KR20160030506A - 만성 외상성 뇌질환-i을 예방 및/또는 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 만성 외상성 뇌질환-I을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 만성 외상성 뇌질환-I을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
진탕은 미국, 호주 및 다른 곳에서 국제적으로 중요한 대중 건강 문제가 되었다. 진탕은 다른 것들 중에서, AFL 및 NRL과 같은 호주 축구 코드, 아이스하키, 미식축구 및 권투를 포함하는 여러 접촉 스포츠에서 일반적이다. 미국에서만, 300,000 이상의 스포츠 관련 진탕이 연간 일어나며 숫자는 전세계적으로 증가하고 있다(Ellenbogen et al., 2010, World Neurosurg. 74, 560-575). 진탕 손상은 또한 군대 및 산업 작업장에서 문제이다. 전자의 경우, 폭발력에 대한 노출로부터 발생한 진탕 손상은 신경병증 및 만성 외상성 뇌질환과 구별할 수 없는 후유증을 유도하는 유사한 신경병증 메커니즘을 발생시킨다(Goldstein et al (2012) Sci. Transl. Med. 4(134): 1-16). 진탕은 출혈과 같은 육안 병변을 일으키지 않고 구조적 뇌 영상에서 이상을 일으키지 않는다(McCrory et al., 2009, Phys. Sportsmed. 37, 141-159). 또한 의식 상실은 없을 수 있으나, 현기증, 구토, 주의력 및 집중력 감소, 기억력 문제 및 두통과 같은 여러 다른 불평이 보고되었다. 무의식 상태의 더 큰 가능성은 더욱 심긱한 진탕과 함께 일어난다. 이런 형태의 진탕성 뇌 충돌은 선수, 특히 라인멘 및 라인배커가 시즌당 1,000 초과의 충돌에 노출될 수 있는 미식축구에서 매주 빈번하다(Crisco et al., 2010, J. Athl. Train. 45, 549-559). 다중 진탕의 효과는 이런 프로 축구선수에게 잘 인식되고 있으나, 아마추어 십대 및 청소년의 뇌에서 반복된 진탕의 장기-효과에 대해서는 훨씬 적게 알려져 있다. 또한, 아마추어 축구 규정은 프로 규정보다 덜 규제되며 청소년 뇌는 진탕에 더욱 약할 수 있다. 프로 축구선수의 잘 발달된 목 근육조직, 더욱 엄격하게 제어된 태클 및 진탕을 받은 프로의 더 좋은 사후처리는 스포츠에서 진탕의 장기간 공중 건강 문제가 대체로 과소평가되었다는 것을 의미한다.
진탕을 경험한 군인은 다양한 해롭고 만성인 질병을 경험한다. 이라크에 배치된 군인들 중 발생하는 진탕은 PTSD 및 군인이 집에 복귀 3 내지 4개월 후 신체 건강 문제와 강하게 관련이 있다. PTSD 및 우울은 온화한 외상성 뇌 손상과 신체적 건강 문제 사이의 관계의 중요한 매개자이다. PTSD는 온화한 외상성 뇌 손상과 강하게 관련이 있었다. 전반적으로, 의식 변화를 가진 군인의 27.3%, 다른 손상을 가진 군인의 16.2% 및 손상이 없는 군인의 9.1%와 비교하여, 의식 상실을 보고한 군인의 43.9%가 PTSD에 대한 기준을 충족하였다는 것이 보고되었다. 또한, 배치-관련 진탕을 입은 3개의 복귀하는 군부대 중 하나 이상이 외상후 두통에 기준을 충족하는 두통을 가진다(Theeler et al., 2010, Headache: J Head and Face Pain 50, 1262-1272). 전투병의 거의 15%가 임무 중 진탕을 입었다는 것이 입증되었다(Hoge et al, N Engl J Med. 2008; 358,453-63). 반복된 진탕은 전투병에게 심각한 문제이며, 한 연구는 진탕 사고의 대부분이 폭발과 관련이 있다는 것을 입증하였다. 사건들 사이의 중간 시간은 40일이었고, 20%가 1차 사건의 2주 이내에 2차 사건을 경험하였고 87%가 3개월 이내에 경험하였다(MacGregor et al, 2011, J Rehab Research and Develop, 48, 1269-1278). 진탕 및 PTSD의 충격은 현저한 경제적 부담을 초래하였다(The Congress of the United States - Congressional Budget Office, The Veterans Health Administration's Treatment of PTSD and Traumatic Brain Injury Among Recent Combat Veterans, February 2012).
하나의 분리된 진탕은 무해한 사건인 것으로 널리 생각되는 반면, 최근 연구(McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735; Blennow et al., 2012, Neuron 76, 886-99)는 반복된 진탕은 만성 외상성 뇌질환(CTE)으로 알려진 신경퇴행성 질환의 발생과 관련이 있다는 것을 주장하였다. CTE는 중년 또는 스포츠 또는 군인 경력이 종료된 지 10년 후에 주로 발생하는 질환으로 생각된다(McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735; Stern et al., 2011, Physical Med. Rehab. 3, S460-7). CTE 케이스의 약 1/3은 진행성이나, 임상적 진행은 항상 순차적이거나 예측 가능하지 않다. 임상적 증상은 광범위하게 변하며, 이는 아마도 변화 때문에, 질환을 가진 운동선수들 사이에 여러 손상 부위이다(Stern et al., 2011, Physical Med. Rehab. 3, S460-7). 심각성은 온화한 불평으로부터 치매, 파킨슨-유사 증상 및 행동 변화를 동반한 심각한 결핍까지 다양하다. 임상적 증상은 신경학적 및 행동 장애와 함께 신경학적 및 인지적 불평을 포함한다. 조기 신경학적 증상은 언어 문제와 균형 장애를 포함할 수 있는 반면, 후기 증상은 움직임의 느려짐과 진전을 동반한 운동 실조, 경직, 협조 장애 및 추체외로증후군을 포함한다(Blennow et al., 2012, Neuron 76, 886-99; Stern et al., 2011, Physical Med. Rehab. 3, S460-7). 비록 인식 문제가 CTE의 과정 전체에서 변하는 시점에서 일어날 수 있지만, 주의 결핍과 기억 장애와 같은 인식 문제는 주로 질환의 후기 단계에서 주요 인자가 되었다. 정신의학적 및 행동적 문제는 통찰과 판단의 결핍, 우울, 탈억제 및 행복감, 경조증, 과민, 공격성 및 자살 경향을 포함한다.
CTE의 운동선수의 검시 연구에서, 신경원섬유매듭의 과도한 존재가 보고되었다(McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735; Stern et al., 2011, Physical Med. Rehab. 3, S460-7). 매듭은 뉴런의 세포질에서 세포내에서 발견되며 과인산화된 타우 단백질의 실모양 집합체로 이루어진다. 타우는 미세소관 결합 도메인을 통해 미세소관과 결합하여, 미세소관 조합 및 안정성을 촉진하는 정상적인 축삭 돌기 단백질이다. 타우의 과인산화 형태는 미세소관의 분리와 축삭 수송 장애를 일으켜서, 손상된 뉴런 및 시냅스 기능, 타우 응집의 증가된 경향 및 불용성 원섬유 및 매듭의 후속 형성을 유도한다. 알츠하이머 질환과 달리, CTE를 가진 운동선수의 매듭은 얇은 새피질 층 내에 혈관주위에, 특히 고랑의 기부에 축적되는 경향이 있다. CTE에서 타우 병변은 또한 조화가 안 되고 불규칙하게 분포되고, 가능하게는 신체적 외상에 의해 유도된 기계적 힘의 여러 다른 방향과 관련이 있다(McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735). CTE 및 이의 관련 신경학적 및 행동 장애의 발생을 초래하는 것으로 생각되는 것은 과인산화 타우 단백질의 축적이다.
CTE를 가진 운동선수에서 이런 신경학적 및 행동 장애를 고려하면, 만성 외상성 뇌질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 치료적 개입에 대한 분명한 필요가 존재한다.
종래 기술로 제공된 특허 문헌 또는 다른 내용에 대한 참조는 문헌 또는 내용이 공지되었거나 포함하고 있는 정보가 청구항들의 임의의 것의 우선일에 공통적인 일반 지식의 일부이었다는 것의 인정으로 해석되지 않는다.
본 발명은 타우 과인산화 및 만성 외상성 뇌질환 또는 진탕 손상 이후 중복하는 신경 병리학 및 후유증을 가진 관련 이상의 발생과 물질 P의 연관에 대한 연구로부터 발생한다.
물질 P의 수준은 진탕 이후 현저하게 증가되는 것으로 교시된다. 물질 P는 타우 과인산화를 개시한다. 물질 P 수용체 길항제는 타우 과인산화를 감소시키는데 효고적이어서 CTE의 작용 및 관련 이상을 완화한다는 것이 본 발명에서 준비된다.
따라서, 한 양태에서 본 발명은 피험자에서 만성 외상성 뇌질환 또는 관련 이상을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 물질 P 수용체 길항제의 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 피험자에서 만성 외상성 뇌질환 또는 관련 이상을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서 물질 P 수용체 길항제의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 만성 외상성 뇌질환 또는 관련 이상을 치료하는데 사용될 때 약학적 조성물을 제공하며, 조성물은 물질 P 수용체 길항제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 피험자에서 타우 과인산화와 관련된 질환, 이상 또는 상태의 진행을 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 물질 P 수용체 길항제의 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 피험자에서 타우 과인산화와 관련된 질환, 이상 또는 상태, 예를 들어, 진탕 손상의 진행을 억제하기 위한 의약의 제조에서 물질 P 수용체 길항제의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 물질 P 수용체 길항제의 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여 진탕 손상을 가진 피험자를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 물질 P 수용체 길항제의 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여 필요한 피험자에서 CTE와 관련된 정신의학적 및 행동적 문제를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 정신의학적 및 행동적 문제는 통찰과 판단의 결핍, 우울, 탈억제 및 행복감, 경조증, 과민, 공격성 및 자살 경향으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 물질 P 수용체 길항제의 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여 필요한 피험자에서 CTE와 관련된 인식 문제를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, CTE와 관련된 인식 문제는 주의 결핍 및 기억 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
명세서 전체에서 사용될 다양한 용어는 당업자가 잘 이해될 의미를 가진다. 그러나, 참조 편의를 위해, 이런 용어의 일부가 이제 정의될 것이다.
명세서 전체에서 사용된 용어 "만성 외상성 뇌질환(CTE)"은 과인산화 타우 단백질로 이루어진 신경원섬유매듭의 축적을 초래하는 반복된 진탕에 반응하여 나타나는 질환이다. 얇은 새피질 층 내에 및 특히 고랑의 기부에 이런 신경원섬유매듭의 혈관주위 출현이 운동선수에 독특하며 정신의학적 및 행동적 장애의 후속 발생과 관련이 있다.
명세서 전체에서 사용된 용어 "타우 과인산화"는 손상된 뉴런 및 시냅스 기능, 타우 응집의 증가된 경향 및 불용성 원섬유 및 매듭의 후속 형성을 유도하는, 미세소관의 분리와 축삭 수송 장애를 일으키는 타우의 인산화 형태를 의미하는 것으로 이해된다.
이와 관련하여, 만성 외상성 뇌질환으로 알려진 질병 상태 또는 사태는 손상된 뉴런 및 시냅스 기능, 타우 응집의 증가된 경향, 불용성 원섬유 및 매듭의 후속 형성 및 정신적 및 행동적 장애의 발생을 유도하는, 과인산화 타우 단백질의 축적과 관련이 있다.
관련 이상은 중복하는 신경 병리학 및 후유증을 가진 이상이다.
본 명세서 전체에서 사용된 용어 "물질 P 수용체 길항제"는 물질 P와 이의 수용체 중 하나와의 결합을 직접 또는 간접적으로 억제하는 물질을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 이와 관련하여, 물질 P 수용체 길항제는 물질 P 수용체 길항제의 유도체, 변형체, 유사체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머 또는 프로드럭을 포함한다.
이와 관련하여, 물질 P는 자극성 신경전달물질이며 구조 RPKPEEFFGLM-NH2 (SEQ ID NO 1)를 가진 펩타이드이다. 물질 P 수용체 길항제로서 작용하는 물질의 능력을 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다(Cascieri et al., 1983, J Biol Chem 258, 5158).
