DE602004005814T2

DE602004005814T2 - Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus

Info

Publication number: DE602004005814T2
Application number: DE602004005814T
Authority: DE
Inventors: Steven B. Wellesley LANDAU; Cheryl L. Natick MILLER; Karl Bruce Morrisville THOR
Original assignee: Dynogen Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Dynogen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-01-13
Filing date: 2004-01-13
Publication date: 2008-01-10
Anticipated expiration: 2024-01-14
Also published as: US20040147510A1; US7094786B2; MXPA05007379A; EP1567163A4; PL378369A1; ATE359079T1; US20040254171A1; WO2004062624A3; AU2004204827A1; KR20050094843A; US20040254172A1; EP1567163A2; JP2006516977A; CA2512022A1; NZ541009A; AU2004204827B2; WO2004062624A2; BRPI0406748A; DE602004005814D1; EP1567163B1

Description

VERWANDTE ANMELDUNGEN
Diese Anmeldung beansprucht die Nutzung der US Provisional Application No. 60/492478 , eingereicht am 4. August 2003, und der US Provisional Application No. 60/440076 , eingereicht am 13. Januar 2003.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Emesis ist der Akt des Erbrechens und es kann als das zwanghafte Ausstoßen von Magendarminhalt durch den Mund, das durch das Absinken des Zwerchfells und starke Kontraktionen der Bauchmuskeln erbracht wird, beschrieben werden. Emesis geht üblicherweise, jedoch nicht immer, Übelkeit (das unangenehme Gefühl, dass man dabei ist zu brechen) voraus. Brechreiz oder trockenes Erbrechen umfasst die gleichen physiologischen Mechanismen wie Erbrechen, doch erfolgt es gegen eine geschlossene Glottis, was das Ausstoßen von Mageninhalt verhindert. Erbrechen, Übelkeit, Brechreiz oder Kombinationen derselben können durch eine Zahl von Faktoren verursacht werden, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Betäubung, Bestrahlung, Krebschemotherapeutika, toxische Mittel, Gerüche, Arzneimittel, beispielsweise Serotoninwiederaufnahmehemmer, Analgetika, wie Morphin, Antibiotika und Antiparasitika, Schwangerschaft und Bewegung umfassen. Zustände, die mit Schwindel verbunden sind (beispielsweise Ménière-Krankheit und vestibuläre Neuronitis) können ebenfalls Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder eine Kombination derselben verursachen. Kopfschmerzen, die durch beispielsweise Migräne, erhöhten intrakranialen Druck oder zerebrale vaskuläre Hämorrhagie verursacht sind, können ebenfalls zu Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder einer beliebigen Kombination derselben führen. Ferner können bestimmte Krankheiten des Gastrointestinal(GI)trakts, beispielsweise Cholezystitis, Choledocholithiasis, Darmobstruktion, akute Gastroenteritis, perforierter Viskus, Dyspepsie infolge von beispielsweise gastroösophagialer Refluxkrankheit, Ulkuskrankheit, Gastroparese, Magen- oder Speiseröhrenneoplasmen, infiltrative Magenstörungen (beispielsweise Menetrier-Syndrom, Morbus Crohn, eosinophile Gastroenteritis, Sarkoidose und Amyloidose), Mageninfektionen (beispielsweise CMV, Pilze, TB und Syphilis), Parasiten (beispielsweise Giardia lamblia und Strongyloides stercoralis), chronischer Magenvolvulus, chronische Darmischämie, Störungen einer veränderten Magenmotilität und/oder Nahrungsmittelunverträglichkeit oder Zollinger-Ellison-Syndrom, zu Erbrechen, Übelkeit, Brechreiz oder einer Kombination derselben führen.
Jedoch kann in einigen Fällen von Erbrechen, Übelkeit, Brechreiz oder einer Kombination derselben trotz ausführlicher diagnostischer Tests keine Ätiologie bestimmt werden (beispielsweise das Syndrom von periodischem Erbrechen).
Übelkeit, Erbrechen und Brechreiz werden als akut definiert, wenn Symptome während weniger als einer Woche vorhanden sind. Die Ursachen von Übelkeit, Erbrechen und Brechreiz kurzer Dauer sind häufig von Ätiologien, die zu stärker chronischen Symptomen führen, abtrennbar.
Übelkeit, Erbrechen und Brechreiz werden als chronisch definiert, wenn Symptome über eine Woche vorhanden sind. Beispielsweise können Symptome kontinuierlich oder intermittierend sein und Monate oder Jahre andauern.
Der Brechreflex wird durch die Stimulation von Chemorezeptoren im oberen Gastrointestinaltrakt und Mechanorezeptoren in der Wand des Gastrointestinaltrakts, die durch sowohl Kontraktion als auch Ausdehnung des Darms sowie durch physikalische Schädigung aktiviert werden, ausgelöst. Ein Koordinationszentrum im Zentralnervensystem steuert die emetische Antwort. Dieses Zentrum ist in der Formatio reticularis parvicellularis in der lateralen Markerregion des Hirns lokalisiert. Zum Brechzentrum afferente Nerven gehen von den Baucheingeweide- und Vagusnerven, den Vestibulolabyrinthrezeptoren, der Hirnrinde und der Chemorezeptortriggerzone (CTZ) aus. Die CTZ liegt benachbart in der Area postrema und sie enthält Chemorezeptoren, die sowohl Blut als auch Zerebrospinalflüssigkeit überprüfen. Direkte Verbindungen existieren zwischen dem Emesiszentrum und der CTZ. Die CTZ wird emetischen Reizen endogener Herkunft (beispielsweise Hormone) sowie Reizen exogener Herkunft, wie Arzneistoffe, ausgesetzt. Die efferenten Äste der Hirnnerven V, VII und IX sowie des Vagusnerven und Grenzstrangs rufen den komplexen koordinierten Satz von Muskelkontraktionen, kardiovaskulären Antworten und umgekehrter Peristaltik, die Erbrechen kennzeichnen, hervor.
Von signifikanter klinischer Relevanz ist die Übelkeit und das Erbrechen infolge der Verabreichung allgemeiner Anästhetika (die üblicherweise als postoperative Übelkeit und Erbrechen, PONY, bezeichnet werden), von chemotherapeutischen Mitteln und Strahlungstherapie.
Tatsächlich können die durch die chemotherapeutischen Mittel verursachten Symptome so schwer sein, dass der Patient eine weitere Behandlung verweigert. Drei Arten von Emesis sind mit der Verwendung von chemotherapeutischen Mitteln verbunden. Das erste ist akute Emesis, die innerhalb der ersten 24 h einer Chemotherapie erfolgt. Das zweite ist eine verzögerte Emesis, die 24 h oder später nach der Verabreichung einer Chemotherapie auftritt. Die dritte ist antizipatorische Emesis, die vor der Verabreichung einer Chemotherapie beginnt, üblicherweise bei Patienten, deren Emesis während eines vorhergehenden Chemotherapiezyklus schlecht kontrolliert wurde.
PONV ist ebenfalls ein wichtiges Patientenproblem und eines, das die Patienten als den belastendsten Aspekt eines Operationsvorgangs, noch über Schmerz beurteilen. Folglich ist Bedarf an einem wirksamen Antiemetikum in diesem Bereich wichtig. Als klinisches Problem ist POVN problematisch und es erfordert Betreuung, um sicherzustellen, dass Erbrochenes nicht wieder verschluckt wird, was sehr schwere klinische Folgen haben kann. Ferner gibt es bestimmte Operationsverfahren, bei denen es klinisch wichtig ist, dass Patienten nicht erbrechen. Beispielsweise bei einer Augenoperation, bei der der intrakraniale Augendruck in einem Maße ansteigen kann, dass Nähte aufbrechen und das Operationsverfahren in Bezug auf den Erfolg in einem deutlichen Grad zurückgesetzt wird.
Es gibt eine Zahl von Gruppen von Mitteln, die klinisch zur Behandlung von Emesis verwendet werden. Diese Gruppen umfassen: Anticholinergika, Antihistaminika, Phenothiazine, Butyrophenone, Cannabinoide, Benzamide, Glucocorticoide, Benzodiazepine und 5-HT₃-Rezeptorantagonisten. Ferner werden tricyclische Antidepressiva ebenfalls auf beschränkter Basis verwendet.
Die Phenothiazine, die Prochlorperazin und Chlorpromazin umfassen, blockieren Dopamin-Typ-2-Rezeptoren in der CTZ. Jedoch machen die Nebenwirkungen, beispielsweise extrapyramidale Symptome, wie Dystonie und Akathisie, Sedierung, anticholinerge Wirkung und orthostatische Hypotonie, die Verwendung von Phenothiazinen zu keiner erstrebenswerten Therapie.
Bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen verwendete Anticholinergika umfassen Scopolomine (beispielsweise bei der Behandlung von Kinetose). Jedoch ist Benommenheit eine signifikante Nebenwirkung.
Antihistaminika (Dimenhydrinat und Diphenhydramin) werden hauptsächlich für Kinetose und in antiemetischen Kombinationen zur Verringerung von extrapyramidalen Nebenwirkungen von Dopaminrezeptorantagonisten verwendet. Als Einzelmittel weisen die Antihistaminika mäßige antiemetische Aktivität auf und sie umfassen Sedierung und anticholinerge Wirkungen als Hauptnachteile.
Butyrophenone, beispielsweise Haloperidol und Droperidol, wirken durch die Blockierung von Dopaminrezeptoren in der CTZ. Die Nebenwirkungen von Butyrophenonen umfassen Akathisie, Dystonie und Hypotonie.
Cannabinoide, wie Tetrahydrocannabinol und Nabilon, zeigen beschränkte Wirksamkeit (siehe beispielsweise Sallan et al., N. Eng. J. Med., 302: 135-138 (1980)). Ferner umfassen die Nebenwirkungen Euphorie, Schwindel, paranoide Vorstellungen und Schläfrigkeit.
Benzamide umfassen beispielsweise Metoclopramid, Cisaprid und Trimethobenzamid. Jedoch machen Nebenwirkungen, die extrapyramidale Symptome und Diarrhoe umfassen, die Verwendung von Benzamiden zu keiner erstrebenswerten Therapie.
Benzodiazepine umfassen beispielsweise Lorazepam. Nebenwirkungen der Benzodiazepine umfassen Wahrnehmungsstörungen, Harninkontinenz, Hypotonie, Diarrhoe, Sedierung und Amnesie.
Corticosteroide, wie Dexamethason und Methylprednisolon, sind in einer Kombinationstherapie verwendbar, zeigen jedoch als Einzelmittel wenig Wirksamkeit. Nebenwirkungen umfassen Hyperglykämie, Euphorie, Schlaflosigkeit und Rektalschmerz.
Die antiemetische Eigenschaft tricyclischer Antidepressiva wurde auf beschränkter Basis (siehe beispielsweise Prakash et al., Dig. Dis. Sci. 43 (9): 1951-1956 (1998)) und bei dem Syndrom von periodischem Erbrechen (Prakash und Clouse, Am. J. Gastroenterol., 94 (10): 2855-2860 (1999)) festgestellt.
Jedoch sind die unerwünschten Nebenwirkungen in Verbindung mit der Verwendung tricyclischer Antidepressiva ein signifikanter Nachteil für diese Therapie. Beispielsweise können die anticholinergen Eigenschaften der tricyclischen Antidepressiva einen trockenen Mund, Verstopfung, verschwommenes Sehen, Harnretention, Gewichtszunahme, Hypertonie und Herznebenwirkungen, wie Palpitationen und Arrhythmie, verursachen.
