one and related compounds
US5360800A (en) 1987-09-03 1994-11-01 Glaxo Group Limited Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives
US5011846A (en) 1988-02-23 1991-04-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Medicament compositions derived from quinolizine and quinolizinone and methods of use thereof
US5344658A (en) 1989-06-28 1994-09-06 Glaxo Group Limited Process and composition using ondansetron
GB8914804D0 (en) 1989-06-28 1989-08-16 Glaxo Group Ltd Process
WO1992019617A2 (en) 1991-05-03 1992-11-12 G.D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5272137A (en) 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
GB9305593D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9423588D0 (en) 1994-11-22 1995-01-11 Glaxo Wellcome Inc Compositions
GB9423511D0 (en) 1994-11-22 1995-01-11 Glaxo Wellcome Inc Compositions
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
JP3845902B2 (ja) * 1996-07-09 2006-11-15 ソニー株式会社 磁気記録再生装置
ATA156496A (de) 1996-09-03 1997-10-15 Nycomed Austria Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung
GB9625589D0 (en) * 1996-12-10 1997-01-29 Boots Co Plc Therapeutic agents
US20030095926A1 (en) 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
GB9721139D0 (en) 1997-10-07 1997-12-03 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
DE19833119A1 (de) 1998-07-23 2000-01-27 Roche Diagnostics Gmbh Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol
CA2340225A1 (en) * 1998-10-27 2000-05-04 Wesley Wehsin Han Preservative system for topically administrable pharmaceutical compositions containing a fatty acid/amino acid soap
US6699852B2 (en) * 2000-12-20 2004-03-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
WO2002092082A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative
AU2003237657A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Epidauros Biotechnologie Ag Means and methods for improved treatment using "setrones"
AU2003302072A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Helsinn Healthcare Sa Palonosetron for the treatment of chemotherapy-induced emesis
EP1581221B1 (en) * 2002-12-19 2011-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic gamma-carbolines as serotonin receptor agonists and antagonists
DE602004005814T2 (de) 2003-01-13 2008-01-10 Dynogen Pharmaceuticals Inc., Waltham Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus
JO2735B1 (en) * 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
US8598219B2 (en) 2003-01-30 2013-12-03 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
MY143789A (en) * 2003-02-18 2011-07-15 Helsinn Healthcare Sa Use of palonosetron treating post- operative nausea and vomiting

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU152724A1 (ru) *
US4323577A (en) * 1979-11-13 1982-04-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Aqueous solution of nitroglycerin
US5202333A (en) * 1989-11-28 1993-04-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-HT3 receptor antagonists
WO1996001824A1 (en) * 1994-07-08 1996-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 2-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) -2,4,5,6-tetrahydro-1h-benz(de)isoquinolin-1-one and intermediate product
US6294548B1 (en) * 1998-05-04 2001-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Multidose vial formulations for administering endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PROMYSHLENNAYA TEKHNOLOGIYA LEKARSTV/ Pod red. CHUESHOVA V.I.-Khar'kov: "Osnova" UkrFa, 1999, s. 522-529, 667-674 *
STACHER G. "PALONOSETRON HELSINN", CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, CURRENT DRUGS, LONDON, GB, vol. 3, no. 10, October 2002 (2002-10), pages 1502-1507, XP009027887, ISSN: 0967-8298, the whole document *
TANG J. ET AL. "THE EFFICACY OF RS-25259, A LONG-ACTING SELECTIVE 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONIST, FOR PREVENTING POSTOPERATIVE NAUSEA AND VOMITING AFTER HYSTERECTOMY PROCEDURES", ANESTHESIA AND ANALGESIA, WILLIAMS AND WILKINS, BALTIMORE, MD, US, vol. 87, no. 2, 1998, pages 462-467, XP009027884, ISSN: 0003-2999, the whole document *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732407C1 (ru) * 2016-11-16 2020-09-16 Йоо Йоунг Фарм Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, содержащая палоносетрон в качестве активного ингредиента