본 명세서 전체에서 사용된 용어 "변형체"는 하나 이상의 아미노산에 의해 변형된 폴리펩타이드 또는 단백질의 아미노산 서열을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 변형체는 "보존성" 변화를 가질 수 있으며, 치환된 아미노산은 대체된 아미노산(예를 들어, 아이소루신에 의한 루신의 대체)에 대한 유사한 구조적 또는 화학적 특성을 가진다. 변형체는 또한 "비-보존성" 변화(예를 들어, 트립토판에 의한 글리신의 대체) 또는 하나 이상의 아미노산의 결실 및/또는 삽입을 가질 수 있다. 용어는 또한 범위 내에 특정 폴리펩타이드 또는 단백질에 대한 임의의 삽입/결실을 포함한다. "작용기 변형체"는 참조 단백질 또는 폴리펩타이드의 작용기 능력을 보유하는 변형체를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
보존성 치환은 통상적으로 다음 그룹 내의 치환을 포함한다: 글리신 및 알라닌; 발린, 아이소루신 및 루신; 아스파르트산 및 글루탐산; 아스파라긴 및 글루타민; 세린 및 트레오닌; 리신 및 아르기닌; 및 페닐알라닌 및 티로신. 일부 상황하에서, 지방족 그룹 알라닌, 발린, 루신 및 아이소루신 내의 치환은 또한 보존적인 것으로 생각된다. 때때로 이들 중 하나를 위한 글리신의 치환은 보존성인 것으로 생각될 수 있다. 다른 보존성 상호변화는 지방족 그룹 아스파르테이트 및 글루타메이트 내; 아마이드 그룹 아스파라긴 및 글루타민 내; 하이드록실 그룹 세린 및 트레오닌 내; 방향족 그룹 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판 내; 염기 그룹 리신, 아르기닌 및 히스티딘 내; 및 황-함유 그룹 메티오닌 및 시스테인 내의 상호변화를 포함한다. 때때로 그룹 메티오닌 및 루신 내의 치환은 보존성인 것으로 생각될 수 있다. 상기한 대로 치환은 본 발명의 범위 내로 생각된다.
본 명세서 전체에서 사용된 용어 "예방하다"는 피험자의 질환, 이상 또는 상태의 개시를 예방하거나 지연하는 개입을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서 전체에서 사용된 용어 "치료하다"는 질환, 이상 또는 상태에 대해 피험자의 예후 및/또는 상태를 개선하는 개입을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서 전체에서 사용된 용어 "피험자"는 인간 또는 동물 피험자를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 또한 폭발 손상 또는 머리를 포함하는 외상성 사건 직후 응급 구호소 또는 회복 후 동안 물질 P 길항제를 투여하는 것과 같은 군사적 응용분야를 가진다.
본 발명은 범위 내에 수의학 응용분야를 더 포함한다. 예를 들어, 동물 피험자는 포유류, 영장류, 가축류 동물(예를 들어, 말, 소, 양, 돼지 또는 염소), 반려동물(예를 들어, 개, 고양이), 실험실 테스트 동물(예를 들어, 생쥐, 쥐, 기니 피그, 새, 토끼), 수의학적으로 중요한 동물 또는 경제적으로 중요한 동물일 수 있다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 얇은 새피질 층 내에 및 특히 고랑(B)의 기부에 과인산화 타우의 혈관주위 출현(A)을 입증하는 CTE로 진단된 인간 뇌의 일부의 인산화 타우에 대한 항체를 사용하는 면역조직학을 도시한다(from McKee et al, 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735).
도 2는 온화한 진탕 손상(B) 이후 3일에 정상인(A) 및 손상된 쥐(B)에서 물질 P 면역반응성을 나타낸다. 손상된 동물에서, 손상 (B) 막대 - 100㎛ 이후 어둡게 염색된, 혈관주변 물질 P 양성 액손 및 물질 P 양성 뉴런의 존재를 유의한다.
도 3은 진탕 손상 이후 타우 인산화에 대한 NK1 수용체 길항제(n-아세틸-L-트립토판)의 효과를 도시한다. 쥐에서 진탕 손상은 비-손상된 동물(A,B)과 비교하여 진탕 사건 이후 3일에 과도한 타우 인산화(C,D)를 일으킨다는 것을 유의한다. 손상의 유도 30분 후에 NK1 수용체 길항제(n-아세틸-L-트립토판)의 투여는 이 3일 시점에 타우 인산화의 거의 완벽한 억제를 초래한다(E,F).
도 4는 어떻게 진탕 사건이 물질 P 방출 및 후속 타우의 과인산화를 초래하는지의 개략적인 모델을 도시한다. 혈관 주위의 뉴런 감각 섬유는 진탕 사건에 반응하여 신장이 진행된다. 최종 기계적 자극이 물리적 자극 수용기를 활성화하고 물질 P 방출을 일으킨다. 물질 P는 이의 수용체와 결합하여, 타우의 과인산화와 관련이 있는 것으로 알려진 키나아제의 배열을 활성화한다. 타우의 과인산화는 미세소관을 불안정화하고 신경원섬유매듭을 초래한다.
도 5는 고랑이 없는 뇌 조직(A)을 복합 고랑 형성을 가진 뇌 조직(B-D)에 복제하는 모델에서 모의 회전 자극 이후 스트레스 필드를 도시한다. 더 높은 스트레스는 검은색으로 표시되고 고랑 형태와 무관하게 고랑의 기부에 집중된다.
도 2는 온화한 진탕 손상(B) 이후 3일에 정상인(A) 및 손상된 쥐(B)에서 물질 P 면역반응성을 나타낸다. 손상된 동물에서, 손상 (B) 막대 - 100㎛ 이후 어둡게 염색된, 혈관주변 물질 P 양성 액손 및 물질 P 양성 뉴런의 존재를 유의한다.
도 3은 진탕 손상 이후 타우 인산화에 대한 NK1 수용체 길항제(n-아세틸-L-트립토판)의 효과를 도시한다. 쥐에서 진탕 손상은 비-손상된 동물(A,B)과 비교하여 진탕 사건 이후 3일에 과도한 타우 인산화(C,D)를 일으킨다는 것을 유의한다. 손상의 유도 30분 후에 NK1 수용체 길항제(n-아세틸-L-트립토판)의 투여는 이 3일 시점에 타우 인산화의 거의 완벽한 억제를 초래한다(E,F).
도 4는 어떻게 진탕 사건이 물질 P 방출 및 후속 타우의 과인산화를 초래하는지의 개략적인 모델을 도시한다. 혈관 주위의 뉴런 감각 섬유는 진탕 사건에 반응하여 신장이 진행된다. 최종 기계적 자극이 물리적 자극 수용기를 활성화하고 물질 P 방출을 일으킨다. 물질 P는 이의 수용체와 결합하여, 타우의 과인산화와 관련이 있는 것으로 알려진 키나아제의 배열을 활성화한다. 타우의 과인산화는 미세소관을 불안정화하고 신경원섬유매듭을 초래한다.
도 5는 고랑이 없는 뇌 조직(A)을 복합 고랑 형성을 가진 뇌 조직(B-D)에 복제하는 모델에서 모의 회전 자극 이후 스트레스 필드를 도시한다. 더 높은 스트레스는 검은색으로 표시되고 고랑 형태와 무관하게 고랑의 기부에 집중된다.
상기한 대로, 본 발명은 피험자에서 만성 외상성 뇌질환 또는 관련 이상을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 물질 P 수용체 길항제의 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이 실시태양은 피험자에게 하나 이상의 물질 P 수용체 길항제를 투여함으로써 타우 과인산화와 관련된 질환, 이상 또는 상태를 예방 및/또는 치료하는 것에 관한 것이다.
타우 과인산화는, 예를 들어, 뇌 물리적 자극 수용기를 활성화하는 진탕 사건 또는 기계적 충돌을 포함하는 다양한 이유에 의해 유도될 수 있다. 이와 관련하여, 타우 과인산화는, 예를 들어, 한 피험자 내에서 측정된 시간에 따른 과인산화 타우의 축적 또는 한 집단에서 과인산화 타우의 축적과 비교된 한 피험자에서 과인산화 타우의 축적의 각각 또는 둘 다와 관련될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시태양에서 과인산화 타우의 축적과 관련된 질환, 이상 또는 상태는 만성 외상성 뇌질환(CTE)을 포함한다.
만성 외상성 뇌질환(CTE)은 과인산화 타우를 함유하는 매듭의 축적과 관련된 질환으로 일반적으로 분류되며, 이런 매듭은 얇은 새피질 층 내에 및 특히 고랑의 기부에 혈관주위에 축적되는 경향이 있다. CTE의 진단을 위해 가장 신뢰할만한 혈액 또는 실험실 테스트는 현재 없으며, 질환 확인은 주로 뇌 조직의 검시 진단 이후 일어난다. 그럼에도 불구하고, 피험자에서 여러 임상적 기준과 진탕 사건의 병력은 주로 잠정적 진단을 내리는데 충분하다. 이와 관련하여, 정신 이상의 진단 및 통계 메뉴얼(미국 정신의학 협회)이 일반적으로 여러 매개변수를 평가하는데 사용되어 피험자에서 CTE의 존재 및 심각성의 징후를 제공한다. 양전자 방출 단층 촬영술(PET)을 포함하는 핵 의학 영상이 또한 CTE의 존재 및 심각성을 평가하는데 사용될 수 있다. PET를 사용하여 피험자에서 CTE를 평가하는 방법은 예를 들어 Small et al. (2013) Am. J. Geriatr. Psychiatry. 21: 138-144를 포함한다.
따라서, 다른 실시태양에서 본 발명은 (생존하는 인간에서 CTE를 시각화하기 위해) PET 분자 영상화 프로브를 피험자에게 주입함으로써 실행될 수 있는 CTE 진단 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, FDDNP(2-1-{6-[(2-[F-18]플루오로에틸)(메틸)아미노]-2-나프틸}에틸리덴)말로노나이트라이트인 이런 영상화 프로브는 공지되어 있다. 이런 프로브는 타우 매듭을 시각화할 수 있다.
다른 실시태양에서, 진단 단계는 Rissen et al, Nature Biotechnology 2010;28:595-599(전문이 참조로 포함된다)에 기술된 대로, 예를 들어, 면역분석법을 사용하여 전체 타우(T-tau)의 혈장 수준의 평가를 포함할 수 있다.
한 실시태양에서 CTE의 진단은 1.5 ngL-1 초과, 예를 들어, 1.6 초과, 1.7 초과, 1.8 초과, 1.9 초과, 2.0 초과, 2.1 초과, 2.2 초과, 2.3 초과, 2.4 초과, 2.5 초과, 2.6 초과 또는 2.7 ngL-1 초과의 (상기 분석법을 기초) 타우의 혈장 수준을 기초로 이루어질 수 있다.
한 구체적인 실시태양에서, 과인산화 타우의 축적과 관련된 질환, 이상 또는 상태는 만성 외상성 뇌질환이다.
다른 구체적인 실시태양에서, 과인산화 타우의 축적과 관련된 질환, 이상 또는 상태는 진탕 사건 또는 손상이다.
물질 P는 NK1 수용체(뉴로키닌 1 수용체), NK2 수용체 및 NK3 수용체를 포함하는 여러 수용체에 결합한다. 적절한 P 길항제는 이의 수용체의 임의의 하나에 대한 물질 P의 결합을 억제한다. 따라서, NK1, NK2 및 NK3 수용체 길항제는 또한 물질 P 수용체 길항제로서 작용할 것이다. 용어 "물질 P"는, 예를 들어, 미국특허 No.4,481,139에 기술된 대로, 이의 범위 내에 펩타이드의 다양한 변형체, 불완전한 형태(truncated form) 또는 유사체를 포함한다.
물질 P 수용체 길항제로서 물질의 동정은 소 꼬리 조직에서 이의 수용체 위치에 물질 P의 결합을 억제하는 능력에 의해 결정될 수 있고, 방사성 리간드를 사용하여 방사선 사진에 의해 타키닌 수용체를 시각화하기 한다. 본 발명에 기술된 화합물의 물질 P 길항 활성은 Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, p. 5158 (1983)에서 보고된 대로 M.A. Cascieri et al에 의해 기술된 표준 분석 절차를 사용하여 평가될 수 있다. 상기 방법은 상기 분리된 소에서 이의 수용체에서 방사성표지화된 물질 P 리간드의 양을 50% 줄이는데 필요한 개별 화합물의 농도를 측정하여 테스트된 각 화합물에 대한 특징적인 IC50 값을 산출하는 것을 필요로 한다.
| 화학적 코드 | 화학적 명칭 |
| 카소피탄트 | (2S,4S)-4-(4-아세틸-1-피페라진일)-N-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-1-피페리딘카복사마이드 |
| CGP49823 | (2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-다이메틸벤조일)-N-[(4-퀴놀린일)메틸]-4-피페리딘아민)다이하이드로클로라이드 |
| CP-122,721 | (+)-2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트라이플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 |
| CP-96,345 | 2S,3S)-시스-(2(다이페닐메틸)-N-[(2-메톡시페닐)메틸]-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민 |
| CP-99,994 | ((2S,3S)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-피페리딘)다이하이드로클로라이드 |
| FK 888 | (N2-[(4R)-4-하이드록시-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)카본일-L-프로필-N-메틸-N-페닐메틸-L-3-(2-나프틸)-알라닌아마이드 |
| GR 82334 | [D-Pro9,)스피로-감마-락탐]Leu10, Trp11]피살라에민-(1-11) |
| GR 94800 | PhCO-Ala-Ala-DTrp-Phe-DPro-Pro-Nle-NH2 |
| GR203040 | (2S,3S 및 2R,3R)-2-메톡시-5-테트라졸-1-일-벤질-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민 |
| GR-205171 | 3-피페리딘아민, N-[[2-메톡시-5-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]페닐]메틸]-2-페닐-, (2S-시스)- |
| GSK1144814 | 알려지지 않음 |
| GSK206136 | 알려지지 않음 |
| GSK424887 | 알려지지 않음 |
| GW679769 | 알려지지 않음 |
| HSP-117 | 3-피페리딘아민, N-[[2,3-다이하이드로-5-(1-메틸에틸) -7-벤조푸란일]메틸)2-페닐-, 다이하이드로클로라이드, (2S-시스)- |
| L 703,606 | 1-아자바이사이클로[2.2.]옥탄-3-아민, 2-(다이페닐메틸)-N-[(2-아이도페닐)메틸]-, (2S-시스)-, 옥살레이트 |
| L 732,138 | N-아세틸-L-트립토판 |
| L 733,060 | ((2S,S)-3-((3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)메틸옥시)-2-페닐 피페리딘 |
| L 742,694 | (2-(S)-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)- 페닐-4-(5-(3-oxo-1,2,4-트라이아졸로)메틸모르폴린 |
| L668,169 | L-페닐알라닌, N-[2-[3-[[N-[2-(3-[(N-[2-[3-아미노-2-옥소-1-피롤리딘일)-4-메틸-1-옥소펜틸]-L-메티온일-L-글루타민일-D-트립플로필-N- 메틸-L-페닐알라닌일]아미노]-2-옥소-1-피롤리딘일]-4-메틸-1-옥소펜틸]-L-메티온일-L-글루타민일-D-트립토필-N-메틸-, 사이클릭(8->1)-펩타이드, [3R-[1[S*[R*(S*)]], 3R*]]- |
| LY 303241 | 1-피페라진아세트아마이드, N-[2-[아세틸[(2-메톡시페닐)메틸]아미노-1-(1H-인돌-3-일메틸)(에틸)]-4-페닐-, (R)- |
| LY 303870 | (R)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-2-[N-(2-(4-(피페리딘일)피페리딘-1-일)아세틸)아미노]프로페인 |
| LY 306740 | 1-피페라진아세트아마이드, N-[2-'아세틸[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]-1-(1H-인돌-3-일메틸)에틸]-4-사이클로헥실-, (R)- |
| 마로피탄트 | (7R,8S)-N-[(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)메틸]-7-[다이(페닐)메틸]-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-8-아민 |
| MEN 11149 | 2-(2-나프틸)-1-N[(1R,2S)-2-N-[1(H)인돌-3-일카본일]아미노사이클로헥세인카본일]-1-[N'-에틸-N'-(4-메틸페닐아세틸)]다이아미노에테인 |
| 오르베피탄트 | (2R,4S)-N-((R)-1-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-4-((S)-6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-(1H)-일)피페리딘-1-카복시아마이드 말레이트 |
| PD 154075 | (2-벤조푸란)-CH2OCO]-(R)-알파-MeTrp-(S)-NHCH(CH3)Ph |
| R-544 | Ac-Thr-D-Trp(FOR)-Phe-N-MeBzl |
| RP-67580 | (3aR,7aR)-7,7-다이페닐-2[1-이미노-2(2-메톡시페닐)-(에틸]+++퍼하이드로아이소인돌-4-온 하이드로클로라이드 |
| RPR 100893 | (3aS,4S, 7aS)-7,7-다이페닐-4-(2-메톡시페닐)-2-[(S)-2-(2-메톡시페닐)프로피온일]퍼하이드로아이소인돌-4-올 |
| SCH619734 | (5S)-8(S)-[[1(R)-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시]메틸-8-페닐-1,7-다이아자스피로[4,5]데칸-2-온) |
| 스판티드 II | D-NicLys1, 3-Pal3, D-Cl2Phe5, Asn6, D-Trp7.0, Nle11-물질 P |
| 스판티드 III | L-노르루신아마이드, N6-(3-피리딘일카본일)-D-리실-L-프롤일-3-(3- 피리딘일)-L-알란일-L-프롤일-3,4-다이클로로-D-페닐알란일-L-아스파라긴일-D-트립토필-L-페닐알란일-3-(3-피리딘일)-D-알란일-L-루실- |
| 스펜다이드 | Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met-NH2 |
| SR140333 | (S)-1-[2-[3-(3,4-다이클로르페닐)-1-(3-아이소프로폭시페닐아세틸)피페리딘일-3-일]에틸]-4-페닐-1-아자니아바이사이클로[2.2.2]옥테인 |
| 베스티피탄트 | (2S)-N-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-2(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸피페라진-1-카복시아마이드 |
| WIN-41,708 | (17베타-하이드록시-17알파-에타인일-5-알파-안드로스타노[3,2-b]피리미도[1,2-a]벤즈아미다졸 |
| WIN-62,577 | 1H-벤즈이미다조[2,1-b]사이클로펜타[5,6]나프타[1,2-g]퀴나졸린-1-올, 1-에타인일-2,3,3a,3b,4,5,15,15a,15b,16,17,17a-도데아하이드로-15a, 17a-다이메틸-, (1R, 3aS, 3bR, 15aR, 15bS, 17aS)- |
| 화학적 코드 | 화학적 명칭 |
| SR-48,968 | (S)-N-메틸-N[4-(4-아세틸아미노-4-[페닐피페리디노)-2-(3,4-다이클로로페닐)-부틸]벤즈아마이드 |
| L-659,877 | 사이클로[Gin,Trp,Phe,Gly,Leu,Met] |
| MEN 10627 | 사이클로(Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)사이클로(2beta-5beta) |
| SR 144190 | (R)-3-(1-[2-(4-벤조일-2-(3,4-다이플루오로페닐)-모르폴린-2-일)-에틸]-4-페닐피페리딘-4-일)-1-다이메틸우레아 |
| GR 94800 | PhCO-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2 |
| 화학적 코드 | 화학적 명칭 |
| SR-142,801 | (S)-(N)-(1-(3-(1-벤조일-3-(3,4-다이하이드로페닐)피페리딘-3-일)프로필-4-페닐피페리딘-4-일)-N-메틸 아세트아마이드 |
| R820 | 3-인돌일카본일-Hyp-Phg-N(Me)-Bzl |
| R486 | H-Asp-Ser-Phe-Trp-beta-Ala-Leu-Met-NH2 |
| SB 222200 | (S)-(-)-N-(a-에틸벤질)-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카복시이미드 |
| L 758,298 | 포스폰산, [3-[[2-[1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴린일]메틸]-2,5-다이하이드로-4옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일]-, [2R-[2a(R*), 3a]]- |
| NK-608 | (2R,4S)-N-[1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)-벤조일)-2-(4-클로로-벤질)-4-피페리딘일]퀴놀린-4-카복시아마이드 |
물질 P 수용체 길항제의 다른 예는 미국특허 4,481,139 및 5,977,104에 기술된 것과 같다. NK1 수용체 길항제의 예는 미국특허 5,990,125에 기술된 것과 같다.
한 실시태양에서, 물질 P 수용체 길항제는 NK1 수용체 길항제, NK2 수용체 길항제 및 NK3 수용체 길항제의 하나 이상이다.
한 실시태양에서, NK1 수용체 길항제는 카소피탄트, CGP49823, CP-122,721, CP-96,345, CP-99,994, FK 888, GR 82334, GR 94800, GR203040, GR-205171, GSK1144814, GSK206136, GSK424887, GW679769, HSP-117, L 703,606, L 732,138, L 733,060, L 742,694, L668,169, LY 303241, LY 303870, LY 306740, 마로피탄트, MEN 11149, 오르베피탄트, PD 154075, R-544, RP-67580, RPR 100893, SCH619734, 스판티드 II, 스판티드 III, 스펜디드, SR140333, 베스티피탄트, WIN-41,708, WIN-62,577 또는 이의 유도체, 변형체, 유사체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머 또는 프로드럭으로 이루어진 그룹의 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, NK2 수용체 길항제는 SR-48968, L-659877, GR103537, MGN-10627, SR144190 및 GR94800 또는 이의 유도체, 변형체, 유사체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머 또는 프로드럭으로 이루어진 그룹의 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, NK3 수용체 길항제는 SR-143,801, R820, R486, SB222200, L758,298 및 NKP608 또는 이의 유도체, 변형체, 유사체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머 또는 프로드럭으로 이루어진 그룹의 하나 이상으로부터 선택된다.
한 실시태양에서, 물질 P 수용체 길항제는 L-732,138, 즉, N-아세틸-L-트립토판, 또는 이의 유도체, 변형체, 유사체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머 또는 프로드럭이다. 예는 지질 가용성 유사체, N-아세틸-L-트립토판, 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 에스터 및 N-아세틸 트립토판 메틸 에스터를 포함한다.
하나 이상의 물질 P 수용체 길항제는 또한 만성 외상성 뇌질환 또는 관련 이상을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 다른 실시태양에서, 본 발명은 만성 외상성 뇌질환 또는 관련 이상을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서 물질 P 수용체 길항제의 용도를 제공한다.
하나 이상의 물질 P 수용체 길항제는 만성 외상성 뇌질환 또는 관련 이상을 예방 및/또는 치료하기 위해 약학적 조성물에 사용될 수 있다.
따라서, 다른 실시태양에서, 본 발명은 만성 외상성 뇌질환 또는 관련 이상을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 때 물질 P 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
하나 이상의 물질 P 수용체 길항제의 투여는 또한 피험자에서 만성 외상성 뇌질환과 관련된 질환, 이상 또는 상태 또는 관련 질환의 진행을 억제하는데 사용될 수 있다.
따라서, 다른 실시태양에서, 본 발명은 피험자에게 물질 P 수용체 길항제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하여 만성 외상성 뇌질환 또는 관련 이상의 진행을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다양한 실시태양에서 전달될 물질 P 수용체 길항제의 유효량은 일반적으로 유용한 효과 또는 치료 효과를 나타내는 양 및 형태 내에 있는 한 특히 제한되지 않는다. 용어 "유효량"은 전달될 때, 피험자의 예후를 개선하는 양이다. 전달될 양은 치료될 질환의 구체적인 특성, 전달 모드 및 일반적인 건강, 다른 질환, 나이, 성별, 유전자형, 체중 및 약물 내성과 같은 피험자의 특성에 의존할 것이다.
한 실시태양에서, 물질 P 수용체 길항제의 유효량은 전체 타우(T-타우)(예를 들어, 상기한 면역분석법에 의해)의 혈장 수준을 1ngL-1, 예를 들어, 0.9ngL-1 또는 0.8ngL-1 미만으로 회복하기 위해 전달될 양이다. 유효량은 단일 복용 또는 반복 복용량을 필요로할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다양한 실시태양에서 원하는 작용 부위에 대한 전달을 위해 물질 P 수용체 길항제의 적절한 복용량이 선택될 수 있다.
한 실시태양에서 방법은 환자가 다발성(1회 초과) 진탕 사건에 노출되는 것을 필요로 하는 진탕 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이런 방법에서, 주치의는 피험자가 진탕을 받고 피험자가 적어도 1회 사전 진탕을 받았다는 것을 측정할 수 있다. 피험자가 진탕을 받았는지 안 받았는지를 측정하는 방법은 예를 들어 다양한 신경 생리학적 평가 도구를 포함한다(Kelly et al., 2012, Arch Clin Neuropsycho 27, 375-88; Echemendia et al., 2012, Clin Neuropsychol 26, 1077-91). 그러나, 기억 상실의 탐지, 정신 상태의 변화(정신 몽롱, 두통, 어지러움, 정신착란, 혼미), 의식의 가능한 상실, 또는 국소적 신경학적 이상은 진탕 사건의 현장 진단에 일반적으로 사용된다. 다른 진단 기준은 미국 스포츠 의학 협회 성명서(Br J Sports Med, 2013, 47, 15-26)에 상세하게 약술되고 정규적으로 업데이트된 질환 제어 및 예방 센터(USA)에 요약된다(http://www.cdc.gov/concussion/ sports/index.html). 일단 이것이 입증되면 의사는 유효량의 물질 P 수용체 길항제를 투여할 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명의 다양한 실시태양에서 피험자에게 투여된 물질 P 수용체 길항제의 복용량은 0.1mg/kg 내지 100mg/kg 범위이다.
구체적인 실시태양에서, 물질 P 수용체 길항제는 0.25mg/kg 내지 25mg/kg의 복용량으로 피험자에게 투여된다. 예를 들어, N-아세틸-트립토판의 적절한 복용량은 2.5mg/kg이다.
한 실시태양에서 유효량은 적어도 3일, 예를 들어, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 또는 적어도 20일 동안 치료적 범위에서 물질 P 수용체 길항제의 혈액 농도를 유지할 수 있는 양이다.
한 실시태양에서 유효량은 단일 복용량으로 투여된다.
한 실시태양에서 유효량은 단일 경구 복용량으로 투여된다.
따라서, 다른 양태에서 본 발명은 적어도 3일 동안 치료적 범위에서 물질 P 수용체 길항제의 혈액 농도를 유지할 수 있는 양으로 단일 경구 복용량으로 물질 P 수용체 길항제를 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여 다발성 진탕 사건에 노출된 피험자를 치료하는 방법을 제공하며, 투여 단계는 2차 진탕 사건 이후 및 필요에 따라 각각의 추가 진탕 사건 이후 실행된다.
한 실시태양에서 물질 P 수용체 길항제는 진탕 사건의 24시간 이내에 투여된다.
한 실시태양에서 투여는 진탕 사건의 19시간, 18시간, 17시간, 16시간, 15시간, 14시간, 13시간, 12시간, 11시간, 10시간, 9시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간 및 1시간 이내와 같이 20시간 이내에 제공된다.
한 실시태양에서 경구 복용은 정제, 캡슐, 드링크 용액 또는 비경구 형태이다.
일반적으로, 약학적 조성물에서 물질 P 수용체 길항제의 복용량은 피험자당 10-5,000mg 범위일 수 있고 통상적으로 피험자당 50-2,000mg의 범위일 것이다.
적절한 복용량은 일반적으로 (전문이 참조로 포함된) 미국특허 4,990,125 및 미국특허 5,977,104에 기술된 것과 같다.
제제의 예는 (전문이 참조로 포함된) 미국특허 5,990,125에 기술된다.
약학적 조성물의 제조 방법은, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 및 U.S. Pharmacopeia: National Formulary, 1984, Mack Publishing Company, Easton, Pa에 기술된 대로 당업계에 공지되어 있다.
본 발명에서 이미 논의한 대로, 조성물의 투여와 전달은 예를 들어 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경구 또는 국소 경로 또는 직접 주사에 의할 수 있다. 대부분의 경우에 투여 방식과 경로는 진탕 사건의 심각성과 주기에 의존할 것이다.
제형과 빈도는 투여 방식과 경로에 의존할 것이다.
상기한 대로, 물질 P 수용체 길항제 및 다른 약물의 투여는 또한 투여될 약물의 구체적인 물리적, 미생물학적 및 화학적 특성을 고려하여, 약학적으로 허용가능한 염, 아미노산, 폴리펩타이드, 폴리머, 용매, 버퍼, 부형제, 방부제 및 증량제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제의 사용을 포함할 수 있다.
예를 들어, 물질 P 수용체 길항제 및/또는 다른 약물은, 예를 들어, 수용액, 오일 제제, 지방 에멀젼, 에멀젼, 재구성을 위한 동결건조 분말 등의 형태의 다양한 약학적으로 허용가능한 조성물로 제조될 수 있고 살균 및 발열원 제거 근육내 또는 피하 주사로서 또는 장기에 대한 주사로서 또는 삽입 제제로서 또는 비강, 직장, 자궁, 질, 폐 등을 통한 점막투과 제제로서 투여될 수 있다. 조성물은 경구 제제(예를 들어, 정제, 캐플릿, 캡슐, 과립 또는 분말과 같은 고체 제제; 시럽, 에멀젼, 분산제 또는 현탁제와 같은 액체 제제)의 형태로 투여될 수 있다.
물질 P 수용체 길항제 및/또는 다른 약물을 포함하는 조성물은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 방부제, 완충제, 희석제, 안정화제, 킬레이트화제, 점성 향상제, 분산제, pH 조절제 또는 등장제를 포함할 수 있다.
적절한 방부제의 예들은 파라-하이드록시벤조산, 프로필렌 글리콜, 페놀, 페닐에틸 알코올 또는 벤질 알코올의 벤조산 에스터이다. 적절한 버퍼의 예는 인산나트륨염, 시트르산, 타르타르산 등이다. 적절한 안정화제의 예들은 알파-토코페롤 아세테이트와 같은 항산화제, 알파-티오글리세린, 소듐 메타바이설파이트, 아스코르브산, 아세틸시스테인, 8-하이드록시퀴놀린, 다이소듐 에디테이트와 같은 킬레이트화제이다. 적절한 점도 향상제, 현탁제 또는 분산제의 예들은 치환된 셀룰로오스 에터, 치환된 셀룰로오스 에스터, 폴리바이닐 알코올, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 카보머, 폴리옥시프로필렌 글리콜, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터 오일 60이다.
적절한 pH 조절제의 예들은 염산, 수산화나트륨 등이다. 적절한 등장제의 예들은 글루코오스, D-소르비톨 또는 D-만니톨, 염화나트륨이다.
본 발명의 다양한 실시태양에서 물질 P 수용체 길항제 및/또는 다른 물질의 투여는 또한 투여될 물질의 물리적, 화학적 및 미생물학적 특성을 고려하여, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 현탁제, 윤활제, 보강제, 매개체, 전달 시스템, 유화제, 분해제, 흡수제, 방부제, 계면활성제, 착색제, 유동화제, 부착-방지제, 접합제, 향미제 또는 감미료를 포함하는 조성물의 형태일 수 있다.
이런 목적을 위해서, 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 흡착, 흡수, 국소, 직장, 비강, 점막, 경피, 구강, 질, 뇌실내에 의해, 통상적인 비-독성 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제제에서 임플란트 저장소를 통해, 또는 임의의 다른 편리한 제형에 의해 투여될 수 있다. 본 발명에 사용된 용어 비경구는 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 흉골내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
비경구로 투여될 때, 조성물은 일반적으로 단위 제형, 살균, 발열원 제거 주사 형태(사용 전에 재구서될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀젼)일 것이며, 이는 약학적으로 허용가능한 담체에 의해 수여자의 혈액과 일반적으로 등장액이다. 이런 살균 주사 형태의 예는 살균 주사 수성 또는 유성 현탁액이다. 이런 현탁액은 적절한 부형제, 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 살균 주사 형태는 또한 비-독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 속 살균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부테인다이올 속 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 용매는 물, 에탄올, 글리세롤, 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액, 등장성 염화나트륨 용액 및 행크 용액(hanks' solution)이다. 또한, 살균 고정유는 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해서, 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드, 옥수수, 목화, 땅콩 및 참깨유를 포함하는 임의의 무자극 고정유가 사용될 수 있다. 에틸 올레이트, 아이소프로필 미리스테이트 및 올레산 및 올리브유 및 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 버젼을 포함하는 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 주사액의 제조에 유용하다. 이런 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 부난제를 포함할 수 있다.
담체는 용해도, 등장성 및 화학적 안정성을 증가시키는 물질, 예를 들어, 항산화제, 완충제 및 방부제인 첨가제의 소량을 포함할 수 있다.
또한, 조성물은 투여 전에 재구성될 형태일 수 있다. 예들은 투여 전에 약학적으로 허용가능한 용액으로 재구성하기 위한 적절한 고체 형태를 생산하기 위해 동결건조, 분사건조 등을 포함한다.
조성물은 하나 이상의 완충제, 증량제, 등장제 및 동결방지제 및 동결건조보호제를 포함할 수 있다. 부형제의 예들은 인산염, 시트르산, 수크로오스 또는 트레할로스와 같은 비-환원당, 다가 알코올, 아미노산, 메틸아민 및 말토오스 또는 락토오스와 같은 환원당 대신에 주로 사용된 동결건조보호 염을 포함한다.