Antagonismus des 5-HT₃-Rezeptors ist der Fokus einer antiemetischen Therapie. Insbesondere sind 5-HT₃-Rezeptoren im zentralen, peripheren und Darmnervensystem von Säugern weit verbreitet. Das Darmnervensystem sitzt in den Wänden des Gastrointestinaltrakts. Es wurde ermittelt, dass 5-HT₃-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Erbrechens in einer Vielzahl von Säugern einschließlich Menschen spielen (Veyrat-Follet et al., Drugs 53 (2): 206-234 (1997)). Die Rezeptoren sind in dem Teil des Hirns, der an der Kontrolle von Erbrechen beteiligt ist, sowie im Gastrointestinaltrakt vorhanden. Es wurde gezeigt, dass Rezeptoren an beiden Orten an Erbrechen beteiligt sind. Es wird angenommen, dass 5-HT, das von den enterochromaffinen Zellen der gastrointestinalen Mucosa freigesetzt wird, auf 5-HT₃-Rezeptoren wirkt, wobei der Brechreflex ausgelöst wird. Chemotherapie und Radiotherapie, zwei wichtige klinische Ursachen von Erbrechen, können die Freisetzung von 5-HT aus den enterochromaffinen Zellen verursachen. Chemotherapeutika scheinen auch direkt auf die Chemorezeptortriggerzone (CTZ) des Brechzentrums im Hirn zu wirken, die dann auf Neuronen, die 5-HT₃-Rezeptoren enthalten, unter Auslösen von Erbrechen wirkt. Das heißt, die Aktivierung der Chemorezeptortriggerzone (CTZ) triggert die Freisetzung von Neurotransmittern, die das Brechzentrum aktivieren. CTZ-Neurotransmitter, von denen angenommen wird, dass sie Emesis verursachen, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Dopamin, Serotonin, Histamin und Norepinephrin.
Die internationale Patentanmeldung WO 2004/019948 wurde am 11. März 2004 veröffentlicht und sie beansprucht die Priorität von Dokumenten, die am 29. August 2002 und 9. Juli 2003 eingereicht wurden. Diese Anmeldung offenbart u.a. die Verwendung von 4-(2-Fluorphenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-d]pyrimidin ("MCI-225") zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch Chemotherapie oder Radioaktivität induzierter Emesis.
Jedoch werden verbesserte Behandlungsprotokolle immer noch benötigt. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die Verwendung von 5-HT₃-Rezeptorantagonisten, wie Ondansetron, Granisetron und Tropisetron, für verzögerte Übelkeit und verzögertes Erbrechen weniger wirksame als für akute Symptome ist. Ferner scheint die Wirksamkeit der 5-HT₃-Rezeptorantatonisten weniger ausgeprägt für mäßige emetogene Chemotherapieprotokolle als für Cisplatin enthaltende Behandlungsprotokolle zu sein. Ferner scheint die Kontrolle über Übelkeit signifikant geringer als die Kontrolle über Erbrechen zu sein. Ferner scheint sich die Wirksamkeit der Mittel über wiederholte Tage und über wiederholte Chemotherapiezyklen zu verringern (siehe beispielsweise Morrow et al., Cancer 76 (3): 343-357 (1995)).
So werden verbesserte Verfahren zur Behandlung von Erbrechen, Übelkeit, Brechreiz oder einer Kombination derselben benötigt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verwendungsmöglichkeiten, die in den angefügten Ansprüchen definiert sind.
In einer speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen, die 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität und NARI-Aktivität aufweisen, der Strukturformel I:
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylengruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden;
R₃ und R₄ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen;
R₅ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl,
oder -C(O)-NH-R₆,
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, X Halogen ist und R₆ eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist, steht; und
Ar für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe steht; und
n 2 oder 3 ist;
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder einer beliebigen Kombination derselben,
wobei das Medikament in Einheitsdosierungsform vorliegt und 0,001 mg bis 1000 mg der Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.
In einer speziellen Ausführungsform wird die Verbindung, die 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität und NARI-Aktivität aufweist, durch die Formel
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben dargestellt. Diese Verbindung wird als MCI-225 oder DDP-225 bezeichnet. Der chemische Name der in der Formel angegebenen Struktur ist 4-(2-Fluorphenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-d]pyrimidin.
In einer Ausführungsform kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben durch Anästhetika, toxische Mittel, Gerüche, Arzneimittel Schwanger schaft und Bewegung verursacht sein.
In einer speziellen Ausführungsform kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben durch Verabreichung genereller Anästhetika in Verbindung mit chirurgischen Verfahren verursacht sein.
In einer noch weiteren Ausführungsform kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben durch Zustände, die mit Schwindel verbunden sind, verursacht sein. Beispielsweise kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben durch Ménière-Krankheit oder Neuronitis vestibularis verursacht sein.
In einer weiteren Ausführungsform kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben durch Kopfschmerz verursacht sein. In speziellen Ausführungsformen ist der Kopfschmerz ein Ergebnis von Migräne, erhöhtem intrakranialem Druck oder zerebraler vaskulärer Hämorrhagie.
In einer noch weiteren Ausführungsform kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben durch Erkrankungen des Gastrointestinal(GI)trakts verursacht sein. In einer speziellen Ausführungsform ist die Erkrankung des Gastrointestinaltrakts aus der Gruppe von Cholezystitis, Choledocholithiasis, Darmobstruktion, akuter Gastroenteritis, perforiertem Viskus, Dyspepsie und Zollinger-Ellison-Syndrom ausgewählt.
In einer weiteren Ausführungsform kann das Erbrechen, die Übelkeit, der Brechreiz oder eine Kombination derselben von unbestimmter Ätiologie sein. In einer speziellen Ausführungsform kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben als periodisches Erbrechen gekennzeichnet werden.
Die im vorhergehenden angegebenen und weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung sind aus der folgenden spezielleren Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung offensichtlich.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Balkendiagramm von Cisplatin-induzierten Brechreizen pro Stunde gegen die Zeit (Stunden) nach der Verabreichung von Cisplatin bei männlichen Frettchen, die mit einer 5-mg/kg-Dosis von Cisplatin und Vehikel behandelt wurden.
2 ist ein Balkendiagramm von Cisplatin-induziertem Erbrechen pro Stunde gegen die Zeit (Stunden) nach der Verabreichung von Cisplatin bei männlichen Frettchen, die mit einer 5-mg/kg-Dosis von Cisplatin und Vehikel behandelt wurden.
3 ist ein Balkendiagramm der Gesamtzahl von Cisplatin-induzierten emetischen Ereignissen (Brechreize und Erbrechen kombiniert) bei männlichen Frettchen, die mit Cisplatin mit einer Dosis von 5 mg/kg und anschließend Ondansetron mit 5 mg/kg oder 10 mg/kg oder Vehikel allein behandelt wurden.
4 ist ein Balkendiagramm der Wirkung von Ondansetron auf die Latenzzeit des ersten Cisplatin-induzierten emetischen Ereignisses (Brechreiz oder Erbrechen) bei männlichen Frettchen, die mit Cisplatin mit einer Dosis von 5 mg/kg und anschließend Ondansetron mit 5 mg/kg oder 10 mg/kg oder Vehikel allein behandelt wurden.
5 ist ein Balkendiagramm der Gesamtzahl von Cisplatin-induzierten emetischen Ereignissen (Brechreize und Erbrechen kombiniert) bei männlichen Frettchen, die mit Cisplatin mit einer Dosis von 5 mg/kg und anschließend einer Einzeldosis von MCI-225 (1 mg/kg, 10 mg/kg oder 30 mg/kg), zwei 30-mg/kg-Dosen in einem Abstand von 3 h oder Vehikel allein behandelt wurden.
6 ist ein Balkendiagramm der Wirkung von Ondansetron auf die Latenzzeit des ersten Cisplatin-induzierten emetischen Ereignisses (Brechreiz oder Erbrechen) bei männlichen Frettchen, die mit Cisplatin mit einer Dosis von 5 mg/kg und anschließend einer Einzeldosis von MCI-225 (1 mg/kg, 10 mg/kg oder 30 mg/kg), zwei 30-mg/kg-Dosen in einem Abstand von 3 h oder Vehikel allein behandelt wurden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verwendungsmöglichkeiten, die in den angefügten Ansprüchen definiert sind.
MONOAMIN-NEUROTRANSMITTER
Monoamin-Neurotransmitter, wie Noradrenalin (das auch als Norepinephrin bezeichnet wird), Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) und Dopamin, sind bekannt und Störungen in Bezug auf diese Neurotransmitter wurden bei vielen Arten von Störungen, wie Depression, angegeben. Diese Neurotransmitter bewegen sich vom Ende eines Neurons über einen schmalen Zwischenraum, der als synaptischer Spalt bezeichnet wird, und binden an Rezeptormoleküle auf der Oberfläche eines zweiten Neurons. Diese Bindung löst intrazelluläre Veränderungen aus, die eine Antwort oder Änderung in dem postsynaptischen Neuron initiieren oder aktivieren. Die Inakti vierung erfolgt primär durch Rücktransport des Neurotransmitters in das präsynaptische Neuron, was als Wiederaufnahme bezeichnet wird. Diese Neuronen können sowohl im Zentralnervensystem (ZNS) als auch im Darmnervensystem (ENS) gefunden werden.
NORADRENALIN UND NORADRENALIN-WIEDERAUFNAHMEINHIBITOREN
Der Ausdruck Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitor (NARI) bezeichnet ein Mittel (beispielsweise ein Molekül, eine Verbindung), das die Noradrenalintransporterfunktion hemmen kann. Beispielsweise kann ein NARI die Bindung eines Liganden eines Noradrenalintransporters an den Transporter hemmen und/oder den Transport (beispielsweise die Aufnahme oder Wiederaufnahme von Noradrenalin) hemmen. So kann die Hemmung der Noradrenalintransporterfunktion in einem Subjekt zu einer Zunahme der Konzentration von physiologisch aktivem Noradrenalin führen. Es ist klar, dass noradrenerger Wiederaufnahmeinhibitor und Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitor (NERI) mit Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitor (NARI) synonym sind.
Der hierin verwendete Noradrenalintransporter bezeichnet natürlich vorkommende Noradrenalintransporter (beispielsweise Säuger-Noradrenalintransporter (beispielsweise humane (Homo sapiens) Noradrenalintransporter, murine (beispielsweise Ratte, Maus) Noradrenalintransporter)) und Proteine, die eine Aminosäuresequenz aufweisen, die gleich der eines entsprechenden natürlich vorkommenden Noradrenalintransporters ist (beispielsweise rekombinante Proteine). Der Ausdruck umfasst natürlich vorkommende Varianten, wie Polimorph- oder Allelvarianten und Spleißvarianten.
Der NARI kann die Bindung eines Liganden (beispielsweise eines natürlichen Liganden, wie Noradrenalin, oder eines anderen Liganden, wie Nisoxetin) an einen Noradrenalintransporter hemmen. Der NARI kann alternativ an einen Noradrenalintransporter binden. Beispielsweise kann der NARI an einen Noradrenalintransporter binden, wodurch die Bindung eines Liganden an den Transporter gehemmt wird und der Transport des Liganden gehemmt wird. Der NARI kann auch an einen Noradrenalintransporter binden und dadurch den Transport hemmen.
Die NARI-Aktivität einer Verbindung kann unter Verwendung geeigneter Assays bestimmt werden. Insbesondere kann zur Bestimmung der Hemmungskonstante (Ki) für die Noradrenalin-Wiederaufnahme ein Assay verwendet werden, der die Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin (NA) überwacht. Beispielsweise können radioaktiv markiertes Noradrenalin, wie [³H]NA, und die interessierende Testverbindung unter zur Aufnahme geeigneten Bedingungen mit Hirngewebe oder einer geeigneten Fraktion desselben, beispielsweise einer synaptosomalen Fraktion von Rattenhirngewebe (nach allgemein akzeptierten Techniken geerntet und isoliert), inkubiert werden und die Aufnahmemenge von [³H]NA in dem Gewebe oder der Fraktion bestimmt werden (beispielsweise durch Flüssigszintillationsspektrometrie). IC₅₀-Werte können durch nichtlineare Regressionsanalyse berechnet werden. Die Hemmungskonstanten, Ki-Werte, können dann aus den IC₅₀-Werten unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung:
worin [L] die Konzentration des in dem Assay verwendeten freien Radioliganden ist und Kd die Gleichgewichtsdissoziatinoskonstante des Radioliganden ist, berechnet werden. Zur Bestimmung der nichtspezifischen Aufnahme können Inkubationen nach dem gleichen Assay, jedoch in Abwesenheit einer Testverbindung bei 4 °C (d.h. unter zur Aufnahme nicht ge eigneten Bedingungen) durchgeführt werden.
Die NARI-Aktivität kann unter Verwendung des oben beschriebenen Radioligandenaufnahmeassays gemäß dem Verfahren, das detailliert in Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47 (12): 1337-47 (1997) angegeben ist, bestimmt werden.
Speziell werden Ratten dekapitiert und die Kortex-, Hypothalamus-, Hippocampus- und Striatumgewebe rasch disseziert. Die Gewebe werden in 10 Volumina eiskalter 0,32 mol/l Saccharose homogenisiert (Potter-Homogenizer mit Teflon pestle). Die P₂-Fraktion wird durch Zentrifugation mit 1000 × g während 10 min und 11 500 × g während 20 min erhalten und in Krebs-Ringer-Phosphatpuffer, pH 7,4 (124 mol/l NaCl, 5 mmol/l KCl, 20 mmol/l Na₂HPO₄, 1,2 mmol/l KH₂PO₄, 1,3 mmol/l MgSO₄, 0,75 mmol/l CaCl₂, 10 mmol/l Glucose) suspendiert. Die [³H]NA-Aufnahmeassays werden an den Kortex- und Hypothalamussynaptosomen durchgeführt.
Die Assayröhrchen enthalten radioaktiv markiertes Noradrenalin, [³H]NA, in einem Volumen von 0,2 ml, Verbindungen mit 5 oder mehr Konzentrationen in einem Volumen von 0,1 ml und dem oben beschriebenen oxygenierten Puffer in einem Volumen von 0,5 ml. Nach 5 min Vorinkubation bei 37 °C wird die Aufnahme durch die Addition der Synaptosomenfraktion in einem Volumen von 0,2 ml initiiert. Die Endkonzentration von [³H]NA in den Inkubationsgemischen beträgt 0,25 umol/l. Die Reaktion wird nach 5 min durch Filtration über ein Whatman GF/B-Glasfaserfilter unter Vakuum mit einer Zellenerntevorrichtung gestoppt. Das Filter wird dreimal mit 4 ml Kochsalzlösung gespült und in eine Szintillationsampulle, die 10 ml Atomlight (Du Pont/NEN Research Products) enthält, gegeben. Die Radioaktivität wird durch Flüssigszintillationsspektrometrie ermittelt. Zur Bestimmung von nichtspezifischer Aufnahme werden Inkubationen bei 4 °C ohne die Zugabe von Testverbindungen durchgeführt. IC₅₀-Werte werden durch nichtlineare Regressionsanalyse berechnet. Inhibitorkonstanten, Ki-Werte, werden aus den IC₅₀-Werten unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung berechnet.
NARI-Verbindungen, die genannt werden können, weisen einen Ki-Wert für NARI-Aktivität von etwa 500 nmol/l oder weniger, wie etwa 250 nmol/l oder weniger, beispielsweise 100 nmol/l oder weniger auf. Der Ki-Wert für NARI-Aktivität kann etwa 100 nmol/l oder weniger betragen. Es ist klar, dass der exakte Wert der Ki für eine spezielle Verbindung in Abhängigkeit von den zur Bestimmung verwendeten Assaybedingungen (beispielsweise Radioligand und Gewebequelle) variieren kann. So kann die NARI-Aktivität im wesentlichen gemäß dem Radioligandbindungsassay, der in Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47 (12): 1337-47 (1997), beschrieben und oben detailliert diskutiert ist, festgestellt werden.
In Bezug auf das Aufweisen ausreichender NARI-Aktivität besitzen NARI-Verbindungen, die genannt werden können, ferner eine oder mehrere Eigenschaften, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:

a. im wesentlichen Fehlen von anticholinergen Wirkungen,
b. selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme im Vergleich zur Hemmung von Serotonin-Wiederaufnahme und
c. selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme im Vergleich zur Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme.

Eine selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme im Vergleich zur Hemmung von Serotonin- oder Dopamin-Wiederaufnahme kann durch Vergleich der Ki-Werte für die jeweiligen Wiederaufnahmehemmungen bestimmt werden. Die Hemmungskonstanten für die Serotonin- und Dopamin-Wiederaufnahme können gemäß der obigen Beschreibung für Noradrenalin be stimmt werden, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Radioliganden und Gewebes für die zu testende Aktivität (beispielsweise [³H]5-HT für Serotonin unter Verwendung von beispielsweise Hypothalamus- oder Kortexgewebe und [³H]DA für Dopamin (DA) unter Verwendung von beispielsweise Striatumgewebe).
Ein bevorzugtes Verfahren zur Bestimmung der Serotonin-Wiederaufnahmehemmung und dopaminergen Wiederaufnahmehemmung ist in Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47 (12): 1337-47 (1997), beschrieben. Speziell werden Ratten dekapitiert und die Kortex-, Hypothalamus-, Hippocampus- und Striatumgewebe rasch disseziert. Die Gewebe werden in 10 Volumina eiskalter 0,32 mol/l Saccharose homogenisiert (Potter-Homogenizer mit Teflon-Pistill). Die P₂-Fraktion wird durch Zentrifugation mit 1000 × g während 10 min und 11 500 × g während 20 min erhalten und in Krebs-Ringer-Phosphatpuffer, pH 7,4 (124 mol/l NaCl, 5 mmol/l KCl, 20 mmol/l Na₂HPO₄, 1,2 mmol/l KH₂PO₄, 1,3 mmol/l MgSO₄, 0,75 mmol/l CaCl₂, 10 mmol/l Glucose) suspendiert. Die [³H]5-HT-Aufnahmeassays werden an den Kortex-, Hypothalamus- und Hippocampussynaptosomen durchgeführt und die [³H]DA-Aufnahmeassays werden an Striatumsynaptosomen durchgeführt.
Die Assayröhrchen enthalten den entsprechenden radioaktiv markierten Liganden (d.h. [³H]HT oder [³H]DA) in einem Volumen von 0,2 ml, Verbindungen mit 5 oder mehr Konzentrationen in einem Volumen von 0,1 ml und dem oben beschriebenen oxygenierten Puffer in einem Volumen von 0,5 ml. Nach 5 min Vorinkubation bei 37 °C wird die Aufnahme durch die Addition der Synaptosomenfraktion in einem Volumen von 0,2 ml initiiert. Die Endkonzentration von [³H]DA in den Striatuminkubationsgemischen beträgt 0,4 μmol/l. Die Endkonzentrationen von [³H]5-HT in den Kortex-, Hypothalamus- und Hippocampus-Synaptosominkubationsgemischen betragen 0,02 μmol/l, 0,04 μmol/l und 0,08 μmol/l. Die Reaktion wird nach 5 min ([³H]5-HT) oder 3 min ([³H]DA) durch Filtration über ein Whatman GF/B-Glasfaserfilter unter Vakuum mit einer Zellenerntevorrichtung gestoppt. Das Filter wird dreimal mit 4 ml Kochsalzlösung gespült und in eine Szintillationsampulle, die 10 ml Atomlight (Du Pont/NEN Research Products) enthält, gegeben. Die Radioaktivität wird durch Flüssigszintillationsspektrometrie ermittelt. Zur Bestimmung von nichtspezifischer Aufnahme werden Inkubationen bei 4 °C ohne die Zugabe von Testverbindungen durchgeführt. IC₅₀-Werte werden durch nichtlineare Regressionsanalyse berechnet. Inhibitorkonstanten, Ki-Werte, werden aus den IC₅₀-Werten unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung berechnet.
Nach der Bestimmung der Ki-Werte zur Hemmung der Noradrenalin-, Serotonin- und/oder Dopaminaufnahme kann das Verhältnis der Aktivitäten bestimmt werden. Selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme im Vergleich zur Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme und/oder dopaminergen Wiederaufnahme bezeichnet eine Verbindung mit einem Ki-Wert zur Hemmung der Serotonin(wieder)aufnahme und/oder Dopamin(wieder)aufnahme, der das etwa 10-fache oder mehr des Ki-Werts zur Hemmung der Noradrenalin(wieder)aufnahme beträgt. Das heißt, das Verhältnis Ki der Hemmung der Serotonin(wieder)aufnahme/Ki der Hemmung der Noradrenalin(wieder)aufnahme beträgt etwa 10 oder mehr, beispielsweise etwa 15 oder mehr, etwa 20 oder mehr, beispielsweise etwa 30, 40 oder 50 oder mehr. In ähnlicher Weise beträgt das Verhältnis Ki der Hemmung der Dopamin(wieder)aufnahme/Ki der Hemmung der Noradrenalin(wieder)aufnahme etwa 10 oder mehr, wie etwa 15 oder mehr, etwa 20 oder mehr, beispielsweise etwa 30, 40 oder 50 oder mehr.
Vorzugsweise werden die Ki-Werte zum Vergleich gemäß dem Verfahren von Eguchi et al., das oben detailliert diskutiert wurde, bestimmt. Noch besser werden die Ki-Werte für NARI-Aktivität und Hemmung der Serotoninwiederaufnahmeaktivität, die zur Bestimmung der selektiven Hemmung verglichen werden, nach dem Verfahren von Eguchi et al. unter Verwendung eines Synaptosompräparats von Rattenhypothalamusgewebe bestimmt. Ferner ist es noch besser, wenn die Ki-Werte für NARI-Aktivität und Hemmung der Dopaminwiederaufnahmeaktivität, die zur Bestimmung der selektiven Hemmung verglichen werden, nach dem Verfahren von Eguchi et al. unter Verwendung eines Synaptosomenpräparats von Rattenhypothalamusgewebe zur Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme und von Rattenstriatumgewebe zur Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme bestimmt werden.
NARI kann alternativ durch das im wesentlichen Fehlen von anticholinergen Wirkungen charakterisiert werden. Das hierin verwendete, im wesentlichen Fehlen von anticholinergen Wirkungen bezeichnet eine Verbindung, die einen IC₅₀-Wert zur Bindung an Muscarinrezeptoren von etwa 1 μmol/l oder mehr aufweist. Der IC₅₀-Wert zur Bindung an Muscarinrezeptoren kann unter Verwendung eines geeigneten Assays, beispielsweise eines Assays, der die Fähigkeit einer Verbindung zur Hemmung der Bindung eines geeigneten Radioliganden an Muscarinrezeptoren bestimmt, bestimmt werden. Ein bevorzugter Assay zur Bestimmung des IC₅₀-Werts zur Bindung einer Verbindung an Muscarinrezeptoren ist in Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47 (12): 1337-47 (1997), beschrieben.
Speziell können die Bindungsassays zur Bestimmung der Bindung an Muscarinrezeptoren an Gewebe, das aus der Rattenhirnrinde isoliert wurde, durchgeführt werden. Der Puffer ist jeder geeignete Puffer, beispielsweise 50 mmol/l Tris-HCl, pH 7,4. Der bevorzugte radioaktiv markierte Ligand ist [³H]QNB (3-(Chinuclidinylbenzilat), der in einer Endkonzentration von 0,2 nmol/l vorhanden ist. Die Testverbindung wird mit verschiedenen Konzentrationen zugegeben und die erhaltenen Gemische werden 60 min bei 37 °C inkubiert. Die Reaktion wird durch rasche Vakuumfiltration auf ein Glasfaserfilter beendet. Die auf dem Filter eingefangene Radioaktivität wird durch Szintillationsspektrometrie ermittelt. Die nichtspezifische Bindung wird unter Verwendung von 100 μmol/l Atropin bestimmt. IC₅₀-Werte können durch nichtlineare Regressionsanalyse berechnet werden.
Insbesondere kann die NARI-Verbindung aus Venlafaxin, Duloxetin, Buproprion, Milnacipran, Reboxetin, Lefepramin, Desipramin, Nortriptylin, Tomoxetin, Maprotilin, Oxaprotilin, Levoprotilin, Viloxazin und Atomoxetin ausgewählt werden.
Noch günstiger kann die NARI-Verbindung aus Reboxetin, Lefepramin, Desipramin, Nortriptylin, Tomoxetin, Maprotilin, Oxaprotilin, Levoprotilin, Viloxazin und Atomoxetin ausgewählt werden.
SEROTONIN UND 5-HT₃-REZEPTORANTAGONISTEN
Der Neurotransmitter Serotonin wurde zum ersten Mal 1948 entdeckt und war in der Folge Gegenstand wesentlicher wissenschaftlicher Forschung. Serotonin, das auch als 5-Hydroxytryptamin (5-HT) bezeichnet wird, wirkt sowohl zentral als auch peripher auf diskrete 5-HT-Rezeptoren. Derzeit sind 14 Subtypen von Serotoninrezeptoren bekannt und in sieben Familien, 5-HT₁ bis 5-HT₇, eingeteilt. Diese Subtypen weisen Sequenzhomologie auf und zeigen Ähnlichkeiten im Hinblick auf deren Spezifität für spezielle Liganden. Eine Übersicht der Nomenklatur und Klassifizierung der 5-HT-Rezeptoren findet sich in Neuropharm., 33: 261-273 (1994) und Pharm. Ref., 46: 157-203 (1994).
5-HT₃-Rezeptoren sind ligandkontrollierte Innenkanäle, die auf Enteroneuronen im humanen Gastrointestinaltrakt sowie an anderen peripheren und zentralen Orten weit verbreitet sind. Es wurde ermittelt, dass die Aktivierung dieser Kanäle und die daraus folgende neuronale Depolarisation die Regulation von Eingeweideschmerz, Kolonpassage und Gastrointestinalsekretionen beeinflusst. Antagonismus der 5-HT₃-Rezeptoren weist das Potential einer Beeinflussung der sensorischen und motorischen Funktion im Darm auf.
Der hierin verwendete 5-HT₃-Rezeptor bezeichnet natürlich vorkommende 5-HT₃-Rezeptoren (beispielsweise Säuger-5-HT₃-Rezeptoren (beispielsweise humane (Homo sapiens) 5-HT₃-Rezeptoren, murine (beispielsweise Ratte, Maus) 5-HT₃-Rezeptoren)) und Proteine mit einer Aminosäuresequenz, die gleich der eines entsprechenden natürlich vorkommenden 5-HT₃-Rezeptors ist, (beispielsweise rekombinante Proteine). Der Ausdruck umfasst natürlich vorkommende Varianten, wie Polymorph- oder Allelvarianten und Spleißvarianten.
Der Ausdruck 5-HT₃-Rezeptorantagonist bezeichnet ein Mittel (beispielsweise ein Molekül, eine Verbindung), das die 5-HT₃-Rezeptorfunktion hemmen kann. Beispielsweise kann ein 5-HT₃-Rezeptorantagonist die Bindung eines Liganden eines 5-HT₃-Rezeptors an den Rezeptor hemmen und/oder eine durch den 5-HT₃-Rezeptor vermittelte Antwort hemmen (beispielsweise die Fähigkeit von 5-HT₃, den von Bezold-Jarisch-Reflex hervorzurufen, verringern).
Der 5-HT₃-Rezeptorantagonist kann die Bindung eines Liganden (beispielsweise eines natürlichen Liganden, wie Serotonin (5-HT₃), oder eines anderen Liganden, wie GR65630) an einen 5-HT₃-Rezeptor hemmen. Alternativ kann der 5-HT₃- Rezeptorantagonist an einen 5-HT₃-Rezeptor binden. Beispielsweise kann der 5-HT₃-Rezeptorantagonist an einen 5-HT₃-Rezeptor binden, wodurch er die Bindung eines Liganden an den Rezeptor und eine durch den 5-HT₃-Rezeptor vermittelte Antwort auf die Ligandenbindung hemmt. Der 5-HT₃-Rezeptorantagonist kann auch an einen 5-HT₃-Rezeptor binden und dadurch eine durch den 5-HT₃-Rezeptor vermittelte Antwort hemmen.
5-HT₃-Rezeptorantagonisten können durch ein beliebiges geeignetes Verfahren, beispielsweise ein Verfahren, das die Fähigkeit einer Verbindung zur Hemmung einer Radioligandenbindung an den 5-HT₃-Rezeptor feststellt, (siehe beispielsweise Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47 (12): 1337-47 (1997), und G. Kilpatrick et al., Nature, 330: 746-748 (1987)) und/oder durch deren Wirkung auf den durch 5-HT₃ induzierten von Bezold-Jarisch(B/J)-Reflex in der Katze oder Ratte (nach den allgemeinen Verfahren gemäß der Beschreibung von Butler et al., Br. J. Pharmacol., 94: 307-412 (1988), und Ito et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 280 (1): 67-72 (1997)) identifiziert und deren Aktivität festgestellt werden.
5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität einer Verbindung kann nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47 (12): 1337-47 (1997), bestimmt werden. Speziell können die Bindungsassays zur Bestimmung der Bindung an den 5-HT₃-Rezeptor an N1E-115 Maus-Neuroblastomzellen (American Type Culture Collection (ATCC)-Hinterlegungsnummer CRL-2263) in 20 mmol/l HEPES-Puffer (pH 7,4), der 150 mmol/l NaCl, 0,35 mmol/l radioaktiv markierten Ligand ([³H)GR65630) und die Testverbindung mit 6 oder mehr Konzentrationen enthält, bei 25 °C während 60 min durchgeführt werden. Die Reaktion wird durch rasche Vakuumfiltration auf Glasfaserfilter beendet. Die auf dem Filter eingefangene Radioaktivität wird durch Szintillationsspektrometrie ermittelt. Die nichtspezifische Bindung wird unter Verwendung von 1 μmol/l MDL-7222 (endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-3,5-dichlorbenzoat bestimmt. IC₅₀-Werte werden durch nichtlineare Regressionsanalyse berechnet. Die Affinitätskonstanten, Ki-Werte, werden aus den IC₅₀-Werten unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung berechnet.
Verbindungen mit 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität, die genannt werden können, weisen eine Affinität für den 5-HT₃-Rezeptor (Ki) von nicht mehr als etwa dem 250-fachen des Ki-Werts von Ondansetron für den 5-HT₃-Rezeptor auf. Diese relative Aktivität gegenüber Ondansetron (Ki von Testmittel für den 5-HT₃-Rezeptor/Ki von Ondansetron für den 5-HT₃-Rezeptor) kann durch Testen der interessierenden Verbindung und von Ondansetron unter Verwendung eines geeigneten Assays unter kontrollierten Bedingungen, beispielsweise Bedingungen, die sich hauptsächlich in dem zu testenden Mittel unterscheiden, bestimmt werden. Die relative Aktivität der 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität kann nicht mehr als das etwa 200-fache der von Ondansetron, beispielsweise nicht mehr als das etwa 150-fache der von Ondansetron, wie nicht mehr als das etwa 100-fache der von Ondansetron, beispielsweise nicht mehr als das etwa 50-fache der von Ondansetron betragen. Die Verbindung mit 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität kann insbesondere eine relative Aktivität gegenüber Ondansetron von nicht mehr als etwa 10 aufweisen.
Der 5-HT₃-Rezeptorantagonist kann aus Indisetron, YM-114 ((R)-2,3-Dihydro-1-[(4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]-1H-indol), Granisetron, Talipexol, Azasetron, Bemesetron, Tropisetron, Ramosetron, Ondansetron, Palonosetron, Lerisetron, Alosetron, N-3389, Zacopride, Cilan setron, E-3620 ([3(S)-endo]-4-Amino-5-chlor-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-2-[(1-methyl-2-butinyl)oxy]benzamid), Lintoprid, KAE-393, Itasetron, Zatosetron, Dolasetron, (±)-Zacoprid, (±)-Renzaprid, (–)-YM-060, DAU-6236, BIMU-8 und GK-128 [2-[2-Methylimidazol-1-yl)methyl]benzo[f]thiochromen-1-on-monohydrochloridhemihydrat] gewählt werden.
Der 5-HT₃-Rezeptorantagonist kann alternativ aus Indisetron, Granisetron, Azasetron, Bemesetron, Tropisetron, Ramosetron, Ondansetron, Palonosetron, Lerisetron, Alosetron, Cilansetron, Itasetron, Zatosetron und Dolasetron gewählt werden.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen, die 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität und NARI-Aktivität aufweisen, der Formel (I):
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylengruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden;
R₃ und R₄ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen;
R₅ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl,
oder -C(O)-NH-R₆,
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, X Halogen ist und R₆ eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist, steht; und
Ar für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe steht; und
n 2 oder 3 ist;
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder einer beliebigen Kombination derselben,
wobei das Medikament in Einheitsdosierungsform vorliegt und 0,001 mg bis 1000 mg der Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.
Eine substituierte Phenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe bezeichnet eine Phenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe, in der mindestens eines der zur Substitution zur Verfügung stehenden Wasserstoffatome durch eine andere Gruppe als Wasserstoff (d.h. eine Substituentengruppe) ersetzt ist. Mehrere Substituentengruppen können an dem Phenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylring vorhanden sein. Wenn mehrere Substituenten vorhanden sind, können die Substituenten gleich oder verschieden sein und die Substitution kann an einer beliebigen der substituierbaren Positionen am Ring erfolgen. Substituentengruppen können beispielsweise ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder Iod); eine Alkylgruppe, beispielsweise eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl oder Hexylgruppe; eine Alkoxygruppe, beispielsweise eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy; eine Hydroxygruppe; eine Nitrogruppe; eine Aminogruppe; eine Cyanogruppe; oder eine alkylsubstituierte Aminogruppe, wie eine Methylamino-, Ethylamino-, Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe, sein.
Eine Alkylgruppe bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe. Eine C₁-C₆-Alkylgruppe bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispielsweise kann die C₁-C₆-Alkylgruppe ein geradkettiges Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl und dgl., sein. Alternativ kann die Alkylgruppe verzweigt sein, beispielsweise eine Isopropyl- oder tert-Butylgruppe sein.
Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
In einer speziellen Ausführungsform werden die Verbindungen, die 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität und NARI-Aktivität aufweisen, durch die Formel I, worin R₁ für eine C₁-C₆-Alkylgruppe steht und Ar für ein substituiertes Phenyl steht, dargestellt. In dieser Ausführungsform ist die Phenylgruppe vorzugsweise mit einem Halogen substituiert.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen, die 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität und NARI-Aktivität aufweisen, durch die Formel I, worin n 2 ist, R₁ für eine C₁-C₆-Alkylgruppe steht und Ar für ein substituiertes Phenyl steht, dargestellt. Vorzugsweise ist die Phenylgruppe mit einem Halogen substituiert und die Alkylgruppe von R₁ eine Methylgruppe.
In einer noch weiteren Ausführungsform werden die Verbindung, die 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität und NARI-Aktivität aufweisen, durch die Formel I, worin R₁ für eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder ein Halogen steht und Ar für ein unsubstituiertes Phenyl steht, dargestellt. Ferner kann, wenn R₁ für eine Alkylgruppe steht und Ar für ein unsubsti tuiertes Phenyl steht, R₂ auch für einen Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen, die 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität und NARI-Aktivität aufweisen, durch die Formel I, worin n für 2 steht, R₁ für eine C₁-C₆-Alkylgruppe steht und Ar für ein unsubstituiertes Phenyl steht, dargestellt. In einer speziellen Ausführungsform, worin n 2 ist, R₁ für eine C₁-C₆-Alkylgruppe steht und Ar für ein unsubstituiertes Phenyl steht, kann R₂ für Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung, die 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität und NARI-Aktivität aufweist, durch die Strukturformel II
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben dargestellt. Diese Verbindung wird als MCI-225 oder DDP-225 bezeichnet. Der chemische Name der in der Formel angegebenen Struktur ist 4-(2-Fluorphenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-d]pyrimidin.
In einer weiteren Ausführungsform wird das Medikament einem Patienten verabreicht, dem auch eine therapeutisch wirksame Menge eines (d.h. von einem oder mehreren) zusätzlichen therapeutischen Mittels verabreicht wird.
Verbindungen, die 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität und NARI-Aktivität aufweisen, wie die Verbindungen der Strukturformeln I und II, sind zur Behandlung von Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder einer Kombination derselben aufgrund der doppelten therapeutischen Wirkungsweise, die sie zeigen können, verwendbar. Das heißt, die einzigartige Fähigkeit zur Modulation der Funktion von sowohl dem 5-HT₃-Rezeptor als auch des Noradrenalin-Wiederaufnahmemechanismus kann ein verstärktes Behandlungsprotokoll für das einer Behandlung unterzogene Subjekt ergeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform besitzen Verbindungen, die 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität und NARI-Aktivität aufweisen, wie die Verbindungen der Formel I und II, eine oder mehrere Eigenschaften, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:

a) das im wesentlichen Fehlen von anticholinergen Wirkungen,
b) die selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme im Vergleich zur Hemmung von Serotonin-Wiederaufnahme und
c) die selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme im Vergleich zur Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme.

Beispielsweise wurde gezeigt, dass die spezielle Verbindung MCI-225 ein selektiver NARI- und 5-HT₃-Rezeptorantagonist mit im wesentlichen keiner anticholinergen Aktivität ist. Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47 (12): 1337-47 (1997), berichteten Hemmungskonstanten für MCI-225 für die Aufnahme der [³H]Monoamin-Neurotransmitter Noradrenalin, Serotonin und Dopamin in verschiedenen Rattenhirngeweben. Insbesondere hemmte MCI-225 die Aufnahme von [³H]NA und [³H]5-HT durch Synaptosomen aus Rattenhypothalamusgewebe mit Hemmungkonstanten von Ki von 35,0 nmol/l bzw. Ki von 491 nmol/l. Ferner hemmte MCI-225 die Aufnahme von [³H]NA und [³H]5-HT durch Synaptosomen aus Rattenkortexge webe mit Hemmungskonstanten von Ki von 0,696 nmol/l bzw. Ki von 1070 nmol/l. Von MCI-225 wurde auch berichtet, dass es die Aufnahme von Serotonin durch Synaptosome aus Rattenhippocampusgewebe mit einer Hemmungskonstante von Ki von 244 nmol/l hemmt. Ferner wurde eine Hemmungskonstante von MCI-225 zur Aufnahme von [³H]DA durch Synaptosome aus Rattenstriatumgewebe von Ki von 14 800 berichtet. MCI-225 hemmte Monoaminoxidase A (MAO-A)- und Monoaminoxidase B (MAO-B)-Aktivitäten nicht.
Im Hinblick auf die 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität berichteten Eguchi et al, dass MCI-225 hohe Affinität für den 5-HT₃-Rezeptor (Ki von weniger als 100 nmol/l) im Vergleich zu den anderen getesteten Rezeptoren zeigte. Ferner zeigte MCI-225 Affinität für den 5-HT₃-Rezeptor, die ähnlich der für Ondansetron in dem gleichen Radioligandenbindungsassay berichteten war. Kurz gesagt, wurde die Hemmung der Bindung eines radioaktiv markierten Liganden durch MCI-225 unter Verwendung eines geeigneten Radioliganden und einer Gewebekombination für den interessierenden Rezeptor bestimmt. Die getesteten Rezeptoren umfassten α₁-, α₂-, β₁-, β₂-, 5-HT₁-, 5-HT_1A-, 5-HT_1C-, 5-HT₂-, 5-HT₃-, 5-HT₄-, 5-HT₆-, 5-HT₇-, D₁-, D₂-, Muscarin-, M₁-, M₂-, M₃-, Nicotin-, H₁-, H₂-, GABA-A-, GABA-B-, BZP-, nichtselektive Opiat-, Opiat-κ-, Opiat-μ-, Opiat-δ-, CRF (Corticotropin Releasing Factor)- und Glucocorticoidrezeptoren. Die für MCI-225 bestimmten IC₅₀-Werte für diese zusätzlichen Rezeptoren waren alle größer als 1 μmol/l.
In einer Ausführungsform kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben durch Anästhetika, toxische Mittel, Gerüche, Arzneimittel, Schwangerschaft und Bewegung verursacht sein.
In einer speziellen Ausführungsform kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben durch Verabreichung genereller Anästhetika in Verbindung mit chirurgischen Verfahren verursacht sein.
In einer noch weiteren Ausführungsform kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben durch Zustände, die mit Schwindel verbunden sind, verursacht sein. Beispielsweise kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben durch Ménière-Krankheit oder Neuronitis vestibularis verursacht sein.
In einer weiteren Ausführungsform kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben durch Kopfschmerz verursacht sein. In speziellen Ausführungsform kann der Kopfschmerz eine Folge von Migräne, erhöhtem intrakranialem Druck oder zerebraler vaskulärer Hämorrhagie sein.
In einer noch weiteren Ausführungsform kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben durch Erkrankungen des Gastrointestinal(GI)trakts verursacht sein. In einer speziellen Ausführungsform kann die Erkrankung des Gastrointestinaltrakts aus der Gruppe von Cholezystitis, Choledocholithiasis, Darmobstruktion, akuter Gastroenteritis, perforiertem Viskus, Dyspepsie und Zollinger-Ellison-Syndrom ausgewählt sein.
In einer weiteren Ausführungsform kann das Erbrechen, die Übelkeit, der Brechreiz oder eine Kombination derselben von unbestimmter Ätiologie sein. In einer speziellen Ausführungsform kann die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben als periodisches Erbrechen charakterisiert werden.
Ein zusätzliches Therapeutikum, das zur Verwendung bei den hierin beschriebenen Verwendungszwecken geeignet ist, kann beispielsweise ein anticholinerges Mittel (beispielsweise Scopolamin), ein Antihistaminikum (beispielsweise Dimenhydrinat und Diphenhydramin), ein Phenothiazin (beispielsweise Prochlorperazin und Chlorpromazin), ein Butyrophenon (Haloperidol und Droperidol), ein Cannabinoid (beispielsweise Tetrahydrocannabinol und Nabilon), ein Benzamid (beispielsweise Metoclopramid, Cisaprid und Trimethobenzamid), ein Glucocorticoid (beispielsweise Dexamethason und Methylprednisolon), ein Benzodiazepin (beispielsweise Lorazepam) oder eine Kombination derselben sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das zusätzliche Therapeutikum ein Glucocorticoid.
ERBRECHEN, ÜBELKEIT UND BRECHREIZ
Emesis und Erbrechen, die hierin verwendet werden, sind synonym und können als erzwungenes Ausstoßen von Magendarminhalt durch den Mund, was durch Senkung des Zwerchfells und kräftige Kontraktionen der Bauchmuskulatur bewirkt wird, beschrieben werden. Emesis geht üblicherweise, jedoch nicht immer, Übelkeit voraus.
Übelkeit, das hierin verwendet wird, ist das unangenehme Gefühl, dass man dabei ist, zu brechen.
Brechreiz oder trockenes Brechen, die hierin verwendet werden, umfassen die gleichen physiologischen Mechanismen wie Erbrechen, doch erfolgen sie gegen eine geschlossene Glottis, was das Ausstoßen von Mageninhalt verhindert.
Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder Kombinationen derselben können durch eine Zahl von Faktoren verursacht werden, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Anästhetika, Strahlung, Krebschemotherapiemittel, toxische Mittel, Gerüche, Arzneimittel, beispielsweise Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Analgetika, wie Morphin, Antibiotika und Antiparasitika, Schwangerschaft und Bewegung umfassen. Zustände, die mit Schwindel verbunden sind (beispielsweise Ménière-Krankheit und Neuronitis vestibularis) können ebenfalls Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder eine Kombination derselben verursachen. Kopfschmerz, der beispielsweise durch Migräne, erhöhten intrakranialen Druck oder zerebrale vaskuläre Hämorrhagie verursacht ist, kann ebenfalls zu Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder einer beliebigen Kombination derselben führen. Ferner können bestimmte Krankheiten des Gastrointestinal (GI) trakts, beispielsweise Cholezystitis, Choledocholithiasis, Darmobstruktion, akute Gastroenteritis, perforierter Viskus, Dyspepsie infolge von beispielsweise Refluxkrankheit, Ulkuskrankheit, Gastroparese, Magen- oder Speiseröhrenneoplasmen, infiltrative Magenerkrankungen (beispielsweise Menetrier-Syndrom, Morbus Crohn, eosinophile Gastroenteritis, Sarkoidose und Amyloidose), Mageninfektionen (beispielsweise CMV, Pilze, TB und Syphilis), Parasiten (beispielsweise Giardia lamblia und Strongyloides stercoralis), chronischer Magenvolvulus, chronische Darmischämie, veränderte Magenmotilität und/oder Nahrungsmittelunverträglichkeit oder Zollinger-Ellison-Syndrom zu Erbrechen, Übelkeit, Brechreiz oder einer Kombination derselben führen.
Jedoch kann in einigen Fällen von Erbrechen, Übelkeit, Brechreiz oder Kombinationen derselben trotz aufwändiger diagnostischer Tests keine Ätiologie bestimmt werden (beispielsweise periodisches Erbrechen).
Übelkeit, Erbrechen und Brechreiz werden als akut definiert, wenn die Symptome während weniger als einer Woche vorhanden sind. Die Ursachen von Übelkeit, Erbrechen und Brechreiz kurzer Dauer sind häufig von Ätiologien, die zu stärker chronischen Symptomen führen, abtrennbar.
Übelkeit, Erbrechen und Brechreiz werden als chronisch definiert, wenn die Symptome über eine Woche vorhanden sind. Beispielsweise können Symptome kontinuierlich oder intermittierend sein und Monate oder Jahre andauern.
Dyspepsie, das hierin verwendet wird, bezeichnet Schmerzen oder Beschwerden, die im Oberbauch zentriert sind, die auch Blähungen, frühe Sättigung, Völlegefühl nach Mahlzeiten, Übelkeit, Anorexie, Sodbrennen, Reflux und Rülpsen oder Eruptation umfassen können. Generell entstehen die Symptome von Dyspepsie ausgehend vom oberen luminalen GI-Trakt. Dyspepsie kann durch eine Zahl von Nahrungsmitteln, Medikamenten, systemischen Erkrankungen und Erkrankungen des luminalen GI-Trakts verursacht sein.
Ein Subjekt, das hierin verwendet wird, bezeichnet tierische Lebewesen, wie Säuger, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Primaten (beispielsweise Menschen), Kühe, Schafe, Ziegen, Pferde, Schweine, Hunde, Katzen, Kaninchen, Meerschweinchen, Ratten, Mäuse oder andere bovine, ovine, equine, canine, feline, Nagetier- oder murine Arten umfassen.
Die hierin verwendete therapeutisch wirksame Menge bezeichnet eine Menge, die zum Auslösen der gewünschten biologischen Antwort ausreichend ist. In der vorliegenden Erfindung ist die gewünschte biologische Antwort eine (vollständige oder partielle) Verringerung von Erbrechen, Übelkeit, Brechreiz oder einer Kombination derselben infolge einer beliebigen Ursache.
CHEMOTHERAPEUTIKA
Chemotherapeutika, wenn dieser Ausdruck hierin verwendet wird, umfassen beispielsweise Alkylierungsmittel, beispielsweise Cyclophosphamid, Carmustin, Lomustin und Chlorambucil; cytotoxische Antibiotika, beispielsweise Dactinomycin, Doxorubicin, Mitomycin-C und Bleomycin; Antimetaboliten, beispielsweise Cytarabin, Methotrexat und 5-Fluorouracil; Vincaalkaloide, beispielsweise Etoposid, Vinblastin und Vincristin; und andere, wie Cisplatin, Dacarbazin, Procarbazin und Hydroxyharnstoff; und Kombinationen derselben.
ARZNEIMITTEL
Zusätzlich zu Chemotherapeutika können viele andere Arzneimittel Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder eine Kombination derselben verursachen. Beispielsweise können Analgetika, Antibiotika, Antiparasitika und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder eine Kombination derselben verursachen. Ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRI) ist eine Verbindung, die die Aufnahme von Serotonin hemmt. In einer speziellen Ausführungsform ist die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder eine Kombination derselben mit dem Einsetzen einer SRI-Therapie verbunden. Wenn der SRI auf Bedarfsbasis dosiert wird (prn), kann jede Dosis als das Einsetzen einer Therapie betrachtet werden und Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder eine Kombination derselben verursachen. Eine derartige prn-Dosierung wird typischerweise bei der Behandlung von vorzeitiger Ejakulation verwendet. Der SRI kann andere therapeutische Eigenschaften, beispielsweise die Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin, aufweisen. Daher umfassen SRIs selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), wie Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin und den SRI mit raschem Einsetzen Dapoxetin. Ferner ist für bestimmte SRIs bekannt, dass sie 5-HT_1A-Rezeptoraktivitäten (beispielsweise Antagonisten- oder partielle Agonistenaktivität am 5-HT_1A-Rezeptor) zeigen. Verbindungen, die kombinierte SSRI- und 5-HT_1A-Rezeptoraktivitäten aufweisen, umfassen die Verbindungen der Beschreibung in WO 99/02516 und WO 02/44170 . Diese Verbindungen sind Verbindungen der Formeln III, IV und V:
worin Z für -CO-, -CH(OR₆)- oder -C(NOR_A)- steht;
R₁ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Halogen oder -O-R₁₂ steht;
R₂ und R₃ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Nitro oder -O-R₆ stehen oder
R₂ und R₃ zusammen -CR₈=CR₉-CR₁₀=CR₁₁ sind;
R₄ und R₅ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, -OR₁₂, Nitro, -NR₁₃R₁₄, -COR₁₂, -CO₂R₁₂; -SO₂NR₁₃R₁₄; -SO₂R₁₂; -SR₁₂, Cyano, -CONR₁₃R₁₄ stehen;
oder R₄ und R₅ zusammen einen Benzolring bilden;
R₆ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, -CO₂R₁₂, -C(O)NR₁₃R₁₄, Naphthyl oder Phenyl steht;
R₇ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht;
R₈, R₉, R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Halogen, -OR₁₂, Nitro, Cyano, -NR₁₃R₁₄, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, SO₂NR₁₃R₁₄, -SO₂R₁₂, -SR₁₂ oder -CONR₁₃R₁₄ stehen;
R₁₂ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl steht; und
R₁₃ und R₁₄ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl stehen oder
R₁₃ und R₁₄ einen Ring mit 5 oder 6 Gliedern bilden; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder ein beliebiges Isomer (geometrisches oder optisches) oder Polymorph derselben.
worin die Variablen Z, R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ der Formel IV die in Formel III angegebenen Bedeutungen haben.
worin n 1, 2 oder 3 ist;
Z für -C(O) oder -CHOR steht;
R₁ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Halogen, -OR₂, Nitro, Cyano, -NR₃R₄, -COR₂, -CO₂R₂, -O-COR₂, -SO₂NR₃R₄, -SO₂R₂, -SR₂ oder -CONR₃R₄ steht;
R₂ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl steht;
R₃ und R₄ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl stehen oder
R₃ und R₄ zusammen einen Morpholin-, Thiomorphon- oder Piperazinring bilden;
Ar für ein optional substituiertes bicyclisches System, das durch einen benzokondensierten heterocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Ringatomen, der gesättigt oder ungesättigt ist und 1, 2 oder 3 aus N, O oder S ausgewählte Heteroatome enthält, gebildet wird, steht;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder ein beliebiges Isomer (geometrisches oder optisches) oder Polymorph derselben.
VERABREICHUNGSWEISEN
Die bei der Verwendung der Erfindung verwendeten Verbindungen können zur oralen, transdermalen, sublingualen, bukkalen, parenteralen, rektalen, intranasalen, intrabronchialen oder intrapulmonalen Verabreichung formuliert werden. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen der Form von Tabletten oder Kapseln sein, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Maisstärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); Desintegrationsmitteln (beispielsweise Natriumstärkeglykollat) oder Befeuchtungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Falls gewünscht, können die Tabletten unter Verwendung geeigneter Verfahren und Beschichtungsmaterialien, wie OPADRV^®-Filmbeschichtungssysteme, erhältlich von Colorcon, West Point, PA (beispielsweise OPADRV^® OY Type, OV-C Type, Organic Enteric OY-P Type, Aqueous Enteric OV-A Type, OV-PM Type und OPADRY^® White, 32K18400) überzogen werden. Eine flüssige Zubereitung zur oralen Verabreichung kann in der Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen sein. Die flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Additiven, wie Suspendiermitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder gehärtete essbare Fette); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akaziengummi), nichtwässrigen Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, Ölester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
Zur bukkalen Verabreichung können die bei der Verwendung der Erfindung verwendeten Verbindungen in der Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert sind, sein.
Zur parenteralen Verabreichung können die bei der Verwendung der Erfindung verwendeten Verbindungen zur Injektion oder Infusion, beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion, oder zur Verabreichung in einer Bolusdosis und/oder einer kontinuierlichen Infusion formuliert werden. Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in einem öligen oder wässrigen Vehikel, die optional andere Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten, können verwendet werden.
Zur rektalen Verabreichung können die bei der Verwendung der Erfindung verwendeten Verbindungen in der Form von Suppositorien sein.
Zur subligualen Verabreichung können Tabletten auf herkömmliche Weise formuliert werden.
Zur intranasalen, intrabronchialen oder intrapulmonalen Verabreichung können herkömmliche Formulierungen verwendet werden.
Ferner können die bei der Verwendung der Erfindung verwendeten Verbindungen in einer Zubereitung mit nachhaltiger Freisetzung formuliert werden. Beispielsweise können die Verbindungen mit einem geeigneten Polymer oder hydrophoben Material, das der Verbindung des aktiven Mittels Eigenschaften der nachhaltigen und/oder gesteuerten Freisetzung verleiht, formuliert werden. So können die bei der Verwendung der Erfindung verwendeten Verbindungen in der Form von Mikroteilchen, beispielsweise durch Injektion, oder in der Form von Wafern oder Scheiben durch Implantation verabreicht werden.
Weitere Dosierungsformen, die in dieser Erfindung hergestellt werden, umfassen Dosierungsformen gemäß der Beschreibung in US-Patent 6 340 475 , US-Patent 6 488 962 , US-Patent 6 451 808 , US-Patent 6 340 475 , US-Patent 5 972 389 , US-Patent 5 582 837 und US-Patent 5 007 790 .
Weitere Dosierungsformen, die in dieser Erfindung hergestellt werden, umfassen ferner Dosierungsformen gemäß der Beschreibung in der US-Patentanmeldung 2003 0 147 952 , US-Patentanmeldung 2003 0 104 062 , US-Patentanmeldung 2003 0 104 053 , US-Patentanmeldung 2003 0 044 466 , US-Patentanmeldung 2003 0 039 688 und US-Patentanmeldung 2002 0 051 820 . Weitere Dosierungsformen, die in dieser Erfindung hergestellt werden, umfassen ferner Dosierungsformen gemäß der Beschreibung in der PCT-Patentanmeldung WO 03/35041 , PCT-Patentanmeldung WO 03/35040 , PCT-Patentanmeldung WO 03/35029 , PCT-Patentanmeldung WO 03/35177 , PCT-Patentanmeldung WO 03/35039 , PCT-Patentanmeldung WO 02/96404 , PCT-Patentanmeldung WO 02/32416 , PCT-Patentanmeldung WO 01/97783 , PCT-Patentanmeldung WO 01/56544 , PCT-Patentanmeldung WO 01/32217 , PCT-Patentanmeldung WO 98/55107 , PCT-Patentanmeldung WO 98/11879 , PCT-Patentanmeldung WO 97/47285 , PCT-Patentanmeldung WO 93/18755 und PCT-Patentanmeldung WO 90/11757 .
In einer Ausführungsform umfassen die Dosierungsformen, die in der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, pharmazeutische Tabletten zur oralen Verabreichung gemäß der Beschreibung in der US-Patentanmeldung 2003 0 104 053 . Beispielsweise können geeignete Dosierungsformen, die in der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, sowohl Arten der Arzneistoffabgabe mit sowohl unmittelbarer Freisetzung als auch längerer Freisetzung kombinieren. Die Dosierungsformen, die in dieser Erfindung hergestellt werden, umfassen Dosierungsformen, wobei der gleiche Arzneistoff in sowohl dem Teil mit unmittelbarer Freisetzung als auch dem Teil mit längerer Freisetzung verwendet wird, sowie Dosierungsformen, wobei ein Arzneistoff zur unmittelbaren Freisetzung formuliert wird und ein anderer Arzneistoff, der von dem ersten verschieden ist, zur längeren Freisetzung formuliert wird. Diese Erfindung umfasst die Herstellung von Dosierungsformen, wobei der Arzneistoff mit unmittelbarer Freisetzung äußerst schlecht in Wasser löslich ist, d.h. in Wasser entweder kaum löslich oder unlöslich ist, während der Arzneistoff mit längerer Freisetzung von einem beliebigen Grad der Löslichkeit sein kann.
Insbesondere kann in einer weiteren Ausführungsform der Teil der Dosierungsform mit längerer Freisetzung eine Dosierungsform sein, die deren Arzneistoff dem Verdauungssystem kontinuierlich über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde und vorzugsweise mehrere Stunden liefert und der Arzneistoff wird gemäß der Beschreibung in der US-Patentanmeldung 2003 0 104 053 formuliert. In dieser Ausführungsform kann der Teil der Dosierungsform mit unmittelbarer Freisetzung eine Beschichtung sein, die auf der gesamten Oberfläche eines einstückigen Kerns mit längerer Freisetzung appliziert oder abgeschieden ist, oder er kann eine einzelne Schicht einer Tablette, die in zwei oder mehreren Schichten aufgebaut ist, sein, wobei eine der anderen Schichten derselben der Teil mit längerer Freisetzung ist und gemäß der Beschreibung in US-Patentanmeldung 2003 0 104 053 formuliert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die Trägermatrix in Tabletten mit gesteuerter Freisetzung oder Teilen von Tabletten mit gesteuerter Freisetzung ein Material, das bei Kontakt mit Magenflüssigkeit auf eine Größe anschwillt, die groß genug ist, um die Retention im Magen zu fördern, während das Subjekt im Verdauungszustand ist, was auch als der postprandiale oder "gefütterte" Modus bzw. Zustand bezeichnet wird. Dies ist einer von zwei Aktivitätszuständen des Magens, die sich durch ihre unterschiedlichen Muster der gastroduodenalen motorischen Aktivität unterscheiden. Der "gefütterte" Zustand wird durch Nahrungsaufnahme induziert und er beginnt mit einer raschen und tiefgreifenden Änderung des motorischen Musters des oberen Gastrointestinal(GI)trakts. Die Änderung besteht aus einer Verringerung der Amplitude der Kontraktionen, die der Magen durchmacht, und einer Verringerung der Öffnung des Magenpförtners zu einem partiell geschlossenen Zustand. Das Ergebnis ist ein Siebprozess, der das Passieren von Flüssigkeiten und kleinen Teilchen durch den partiell offenen Magenpförtner erlaubt, während unverdauliche Teilchen, die größer als der Magenpförtner sind, zurückgestoßen und im Magen gehalten werden. Dieser Prozess bewirkt, dass der Magen Teilchen, die größer als etwa eine Größe von 1 cm sind, etwa 4 bis 6 h behält. Die Matrix mit gesteuerter Freisetzung in diesen Ausführungsformen der Erfindung wird daher als eine gewählt, die zu einer so großen Größe quillt, dass sie zurückgestoßen wird und dadurch im Magen verbleibt, was bewirkt, dass die längere Freisetzung des Arzneistoffs eher im Magen als im Darm erfolgt. Offenbarungen von oralen Dosierungsformen, die zu Größen quellen, die die Verweilzeit im Magen verlängern, finden sich in US-Patent 6 448 962 , US-Patent 6 340 475 , US-Patent 5 007 790 , US-Patent 5 582 837 , US-Patent 5 972 389 , der PCT-Patentanmeldung WO 98/55107 , US-Patentanmeldung 2001 0 018 707 , US-Patentanmeldung 2002 0 051 820 , US-Patentanmeldung 2003 0 020 688 , US-Patentanmeldung 2003 0 044 466 , US-Patentanmeldung 2003 0 104 062 , US-Patentanmeldung 2003 0 147 952 , US-Patentanmeldung 2003 0 104 053 und der PCT-Patentanmeldung WO 96/26718 . Insbesondere werden im Magen verbleibende Dosierungsformulierungen für spezielle Arznei stoffe ebenfalls beschrieben, beispielsweise wird eine im Magen verbleibende Dosierungsformulierung für Gabapentin in der PCT-Patentanmeldung WO 03/035040 offenbart.
DOSIERUNG
Die therapeutisch wirksame Menge oder Dosis einer Verbindung mit doppelter therapeutischer Wirkungsweise (d.h. 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität und NARI-Aktivität) hängt von dem Alter, Geschlecht und Gewicht des Patienten, dem derzeitigen medizinischen Zustand des Patienten und der Natur der Übelkeit, des Erbrechens, des Brechreizes oder einer Kombination derselben, die zu behandeln sind, ab. Der Fachmann kann geeignete Dosierungen in Abhängigkeit von diesen und anderen Faktoren bestimmen.
Die hierin verwendete kontinuierliche Dosierung bezeichnet die chronische bzw. längere Verabreichung eines ausgewählten Wirkstoffs.
Die hierin verwendete Bedarfsdosierung, die auch als "pro re nata"-"prn"-Dosierung und "On-demand"-Dosierung oder -Verabreichung bekannt ist, bedeutet die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis der Verbindung(en) eine gewisse Zeit vor dem Beginn einer Aktivität, bei der die Unterdrückung von Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder einer Kombination derselben günstig wäre. Die Verabreichung kann unmittelbar vor einer derartigen Aktivität, was etwa 0 min, etwa 10 min, etwa 20 min, etwa 30 min, etwa 1 h, etwa 2 h, etwa 3 h, etwa 4 h, etwa 5 h, etwa 6 h, etwa 7 h, etwa 8 h, etwa 9 h oder etwa 10 h vor einer derartigen Aktivität umfasst, in Abhängigkeit von der Formulierung erfolgen.
In einer speziellen Ausführungsform erfolgt die Arzneistoffverabreichung oder -dosierung auf einer Bedarfsbasis und sie umfasst keine dauernde Arzneistoffverabreichung. Mit einer Dosierungsform mit unmittelbarer Freisetzung kann eine Bedarfsverabreichung eine Arzneistoffverabreichung unmittelbar vor dem Beginn einer Aktivität, bei der die Unterdrückung von Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder einer Kombination derselben günstig wäre, umfassen, sie erfolgt jedoch allgemein im Bereich von etwa 0 min bis etwa 10 h vor einer derartigen Aktivität, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 min bis etwa 5 h vor einer derartigen Aktivität, noch besser im Bereich von etwa 0 min bis etwa 3 h vor einer derartigen Aktivität.
Beispielsweise kann eine geeignete Dosis der Verbindung, die sowohl 5-HT3-Rezeptorantagonisten- als auch NARI-Aktivität aufweist, im Bereich von 0,001 mg bis 1000 mg pro Tag, wie 0,05 mg bis 500 mg, beispielsweise 0,03 mg bis 300 mg, wie 0,02 mg bis 200 mg pro Tag liegen. In einer speziellen Ausführungsform kann eine geeignete Dosis der Verbindung, die sowohl 5-HT₃-Rezeptorantagonisten- als auch NARI-Aktivität aufweist, im Bereich von 0,1 mg bis 50 mg pro Tag, wie 0,5 mg bis 10 mg pro Tag, beispielsweise 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 mg pro Tag liegen. Die Dosis pro Tag kann in einer einzigen Dosierung oder in mehreren Dosierungen, beispielsweise ein- bis viermal oder mehrere Male pro Tag verabreicht werden. Wenn mehrere Dosierungen verwendet werden, kann die Menge jeder Dosierung gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann eine Dosis von 1 mg pro Tag als zwei 0,5-mg-Dosen mit einem Abstand von etwa 12 h zwischen den Dosen verabreicht werden.
Es ist klar, dass die Menge einer Verbindung, die pro Tag als Dosis gegeben wird, jeden Tag, jeden zweiten Tag, alle zwei Tage, alle drei Tage, alle vier Tage, alle fünf Tage und dgl. verabreicht werden kann. Beispielsweise kann bei einer Verabreichung an jedem zweiten Tag eine Dosis von 5 mg pro Tag am Montag begonnen werden, worauf eine erste Folgedosis von 5 mg pro Tag, die am Mittwoch verabreicht wird, eine zweite Folgedosis von 5 mg pro Tag am Freitag verabreicht wird und dgl.
Die bei der Verwendung der Erfindung verwendeten Verbindungen können in Dosierungseinheitsform formuliert werden. Der Ausdruck "Dosierungseinheitsform" bezeichnet physikalisch diskrete Einheiten, die als Dosierungseinheit für einer Behandlung unterzogene Subjekte geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge von aktivem Material, die zum Hervorrufen der gewünschten therapeutischen Wirkung berechnet wurde, optional in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält. Die Dosierungseinheitsform kann für eine Einzeltagesdosis oder eine von mehreren Dosen pro Tag (beispielsweise etwa 1 bis 4 oder mehrere Male pro Tag) sein. Wenn mehrere Dosen pro Tag verwendet werden, kann die Dosierungseinheitsform für jede Dosis die gleiche oder verschieden sein.
Für die Verbindungen, die sowohl NARI- als auch 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität aufweisen, kann jede Dosierung typischerweise 0,001 mg bis 1000 mg, wie 0,05 mg bis 500 mg, beispielsweise 0,03 mg bis 300 mg, wie 0,02 mg bis 200 mg des Wirkstoffs enthalten.
Die bei der Verwendung der Erfindung verwendeten Verbindungen können in Dosierungseinheitsform formuliert werden. Der Ausdruck "Dosierungseinheitsform" bezeichnet physikalisch diskrete Einheiten, die als Dosierungseinheit für einer Behandlung unterzogene Subjekte geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge von aktivem Material, die zum Hervorrufen der gewünschten therapeutischen Wirkung berechnet wurde, optional in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält. Die Dosierungsein heitsform kann für eine Einzeltagesdosis oder eine von mehreren Dosen pro Tag (beispielsweise etwa 1 bis 4 oder mehrere Male pro Tag) sein. Wenn mehrere Dosen pro Tag verwendet werden, kann die Dosierungseinheitsform für jede Dosis die gleiche oder verschieden sein. Die Dosierung kann durch das Subjekt on-demand erfolgen.
Für die Verbindungen, die sowohl NARI- als auch 5-HT₃-Rezeptorantagonistenaktivität aufweisen, kann jede Dosierung typischerweise 0,001 mg bis 1000 mg, wie 0,05 mg bis 500 mg, beispielsweise 0,03 mg bis 300 mg, wie 0,02 mg bis 200 mg des Wirkstoffs enthalten.
Der hier verwendete Ausdruck pharmazeutisch akzeptables Salz bezeichnet ein Salz der verabreichten Verbindungen, das aus pharmazeutisch akzeptablen nichttoxischen Säuren, die anorganische Säuren, organische Säuren umfassen, hergestellt wurde, Solvate, Hydrate oder Tartrate derselben. Beispiele für derartige anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können beispielsweise aus aliphatischen, aromatischen, Carbonsäure- und Sulfonsäureklassen organischer Säuren ausgewählt werden, wobei Beispiele hierfür Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Camphersulfonsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Schleimsäure, Weinsäure, para-Toluolsulfonsäure, Glykolsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Brenzschleimsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamoasäure), Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Pantothensäure, Benzolsulfonsäure (Besylat), Stearinsäure, Sulfanilsäure, Alginsäure, Galacturonsäure und dgl. sind.
Es ist klar, dass 5-HT₃-Rezeptorantagonisten, NARIs und Einzelverbindungen, die sowohl NARI- als auch 5-HT₃-Antagonistenaktivitäten aufweisen, beispielsweise durch Screening von Bibliotheken oder Sammlungen von Molekülen unter Verwendung geeigneter Verfahren identifiziert werden können. Eine weitere Quelle für die interessierenden Verbindungen sind kombinatorische Bibliotheken, die viele strukturell verschiedene Molekülspezies umfassen können. Kombinatorische Bibliotheken können zur Identifizierung von Führungsverbindungen oder zur Optimierung einer zuvor identifizierten Führungsverbindung verwendet werden. Derartige Bibliotheken können durch bekannte Verfahren kombinatorischer Chemie erstellt und durch geeignete Verfahren gescreent werden.
PHARMAKOLOGISCHE VERFAHREN
ANTIEMETISCHE WIRKUNGEN
Die Aktivität von Verbindungen als Antiemetika kann durch ein geeignetes Modell demonstriert werden. Beispielsweise kann das Ausmaß, in dem Verbindungen die Latenzzeit oder die Zahl von Brechreizen und/oder Erbrechen, die durch Emetogene (beispielsweise Cisplatin, das ein typischerweise verwendeter emetogener Trigger in geeigneten Tiermodellen ist) in beispielsweise Hunden (beispielsweise Beagles), Ferkeln oder Frettchen induziert werden, reduzieren können, festgestellt werden. Beispielsweise sind geeignete Verfahren in Tatersall et al. und Bountra et al., European Journal of Pharmacology, 250 (1993) R5 und 249 (1993) R3-R4, und Milano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 274 (2): 951-961 (1995), beschrieben.
Ferner kann das allgemeine Verfahren gemäß der Beschreibung von Florezyk et al., Cancer Treatment Report, 66 (1): 187-9 (1982), das im folgenden zusammengefasst ist, auch zur Feststellung der Wirkung einer Testverbindung auf Emesis beim Frettchen verwendet werden.
Kurz gesagt werden sowohl die Testverbindung als auch Cisplatin hergestellt und verabreicht. Cisplatin ist ein repräsentativer emetogener Trigger für Erbrechen.
a) Kontrolle – ohne Testmittel
Emesis wird in Gruppen von 6 männlichen Frettchen eines Gewichts von etwa 2 kg durch intravenöse Verabreichung von Cisplatin mit einer geeigneten Dosis (beispielsweise 10 mg/kg) induziert. Das Einsetzen von Emesis wird vermerkt. Über einen Zeitraum von 2 h wird die Zahl von Erbrechen/Brechreizen (Episoden) aufgezeichnet. Für Emesis charakteristische Verhaltensänderungen werden ebenfalls vermerkt.
b) Mit Testverbindung
Die Testverbindung wird Gruppen von 6 männlichen Frettchen eines Gewichts von etwa 2 kg durch intravenöse Verabreichung mit geeigneten Dosen unmittelbar vor der Verabreichung von Cisplatin gemäß der obigen Beschreibung verabreicht. Die Tiere werden 3 h beobachtet.
Die Emesisreaktion, die bei arzneistoffgetesteten und Kontrolltieren beobachtet wird, kann dann zur Feststellung von antiemetischen Eigenschaften der Testverbindung verglichen werden.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird nun durch das folgende Beispiel erläutert.
BEHANDLUNG VON ERBRECHEN UND BRECHREIZ UNTER VERWENDUNG VON MCI-225
Die Fähigkeit von MCI-225 zur Verringerung von Brechreiz und Erbrechen in einem akzeptierten Modell von cyctotoxininduzierter Emesis beim Frettchen wurde festgestellt. Insbesondere untersuchten die hierin beschriebenen Experimente die Wirkung von MCI-225 auf Brechreiz und Erbrechen, die durch Cisplatin induziert wurden. Ondansetron wurde als positive Kontrolle in dem Modell im Hinblick auf dessen bekannte antiemetische Aktivität verwendet.
Tiere
Ausgewachsene männliche Frettchen (Mustela putario furo) eines Gewichts von 1200-1880 g wurden von Triele F Farms (Zaire, PA) gekauft und in Einzelkäfigen bei standardisierten Bedingungen (12:12 h Hell/Dunkel-Zyklus und 21-23 °C) gehalten. Vor den Experimenten wurde den Frettchen eine Akklimatisierungsperiode von 7-10 Tagen in der Tiereinrichtung zugestanden. Die Frettchen wurden mit Carnivorennahrung mit freiem Zugang zu Nahrung und Wasser im gesamten Verlauf der Untersuchung gefüttert. Die Verwendung des Frettchenmodells von Emesis und die Arzneistoffbehandlung wurden zuvor entsprechend Einrichtungsstandards zugelassen.
Cisplatininduzierte Emesis
Eine Cisplatinlösung wurde durch Zugabe von zuvor erhitzter (70 °C) Kochsalzlösung zu Cisplatinpulver (Sigma-Aldrich Co.) und Rühren oder Ultraschallbehandlung bei 40 °C bis zur Auflösung hergestellt.
Nach der Verabreichung von Cisplatin und entweder MCI-225, Ondansetron oder Vehikel allein wurde das Auftreten von Brechreiz und Erbrechen über einen Zeitraum von 6 h überwacht. Brechreiz wurde als die Zahl erzwungener rhythmischer Kontraktionen des Bauchs, die bei dem Tier in charakteristischer Haltung auftraten, jedoch nicht zum Ausstoßen von Inhalt des oberen Gastrointestinaltrakts führte, definiert (Watson et al., British Journal of Pharmacology, 115 (1): 84-94 (1994)). Erbrechen wurde als das erzwungene orale Ausstoßen von Inhalt des oberen Gastrointestinaltrakts definiert. Die Latenzzeit der Brechreiz- oder Erbrechensreaktion und die Zahl der Episoden wurden für jedes Tier aufgezeichnet und für jede Versuchsgruppe aufsummiert (Wright et al., Infect. Immun., 68 (4): 2386-9 (2000)).
Arzneistoffbehandlung
Nach 1 h Akklimatisierung im Beobachtungskäfig erhielten die Frettchen eine intraperitoneale (i.p.) Injektion von Cisplatin (5 mg/kg in 5 ml), auf die nach etwa 2 min durch i.p. Injektion eine Einzeldosis von MCI-225 oder Ondansetron folgte (Rudd und Naylor, Eur. J. Pharmacol., 322: 79-82 (1997)). Dosis-Ansprechen-Wirkungen von MCI-225 mit einer Dosis von 1, 10 und 30 mg/kg i.p. in einer 0,5-ml/kg-Lösung oder Ondansetron mit einer Dosis von 5 und 10 mg/kg i.p. in einer 0,5-ml/kg-Lösung wurden untersucht. Jedes Tier erhielt eine Einzeldosis-Arzneistoffbehandlung. Zusätzlich erhielten drei Tiere eine Anfangsdosis (30 mg/kg i.p.) und eine zweite MCI-225-Injektion (30 mg/kg i.p.) 180 min nach der Anfangsdosis. Kontrolltiere wurden mit Cisplatin und anschließend Vehikel allein (Propandiol in einer Lösung von 0,5 ml/kg dosiert) behandelt. Alle Gruppen wurden randomisiert.
Ergebnisse
Vehikel allein
Cisplatin induzierte eine emetische Reaktion in 100 der Vehikel erhaltenden Tiere. Die mittlere Reaktion war durch eine Gesamtzahl von 42,8 ± 8,1 Ereignissen (sowohl Brechreize als auch Erbrechen), die während des Beobachtungszeitraums auftraten, gekennzeichnet. Die mittlere Latenzzeit der ersten Reaktion betrug 133 ± 22 min nach der Verabreichung von Cisplatin. Der Zeitverlauf akuter emetischer Ereignisse, die als Reaktion auf Cisplatin auftreten, ist in 1 (Brechreize) und 2 (Erbrechen) zusammengefasst.
Ondansetron

Ondansetron, das mit 5 mg/kg und 10 mg/kg verabreicht wurde, verringerte in dosisabhängiger Weise die Zahl der durch Cisplatin induzierten emetischen Ereignisse. Die Wirkung von Ondansetron wurde von einer Zunahme der Latenzzeit der ersten emetischen Reaktion nach einer Cisplatinbehandlung begleitet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben (*p < 0,05) und in 3 und 4 graphisch dargestellt. TABELLE 1

Zahl der Tiere (N)	Behandlung	Brechreize (360 min)	Erbrechen (360 min)	Gesamtereignisse	Latenzzeit (min)
N = 10	Vehikel	42,8 ± 8,1	3,3 ± 0,8	46,1 ± 7,8	133 ± 22
N = 7	Ondansetron (5 mg/kg)	11,2 ± 7,0	0,3 ± 0,2	11,5 ± 7,2	288 ± 4
N = 7	Ondansetron (10 mg/kg)	2,4 ± 1,6	0,0 ± 0,0	2,4 ± 1,6*	313 ± 32

Wie in Tabelle 2 angegeben ist, bewirkte die Verabreichung von MCI-225 mit Konzentrationen von 1, 10 oder 30 mg/kg eine dosisabhängige Verringerung der Brechreize und von Erbrechen, die durch Cisplatin induziert wurden (*p < 0,05). Die emetische Reaktion wurde durch Verabreichung von zwei Dosen von 30 mg/kg, die p.i.d. mit einem Abstand von 180 min verabreicht wurden, beseitigt. Die Verringerung der Zahl emetischer Ereignisse, die durch MCI-225 induziert wurden, war von einer Zunahme der Latenzzeit der Reaktion begleitet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 und in 5 und 6 angegeben. TABELLE 2

Zahl der Tiere (N)	Behandlung	Brechreize (360 min)	Erbrechen (360 min)	Gesamtereignisse	Latenzzeit (min)
N = 10	Vehikel	42,8 ± 8,1	3,3 ± 0,8	46,1 ± 7,8	133 ± 22
N = 10	MCI-225 (1 mg/kg)	30,4 ± 9,1	2,5 ± 0,7	32,9 ± 9,8	186 ± 35
N = 10	MCI-225 (10 mg/kg)	22,9 ± 10,3	2,6 ± 1,0	25,5 ± 11,1	192 ± 57
N = 11	MCI-225 (30 mg/kg)	3,3 ± 2,2	0,7 ± 0,5	4,0 ± 2,6*	287 ± 38
N = 3	MCI-225 (30 mg/kg b.i.d.)	0,0 ± 0,0	0,0 ± 0,0	0,0 ± 0,0	360 ± 0,0

Schlussfolgerung
Die in Tabelle 1 und 2 angegebenen Ergebnisse zeigen, dass MCI-225 bei der Verringerung von Brechreiz und Erbrechen in einem akzeptierten Tiermodell von Emesis unter Verwendung eines ähnlichen Dosisbereichs wie die positive Kontrolle (Ondansetron) wirksam ist. Daher kann MCI-225 bei der Behandlung von Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder einer Kombination derselben bei einem Subjekt verwendet werden.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel I:
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylengruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden; R₃ und R₄ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen; R₅ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl,
oder -C(O)-NH-R₆, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, X Halogen ist und R₆ eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist, steht; und Ar für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe steht; und n 2 oder 3 ist; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder einer beliebigen Kombination derselben, mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel I nicht (4-(2-Fluorphenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2.3-d]pyrimidin oder ein Salz desselben ist, wenn das Medikament zur Behandlung von durch Chemotherapie oder Radioaktivität induzierter Emesis dient.
Verwendung einer Verbindung der Formel I:
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylengruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden; R₃ und R₄ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen; R₅ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl,
oder -C(O)-NH-R₆, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, X Halogen ist und R₆ eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist, steht; und Ar für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe steht; und n 2 oder 3 ist; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder einer beliebigen Kombination derselben, wobei das Medikament in Einheitsdosierungsform vorliegt und 0,001 mg bis 1000 mg der Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei für die Verbindung der Formel I R₁ eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist und Ar ein substituiertes Phenyl ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die substituierte Phenylgruppe mit einem Halogen substituiert ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei für die Verbindung der Formel I n 2 ist, R₁ eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist und Ar eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die substituierte Phenylgruppe mit einem Halogen substituiert ist und R₁ eine Methylgruppe ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei für die Verbindung der Formel I R₁ eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder ein Halogen ist und Ar ein unsubstituiertes Phenyl ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei R₂ Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei Ar ein unsubstituiertes Phenyl ist und R₂ Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel II:
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder einer beliebigen Kombination derselben, mit der Maßgabe, dass das Medikament nicht zur Behandlung von durch Chemotherapie oder Radioaktivität induzierter Emesis dient.
Verwendung einer Verbindung der Formel II:
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder einer beliebigen Kombination derselben, wobei das Medikament in Einheitsdosierungsform vorliegt und 0,001 mg bis 1000 mg der Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 10, wobei das Medikament in Einheitsdosierungsform vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 10 und 12, wobei das Medikament (a) 0,001 mg bis 1000 mg, (b) 0,05 mg bis 500 mg, (c) 0,03 mg bis 300 mg oder (d) 0,02 mg bis 200 mg der Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 10, wobei das Medikament (a) 0,1 mg bis 50 mg oder (b) 0,5 mg bis 10 mg der Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 10 und 11, wobei Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder eine beliebigen Kombination derselben durch (a) ein Anästhetikum, ein toxisches Mittel, einen Geruch, Schwangerschaft, Bewegung oder ein Arzneimittel, das aus der Gruppe von einem Analgetikum, Antibiotikum, Antipilzmittel oder Serotoninwiederaufnahmehemmer ausgewählt ist, (b) einen Zustand, der mit Schwindel verbunden ist, (c) Kopfschmerzen oder (d) eine Erkrankung des Gastrointestinal(GI)trakts verursacht ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 10, wobei das Medikament (a) in der Form einer Einzeltagesdosis vorliegt, (b) in der Form einer mehrfachen Dosis pro Tag vorliegt, (c) zur Verabreichung durch Dosierung an jedem zweiten Tag dient, (d) zur Verabreichung durch Dosierung alle zwei, drei, vier oder fünf Tage dient oder (e) zur Verabreichung auf kontinuierlicher Basis dient.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 10 und 11, wobei das Medikament ein orales Medikament ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 10 und 11, wobei das Medikament in Tabletten- oder Kapselform vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 10 und 11, wobei das Medikament zur Verabreichung an einen Menschen dient.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 10 und 11, wobei Übelkeit, Erbrechen, Brechreiz oder eine beliebige Kombination derselben akut oder chronisch ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 10 und 11, wobei die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder die beliebige Kombination derselben von unbestimmter Ätiologie ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 10 und 11, wobei die Übelkeit, das Erbrechen, der Brechreiz oder die beliebige Kombination derselben als periodisches Erbrechen gekennzeichnet ist.
Verwendung nach Anspruch 2 oder Anspruch 11, wobei die Einheitsdosierungsform (a) 0,05 mg bis 500 mg, (b) 0,03 mg bis 300 mg oder (c) 0,02 mg bis 200 mg der Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.