Also Published As

Publication number Publication date
CA2573228A1 (en) 2004-08-12
NO329500B1 (no) 2010-11-01
PA8594801A1 (es) 2004-09-16
TWI342212B (en) 2011-05-21
AR042977A1 (es) 2005-07-13
US20060167071A1 (en) 2006-07-27
US8598218B2 (en) 2013-12-03
US20110192493A1 (en) 2011-08-11
US9308266B2 (en) 2016-04-12
AU2004208505A1 (en) 2004-08-12
CN1758911A (zh) 2006-04-12
PL378398A1 (pl) 2006-04-03
US7960424B2 (en) 2011-06-14
AP2110A (en) 2010-03-01
BRPI0407121B1 (pt) 2018-07-17
US20140097114A1 (en) 2014-04-10
JO2735B1 (en) 2013-09-15
UA90449C2 (ru) 2010-05-11
US20160317440A1 (en) 2016-11-03
UY28175A1 (es) 2004-09-30
CA2514224C (en) 2009-11-03
CA2573194A1 (en) 2004-08-12
AU2004208505A2 (en) 2004-08-12
AU2004208505B2 (en) 2009-09-03
IS7984A (is) 2005-08-15
KR20050104363A (ko) 2005-11-02
HK1076401A1 (en) 2006-01-20
AP2005003382A0 (en) 2005-09-30
WO2004067005A1 (en) 2004-08-12
MXPA05008028A (es) 2006-01-27
TW200418517A (en) 2004-10-01
BRPI0407121A (pt) 2006-01-10
EA200501203A1 (ru) 2006-06-30
NZ541533A (en) 2008-12-24
US20060069114A1 (en) 2006-03-30
KR101113084B1 (ko) 2012-02-15
JP5551658B2 (ja) 2014-07-16
US20160000773A1 (en) 2016-01-07
US8518981B2 (en) 2013-08-27
US9457020B2 (en) 2016-10-04
DE602004016967D1 (de) 2008-11-20
CY1108660T1 (el) 2014-04-09
BRPI0407121B8 (pt) 2021-06-29
EP1601359A1 (en) 2005-12-07
US20060167073A1 (en) 2006-07-27
GEP20084445B (en) 2008-08-10
CA2514224A1 (en) 2004-08-12
CN102813621A (zh) 2012-12-12
US7947724B2 (en) 2011-05-24
PT1601359E (pt) 2008-11-03
HRP20050676A2 (en) 2005-10-31
HRP20050676B1 (hr) 2013-02-28
SI1601359T1 (sl) 2009-04-30
EP1601359B1 (en) 2008-10-08
IL169859A (en) 2014-11-30
JP5461763B2 (ja) 2014-04-02
ATE410167T1 (de) 2008-10-15
NO20053987L (no) 2005-08-26
ECSP055938A (es) 2006-03-01
DK1601359T3 (da) 2009-01-05
US20140039000A1 (en) 2014-02-06
JP2006516583A (ja) 2006-07-06
EP2008659A1 (en) 2008-12-31
MY144036A (en) 2011-07-29
MA27710A1 (fr) 2006-01-02
JP2011236242A (ja) 2011-11-24
ES2315635T3 (es) 2009-04-01
ZA200506917B (en) 2006-08-30
AU2004208505C1 (en) 2015-10-01
US20130267553A1 (en) 2013-10-10
CR7921A (es) 2006-02-07
CA2573363A1 (en) 2004-08-12
RS20050578A (en) 2007-09-21
US7947725B2 (en) 2011-05-24
CA2573241A1 (en) 2004-08-12
PE20050066A1 (es) 2005-04-20
TNSN05180A1 (en) 2007-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014066B1 (ru) Жидкие фармацевтические композиции палоносетрона
US9457021B1 (en) Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
US20060167072A1 (en) Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron