PT901790E - Utilizacao de moxonidina para o tratamento de dor neuropatica - Google Patents

Description

2)0 ί Τ30

DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO DE MOXONIDINA PARA O TRATAMENTO DE DOR NEUROPÁTICA" Âmbito da Invenção A presente invenção refere-se ao tratamento e/ou profilaxia da dor neuropática.

Estado do Conhecimento da Invenção A dor neuropática é uma categoria de dor, que inclui diversas formas de dor crónica não-nociceptiva, que resulta na disfunção de tecido nervoso em lugar de tecido somático. A maioria das dores crónicas não-nociceptivas em termos, quer de síndromas quer de casos, seguem-se em vários períodos após a perturbação do tecido nervoso central ou do tecido nervoso periférico. 0 diagnóstico da maioria destes síndromas e casos, revela uma dependência relativamente à soma espacial e temporal de um estímulo anormal naturalmente somático na espinal-medula, e uma independência relativamente a doença somática e actividade do sistema nervoso periférico. A comunidade científica que estuda a dor, define este tipo de dor como sendo uma dor neuropaticamente mediada centralmente, reconhecendo mecanismos, diagnósticos e terapias comuns entre as dores desta classe e diferenças entre estas e outros síndromas. A dor neuropática pode ser definida como sendo uma dor originada por uma perturbação ou inflamação do sistema nervoso central ou periférico. Exemplos de síndromas de dor desta classe incluiem neuralgia pós-herpética, neuritis, perturbação temporomandibular, dor miofascial, dor nas 1 costas, dor induzida por condições inflamatórias. A dor neuropática pode ocorrer em todas as regiões do corpo. Assim, a dor neuropática pode, por exemplo, ser originada na região dentária. As feridas por queimadura, podem frequentemente também dar origem a hiperalgesia neuropática na área afectada do corpo. A neuralgia é caracterizada, na sua fase aguda, por inflamação intraneural que pode causar perturbações nos axónios aferentes primários, induzindo assim dor neuropática. A dor neuropática pode também ser induzida por condições de diabetes (neuropatia diabética). A neuropatia dos axónios aferentes primários foi descoberta em pacientes com a diabetes. Pode suceder-se uma sensibilização nociceptiva.

As condições para a dor neuropática são caracterizadas por hiperestesia (sensibilidade aumentada a estímulos naturais), hiperalgesia (sensibilidade anormal à dor), alodinia (sensibilidade distribuída, caracterizada por uma hipersensibilidade a estímulos tácteis) e/ou dor espontânea de queimadura. Nos seres humanos a dor neuropática tende a ser crónica. A dor neuropática é geralmente considerada por não responder ou responder parcialmente à administração de analgésicos opiáceos convencionais. Por consequência, são muito procuradas terapias alternativas para o tratamento desta forma de dor neuropática. É objectivo da invenção desenvolver compostos com actividade no sentido de aliviar a dor neuropática, bem como desenvolver novas preparações farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxia da dor neuropática, possuindo uma taxa terapêutica favorável com reduzidos efeitos secundários.

Sumário da Invenção A invenção refere-se a um método para aliviar dor neuropática. Mais especificamente, a presente 2

V y ί--- invenção refere-se à utilização de 4-cloro-5-[(4, 5-di-hidro-lH-imidazolo-2-ilo) -amino]-6-metóxilo-2-metilpirimidina (nome genérico: moxonidina) e aos seus sais de adição fisiologicamente compatíveis, para o tratamento e/ou profilaxia da dor neuropática. De acordo com o método, é administrada a um indivíduo que necessite deste tipo de tratamento uma composição que contém uma quantidade efectiva de moxonidina, ou um sal farmaceuticamente compatíivel deste. Numa variante da presente invenção, a moxonidina é administrada por entre-vertebras

Estes e outros objectivos e características da invenção serão melhor elucidados quando for lida a seguinte descrição detalhada da presente invenção em conjunto com os exemplos que a acompanham.

Breve Descrição das Figuras

Fig. 1 ilustra curvas de resposta (% de resposta a estímulo mecânico) que foram obtidas em ratos após indução de alodinia através da ligação L5 do nervo espinal.

Fig. 2 ilustra as curvas da resposta da inibição em função do tempo para a inibição induzida por moxonidina para alodinia mecânica em ratos (induzida através da ligação L5 do nervo espinal).

Fig. 3 ilustra as curvas da resposta da inibição em função da dose, para a inibição induzida por moxonidina de alodinia mecânica em ratos (induzida através da ligação L5 do nervo espinal).

Fig. 4 ilustra as curvas de resposta da inibição em função do tempo para a inibição induzida por moxonidina de 3

alodinia mecânica em ratos (induzida por dinorfina).

Descrição Detalhada da Presente Invenção

De acordo com a invenção utiliza-se 4-cloro-5--[(4,5-di-hidro-lH-imidazolo-2-ilo) -amino]-6-metóxilo-2-metilpirimidina (nome genérico: moxonidina) de fórmula I

Cl

och3 ^ e os seus sais de adição fisiologicamente compatíveis, para o fabrico de preparações farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxia da dor neuropática.

Sais com ácidos inorgânicos, como ácidos hidro--halogenados, ou com ácidos orgânicos, por exemplo ácidos monocarboxílicos ou ácidos dicarboxilicos, alifáticos inferiores, como ácido acético, ácido fumárico, ácido tartárico ou ácidos carboxílicos aromáticos como ácido salicílico, são considerados adequados como sais de adição de ácidos fisiologicamente compatíveis de moxonidina.

Os compostos utilizados de acordo com a invenção encontram-se dentro do espectro de acção dos derivados de 5-[ (2-imidazolino-2-ilo)-aminoj-pirimidina que possuem propriedades de redução da pressão arterial, descritos na patente alemã publicada com o N° 28 49 537, e são conhecidos desta patente. As preparações farmacêuticas contendo moxonidina estão comercialmente disponíveis na forma de medicamentos anti-hipertensívos sob a marca registada de 4

I

U

Physiotens®. Os compostos podem ser preparados de uma forma conhecida, principalmente de acordo com os processos descritos na patente alemã publicada e acima mencionada ou de uma forma similar a estes processos.

Foi surpreendentemente verificado que a moxonidina e os seus sais de adição de ácidos fisiologicamente compatíveis possuem uma acção no sentido de aliviar a dor neuropática em mamíferos de grande porte, em particular em seres humanos, e são adequados para o tratamento e/ou profilaxia da dor neuropática. A sensibilização nociceptiva e a sua progressão podem ser tratadas com moxonidina.

Geralmente, para o tratamento de dor neuropática, a moxonidina pode ser administrada de acordo com os métodos farmacêuticos conhecidos. Em muitos casos sugere-se o tratamento da dor de tal forma, que seja direccionada a sua fonte específica. A actividade de alívio da dor neuropática da moxonidina pode ser demonstrada em ratos através de métodos padrão para avaliar a actividade de inibição da dor neuropática.

Foi verificado que em ratos onde foi induzida alodinia através de dinorfina, ou alodinia induzida em ligação da espinal medula, dois modelos de roedores para dor neuropática, a administração de moxonidina alivia efectivamente a hipersensibilidade alodínica a estímulos mecânicos ou ponto de pressão. Isto constitui uma clara indicação de actividade anti-alodínica da moxonidina. Os dados experimentais obtidos ilustram que a moxonidina é efectiva no alívio de alodinia que constitui uma forma de dor neuropática.

Assim, os resultados das experiências de acordo com a 3 V.

presente invenção, demonstram o potencial da moxonidina para o tratamento de dor neuropática.

Testes e Resultados

Lista de abreviaturas: AR: receptores adrenérgicos; valor de ED50*· dose efectiva 50%; valor EDso: dose efectiva 80%; ID50: valor da dose de inibição a 50%; li: imidazolinoi,· i.p.: intraperitonal; i.t.: entre-vértebras; %MPE: percentagem máxima de efeito possível; μg: micrograma; ng: nanograma; mg: miligrama; mN: milinewton; nmol: nanomole; pmol: picomole; SP: substância P; S.D.: desvio padrão; S.E.M.: desvio padrão da média; filamento vF: filamento von Frey; x: média aritmética; #: número de comportamentos.

Animais:

Os indíviduos utilizados para as experiências foram ratos ICR machos com 15-30 g (Harlan, Madison, WI) . Os indivíduos foram colocados em grupos de cinco a dez numa área de temperatura e humidade controladas, sendo mantidos num ciclo de luz/escuridão de 12 horas, tendo ainda livre acesso a comida e água.

Reagentes químicos: O cloridrato de moxonidina (obtido de Solvay Pharmaceuticals GmbH, Hannover, Alemanha) foi dissolvido numa solução aquosa a 1% em volume de ácido acético e diluído com solução salina acidificada (pH 3,2-4). A dinorfina (de NIDA) foi dissolvida numa solução aquosa salina a 0,9% em peso. Ambos os medicamentos foram administrados entre-vértebras (i.t.) através de uma punctura lombar a um rato mantido com consciência. 6 U,

Indução de Alodinia através da Ligação do nervo espinal L5: A alodinia pode ser induzida em ratos ou ratazanas por ligação cirúrgica do nervo espinal L5. Os animais subsmetidos a este procedimento demonstram um aumento da sensibilidade na aplicação dos inócuos monofilamentos de von Frey relativamente aos outros. Esta ligação do nervo espinal L5 foi utilizada para induzir a alodinia de forma a investigar a possbilidade da moxonidina poder aliviar a dor neuropática. Os grupos de ratos testados incluem: - Simples: necessários para determinar a linha de base da resposta dos animais (n=9);

Simulação de operação: necessário como controlo para alterações induzidas pela cirurgia (n=6); - Ligados-L5: necessário para induzir uma perturbação no nervo (n=34).

Os ratos foram anesteziados com halo-etano. O músculo para-espinal esquerdo foi separado do processo de espinal até ao nível L4-S2 e removido. A remoção deste músculo não retirou a capacidade de locomoção dos animais, após a cirurgia. O processo L6-transverso foi então removido para identificar visualmente os nervos L4-L6. 0 nervo espinal L5 foi apertado fortemente (ligado) com um fio de seda 6-0. Após se ter confirmado a hemostase, as feridas foram suturadas com fio de seda 3-0 sendo a pele fechada com "clips" esterilizados para feridas. Os animais recuperam a mobilidade após 30 minutos. Como controlo, foi efectuada, num grupo de ratos separados, uma cirurgia idêntica à acima mencionada, simulada. A única diferença com os ratos operados de forma simulada é o facto dos seus nervos não estarem ligados. 7

Teste de Alodinia no Modelo da Ligação do Nervo espinal L5:

Sensibilidade Táctil: A nocicépcia foi avaliada através das respostas às aplicações múltiplas (10 por pata posterior) de um só filamento de von Frey (vF), na zona superficial da planta de cada pata posterior. Quando o estimula atinge a força suficiente, o rato recua e/ou treme a pata; esta acção representa o comportamento final. Em ratos cujo nervo foi danificado, um filamento vF (#3,61) originando 3,3 mN de força provoca 70% da resposta da pata ispsolateral à da perturbação. Este nível de estímulo é suficiente para testar os compostos relativamente à inibição da resposta em função da dose para sensações mecânicas.

Inibição da Sensibilidade Táctil:

Foram administradas doses de moxonidina para testar a inibição da sensibilidade táctil. A percentagem da inibição foi determinada relativamente ao número médio de recuos da pata posterior (provocados como se menciona acima), de acordo com a seguinte equação: (# de recuos da pata ANTES do medicamento - # de recuos da pata DEPOIS do medicamento) % Inibição --—- # de recuos da pata ANTES do tratamento com o medicamento

Cada rato serve como seu próprio controlo tendo cada um sido utilizado apenas uma vez. O valor de ED50 e os limites de confiança foram calculados de acordo com o método de Tallrida e Murray. 8

V

t

Indução de Alodinia Através de Injecção Entre-vertebras de Dinorfina: A alodinia pode ser induzida através de uma simples injecção entre-vertebras de 3 mmole de dinorfina A (peptídeo inteiro). A administração de dinorfina resulta num aumento da sensibilidade mecânica a estímulos mecânicos inócuos das patas posteriores, por exemplo, com filamentos de von Frey, que perdura por mais de 70 dias. A utilização de filamentos de von Frey para medir a sensibilidade a estímulos mecânicos ou pontos de pressão constitui uma técnica bem estabelecida no estudo da dor. Os animais tratados com dinorfina respondem aos filamentos de von Frey de baixa pressão, o que não sucede com animais normais não induzidos (simples). Esta hiper-resposta indica um aumento da sensibilidade a estímulos que são normalmente não inócuos. Este teste é reconhecido como sendo um teste padrão para avaliar alodinia e representa um modelo animal de dor neuropática central.

Assim, o modelo de alodinia induzida por dinorfina foi utilizado como um segundo modelo de dor neuropática crónica para estudar a capacidade da moxonidina de aliviar a dor crónica. O grupo de ratos inclui: - Tratados com dinorfina/salino: necessários para confirmar que a dinorfina efectivamente induz alodinia mecânica. - Tratados com dinorfina/moxonidina: teste da capacidade da moxonidina de inibir a alodinia mecânica.

Teste de Alodinia em Modelo de Alodinia Induzida por

Dinorfina.

Sensibilidade táctil: A nocicépcia foi avaliada através da resposta a múltiplas aplicações (3 por pata posterior) de apenas um filamento de von Frey na superfície dorsal de cada pata posterior. Uma vez que a injecção de dinorfina não 9 Γ

U provoca danos selectivamente a um lado ou outro da espinal-medula, os dados recolhidos separadamente de cada pata posterior representam um total de 6 estímulos por rato. Quando o estímulo é de força suficiente, o rato recua e/ou treme a pata; esta acção representa o comportamento final. Num rato tratado com dinorfina, o filamento vF (#2,44) possuindo 0,4 mN de força provoca 50-60% de resposta das patas posteriores. Este nível de estímulo foi suficiente para testar os compostos para se determinar a resposta à sensação mecânica em função da dose.

Inibição da sensibilidade táctil: A moxonidina foi administrada para testar a inibição de alodinia induzida por injecção de dinorfina. Os dados estão representados como percentagem de resposta.

Q. 'O

Resposta = (# de recuos da pata observados) 6 estímulos

Análise estatística:

Os dados que descrevem o alívio da dor neuropática são expressos como médias da percentagem máxima do efeito possível (%MPE) ou percentagem de inibição (% inibição) com um erro padrão da média (S.E.M.). Nas experiências onde foram obtidas curvas de resposta em função de dose total, foram utilizadas um mínimo de três doses para cada medicamento ou combinação de medicamentos. As diferenças de potência estão representadas como razões de dose entre os valores de ED50 (dose calculada para produzir 50%MPE) das diferentes curvas de resposta em função da dose. As comparações estatísticas da potência são baseadas nos limites de confiança dos valores de ED50. Um desvio na curva de resposta em função da dose é considerado significativo quando o valor de ED50 calculado de 10 t uma curva, se encontra fora dos Imites de confiança do valor de ED50 da curva com a qual está a ser comparada. Os valores de ED50 e os limites de confiança são calculados de acordo com o método de Tallarida e Murray. Em algumas experiências a significância estatística foi avaliada utilizando o teste t de Student (série significativa com p<0,05). Grupos de animais de 6 ou superior, foram utilizados para cada dose. A Figura 1 ilustra as curvas de resposta pós-cirúrgicas (%resposta) relativamente a estímulos mecânicos das patas posteriores de ratos com filamento de von Frey no dia 8 após a indução de alodinia por ligação ao nervo espinal L5. A Figura 2 e Figura 3 ilustram as curvas de resposta em função do tempo (Figura 2) e em função da dose (Figura 3) para inibição induzida por moxonidina de alodinia mecânica (induzida por ligação ao nervo espinal L5) após estímulo mecânico da pata posterior ipsilateral à pata perturbada (afectada) do rato. A Figura 4 ilustra a resposta da inibição de alodinia mecânica (induzida pela dinorfina) em função do tempo para a inibição induzida pela moxonidina, após estimulo mecânico das patas posteriores dos ratos.

Indução de Alodinia Devido a Danificação do Nervo (Ligação do Nervo Espinal L5)

Como se ilustra na Figura 1, não se observam diferenças na linha de base da % de resposta para uma força de 3,3 mN (filamento vF # 3,61, nossa calibração) entre a pata posterior esquerda (x = 23%, S.E.M.: 4,1%, n= 34, triângulos fechados) e pata posterior direita (x = 19%, S.E.M.: 3,3%, n= 34, diamantes abertos) (p>0,05, teste impar de t de Student) do rato antes da perturbação. No dia 8 após a cirurgia observou-se um aumento significativo da resposta para ambas as patas posteriores. 0 aumento foi significativamente maior para a pata posterior esquerda (ipsilateral à ligação: x = 66%, S.E.M.: 2,9%, triângulos fechados), que para a pata 11 Γ posterior direita (contralateral à ligação: κ = 51%, S.E.M.: 3,8%, n= 34, diamantes abertos) (p<0,01, teste impar de t de Student). Ambas as respostas são substancialmente superiores às respostas das patas posteriores dos animais de controlo. Estes animais incluem aqueles ratos que receberam a cirurgia simulada (pata posterior esquerda: x = 35%, S.E.M.: 15%, n= 6, círculos fechados; pata posterior direita, x = 33%, S.E.M.: 8,4%, n= 6, círculos abertos) e ratos simples (pata posterior esquerda: x = 30%, S.E.M.: 6,2%, n= 9, quadrados fechados; pata posterior direita do rato, x = 33%, S.E.M.: 9,9%, n= 9, quadrados abertos). Estas diferenças demonstram que a cirurgia da ligação do nervo espinal L5 é suficiente para produzir alodinia na pata posterior ipsilateral ao dano.

Atenuação induzida por Moxonidina de Alodinia Induzida da Ligação do Nervo Espinal L5 em Função da Dose A inibição da alodinia mecânica induzida por ligação apertada do nervo espinal L5 em ratos, foi medida com um filamento de von Frey a 3,3mN e expressa como a frequência de %resposta na Figura 1.

Num primeiro teste foi medida a inibição induzida pela moxonidina de alodinia mecânica. Os resultados estão representados na Figura 2 e estão expressos como a % de inibição da % de resposta (curva de resposta da inibição) a estímulos mecânicos. A moxonidina a doses de 1 nmole (quadrados a cheio) e a 0,1 nmole (círculos abertos) atenuam significativamente a alodinia induzida pela dinorfina durante 90 e 10 minutos, respectivamente, enquanto 0,03 nmole (triângulos abertos) de moxonidina possui um efeito mínimo sobre a alodinia. A administração entre-vertebras salina (diamantes fechados) possuem um efeito mínimo na ligação L5 induzida pela alodinia. A média ± S.E.M. representa a percentagem de inibição, (n = 7-8 aminais/dose). 12 j-— !—^

Um segundo teste foi executado para medir a inibição induzida em função da dose de moxonidina de alodinia induzida da ligação L5. 0 efeito anti-alodinia foi apenas medido no tempo correspondente a 10 minutos. Os dados estão expressos como a curva de resposta em função da inibição e estão representados na Figura 3. Foram administradas cinco doses de moxonidina (0,1; 1; 10; 100; 1000 pmole, i.t., n= 5-7 ratos por dose) . Os recuos de pata inibida por moxonidina com um valor de ED50 a 14 pmole (4,1-50) .

Atenuação induzida por Moxonidina de Alodinia Induzida por Dinorfina em Função da Dose A inibição da alodinia mecânica induzida por apenas uma injecçâo entre-vertebras de dinorfina A (peptídeo inteiro) foi medida com um filamento de von Frey (# 2,44) que produz 0,4 mN de força. Os dados estão expressos como a frequência da % de resposta sendo representados na Figura 4. Doses de moxonidina de 0,3 nmole (quadrados a cheio) e 0,1 nmole (círculos abertos), atenuam significativamente a alodinia induzida pela dinorfina durante 15 e 30 minutos, respectivamente, enquanto que uma dose de moxonidina de 0,03 nmole (triângulos abertos) e 0,01 nmole (losangos abertos) não possuem qualquer efeito sobre a alodinia. A administração entre-vertebras salina (losangos fechados) não revelam qualquer efeito na alodinia induzida pela dinorfina. A média ± S.E.M. representa a frequência de percentagem de respostas de recuos das patas em 6 ensaios (n= 6 animais/dose).

Os resultados dos testes acima mencionados mostram que a moxonidina e os seus sais de adição de ácidos, possuem

actividade no sentido de aliviarem dor neuropática. A moxonidina e os seus sais de adição de ácidos são assim adequados como medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática em mamíferos de grande porte, especialmente seres humanos, e em particular para o 13 p ^^ tratamento e/ou profilaxia de fortes dores crónicas neuropáticas. A moxonidina pode ser utilizada através de todas as formas de administração. As doses a serem administradas podem diferir de indivíduo para indivíduo, e variam naturalmente de acordo com o tipo de estado a ser tratado e da forma de administração. Por exemplo, formulações para serem aplicadas localmente, em particular, formulações injectáveis entre-vertebras, contêm geralmente uma quantidade significativamente menor de substância activa que as formulações de aplicação sistemática. Por exemplo soluções contendo 10 a 100 μg por unidade de dose são adequadas para injecções intratecais. A aplicação contínua pode ser necessária para estados de dor neuropática crónica.

De acordo com uma forma preferida da presente invenção, a moxonidina é administrada entre-vertebras. A administração entre-vertebras permite uma aplicação local do composto naquelas regiões da espinal-medula, como da zona dorsal em níveis afectados das vertebras, onde ocorre sensação de dor polisináptica. A administração entre-vertebras, que na forma de dose em pílula ou na forma de infusão constante, liberta o composto directamente para o espaço subaraqnoide contendo fluido cerebro-espinal (CSF). A vantagem principal desta forma de administração consiste no facto do alívio efectivo da dor poder ser atingido, com doses consideralvelmente inferiores, adimistradas por via i.t. que em doses de administração sistemática.

Para a administração de acordo com a presente invenção, as quantidades activas dos compostos que aliviam a dor neuropática podem estar contidos em conjunto com excipientes e/ou aditivos habituais da farmacopeia em formulações farmacêuticas sólidas ou líquidas. 14

Exemplos de formas de doses sólidas são constituídos por formulações sólidas, semi-sólidas, pó liofilizado, comprimidos, comprimidos revestidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos ou supositórios, e também formas de formulações de libertação lenta. Estas formas de dose sólida podem também conter excipientes padrão farmacêuticos inorgânicos e/ou orgânicos. Estes excipientes incluem graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glucose, gelatina, sucrose, carbonato de magnésio, e similares em conjunto com aditivos farmaceuticamente habituais como agentes de enchimento, lubrificantes ou desintegradores de comprimidos. As preparações líquidas como as soluções, suspensões ou emulsões dos ingredientes activos, podem conter os solventes habituais como água, óleo e/ou agentes auxiliares de suspensão como poli-etilenoglicois e similares. Podem também ser adicionados outros aditivos como conservantes, agentes de aromatização e similares.

Os ingredientes activos podem ser misturados originando uma formulação com excipientes farmacêuticos e/ou aditivos de uma forma conhecida. Para a preparação de formas de dose sólida, por exemplo, os ingredientes activos podem ser misturados com os excipientes e/ou aditivos e granulados num processo húmido ou seco. Os grânulos ou pó podem depois encher directamente cápsulas ou formar comprimidos quando submetidos a pressão. Se se desejar, estes podem ser revestidos de uma forma conhecida.

As preparações líquidas podem ser preparadas dissolvendo ou dispersando os compostos e os agentes adjduvantes opcionais farmacêuticos num agente veicular como por exemplo, solução aquosa salina, solução aquosa de dextrose, glicerol ou etanol, de forma a constituir uma solução ou uma suspensão. 15 O Exemplo seguinte pretende constituir uma ilustração mais detalhada da preparação de uma formulação farmacêutica, contendo moxonidina, que é adequada para o tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática, sem que no entanto limite o alcance da presente aplicação.

Exemplo:

Uma preparação liquida contendo moxonidina para administração entre-vertebras é constituída por:

Cloridrato de Moxonidina: 15 mg

Solução aquosa salina isotónica quantidade suficiente

até 1L A moxonidina foi dissolvida na solução salina. A solução resultante foi utilizada para encher ampolas de 1 mL de volume, esterilizando-se. 0 exemplo acima mencionado foi apenas apresentado, somente para ilustrar a presente invenção, não se pretendendo a sua limitação. Uma vez que, através de especialistas na área, podem ocorrer modificações das variantes descritas incorporando o espírito e a substância da presente invenção, a presente invenção deve ser interpretada no sentido de incluir tudo que se encontre no âmbito das reivindicações apresentadas.

Lisboa, 5 de Julho de 2001

O AGENTE OFICIAI, DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

16

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de 4-cloro-5-[ (4,5-di-hidro-lH-imidazolo-2--ilo)-amino]-6-metóxilo-2-metilpirimidina de fórmula I

   OCH3 |_| I e dos seus sais de adição fisiologicamente compatíveis, para o fabrico de preparações farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxia da dor neuropática.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a dor neuropática ser uma dor neuropática induzida por um estado de diabetes (neuropatia diabética).
3. 3. Processo para o fabrico de preparações farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de dor neuropática, caracterizado por uma quantidade efectiva para aliviar a dor neuropática do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou seus sais de adição de ácido fisiologicamente compatíveis, em conjunto com excipientes e/ou aditivos farmacêuticos convencionais, serem convertidos numa forma de dosagem adequada. Lisboa, 5 de Julho de 2001 0 agente oficial da propriedade industrial

   1