경구 투여될 때, 물질 P 수용체 길항제는 주로 정제, 캐플릿, 카셰, 분말, 과립, 비드, 씹을 수 있는 박하 드롭스, 캡슐, 액체, 수성 현탁액 또는 용액, 또는 당업계에 공지된 통상적인 장비 및 기술을 사용하는 유사 제형과 같은 단위 제형으로 제제화될 것이다. 이런 제제는 통상적으로 고체, 반고체 또는 액체 담체를 포함한다. 예시적 담체는 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 미네랄 오일, 코코어 버터, 테오브로마 오일, 알지네이트, 트라가캔트, 젤라틴, 시럽, 치환 셀룰로오스 에터, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 메틸 하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 등과 같은 부형제를 포함한다.
정제는 하나 이상의 보조 성분을 선택적으로 약물을 압축 또는 주조함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 접합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을, 적절한 장치에서, 압축함으로써 제조될 수 있다. 주조 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 활성 성분 및 적절한 담체의 혼합물을, 적절한 장치에서 주조함으로써 제조될 수 있다.
물질 P 수용체 길항제의 투여는 또한 제어 방출 기술을 사용할 수 있다.
물질 P 수용체 길항제는 또한 지속-방출 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 지속 방출 효과를 더 증가시키기 위해서, 약물은 식물유(예를 들어, 대두유, 참깨유, 카멜라유, 피마자유, 땅콩유, 평지유); 중간 지방산 트라이글리세라이드; 에틸 올레이트와 같은 지방산 에스터; 폴리실록산 유도체; 선택적으로, 히알루론산 또는 이의 염, 카복시메틸셀룰로오스 소듐 하이드록시프로필셀룰로오스 에터, 콜라겐 폴리에틸렌 글리콜 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스메틸세룰로오스, 폴리바이닐 알코올, 폴리바이닐피롤리돈과 같은 수용성 고분자량 화합물과 같은 추가 구성요소로 제제화될 수 있다.
선택적으로, 물질 P 수용체 길항제는 수일의 기간 동안 제어된 방출을 위한 소수성 폴리머 기질 속에 포함될 수 있다. 그런 후에 약물은 빈번한 재복용 없이 장기간 동안 약물의 유효 농도를 제공하기에 적합한, 고체 임플란트 또는 외부 부착 패치로 주조될 수 있다. 이런 제어 방출 필름은 당업계에 주지되어 있다. 사용될 수 있는 이런 목적에 일반적으로 사용된 폴리머의 다른 예는 비분해성 에틸렌-바이닐 아세테이트 코폴리머 및 분해성 락트산-글리콜산 코폴리머를 포함하며, 이는 체외로 또는 체내로 사용될 수 있다. 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트) 또는 폴리(바이닐알코올)과 같은 특정 하이드로겔은 상기한 것과 같은 다른 폴리머 방출 시스템보다 더 짧은 방출 사이클에 유용할 수 있다.
담체는 또한 적절한 시간-방출 특성 및 방출 동역학을 가진 고체 생분해성 폴리머 또는 생분해성 폴리머들의 혼합물일 수 있다. 그런 후에 약물은 빈번한 재복용 없이 장기간 동안 약물의 유효 농도를 제공하기에 적합한, 고체 임플란트 또는 외부 부착 패치로 주조될 수 있다. 약물은 당업자에게 공지된 임의의 적절한 방식으로 생분해성 폴리머 또는 폴리머 혼합물에 포함될 수 있고 생분해성 폴리머와 균질한 기질을 형성할 수 있거나 폴리머 내에 일부 방식으로 캡슐화될 수 있거나 고체 임플란트로 주조될 수 있다.
국소 투여를 위해, 물질 P 수용체 길항제는 용액, 스프레이, 로션, 크림(예를 들어 비-이온성 크림), 겔, 페이스트 또는 연고 형태일 수 있다. 선택적으로, 조성물은 리포좀, 나노솜, 리보솜 또는 영양분-확산(nutir-diffuser) 운반체를 통해 전달될 수 있다.
약물의 전달을 위해 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산의 사용을 포함하는, 약물의 다른 투여 형태가 또한 고려된다는 것을 알 것이다.
본 발명의 상기 일반적인 원리를 구현하는 실험을 이제 참조할 것이다. 그러나, 다음 설명은 상기 설명의 일반성을 제한하지 않는다.
실시예
1
진탕은
과인산화
타우의
축적을 초래한다.
여러 임상적 및 실험적 연구는 진탕 수술 이후 과인산화 타우의 축적이 존재한다는 것을 입증하였다. 과인산화 타우를 포함하는 신경원섬유매듭의 축적은, 특히 이런 축적이 혈관주변이며 얇은 새피질 층 내에, 특히 고랑의 기부에서 주로 발견될 때, 만성 외상성 뇌질환의 특징적 병인이다. 인간 연구(McKee et al., 2009, J Neuropath Exp Neurol 68, 709-735)에서 과인산화 타우의 이런 분포는 반복된 진탕 사건의 이력을 가진 피험자에서 쉽게 뚜렷하다(도 1). 이런 특정예에서, 과인산화 타우의 국소화는 반복된 진탕의 이력을 가진 NFL 축구선수에서 나타난다. 고랑의 기부에 최고의 축적을 동반한 과인산화 타우(A)의 혈관주변 국소화를 유의한다. 이런 병인은 만성 외상성 뇌질환에 독특하다. 비록 오늘날까지 이런 연구에 사용된 실험 동물에서 고랑의 부존재는 이런 축적은 고랑의 기부에서 국소화의 인간 패턴을 반복한다는 것의 입증을 제외하였으나, 과인신화 타우의 유사한 축적은 동물에서 실험적 진탕 이후 나타났다.
실시예
2
진탕은 혈관주변 물질 P 방출을
초래한다
과인산화 타우가 진탕 손상 이후 혈관주변에 축적된다는 것을 입증한 후, 진탕이 물질 P의 혈관주변 방출을 일으키는지를 조사하기 위해 진탕의 동물 모델을 사용하였다. 진탕 사건을 복제하기 위해 진탕의 설치류 모델을 개발하였고(Donkin et al., 2004, 7th International Neurotrauma Symposium, pp 75-78, Medimond Publishers, Bologna, Italy) 뒤이어 이런 사건 이후 물질 P가 방출되는지를 측정하였다. 진탕 사건 이후 뇌 혈관주변에 물질 P 면역반응성에 분명한 증가가 있었다(도 2). 감각 신경 섬유의 기계적 자극이 물질 P의 이런 혈관주변 방출에 대한 원인이었다고 제안한다. 이런 결과는 감각 신경 섬유의 기계적 자극이 물질 P 방출을 유도한다는 것을 입증하는 비-뇌 조직에서의 이전 연구와 일치한다(Ang et al., 2011, PLoS One 6, e24535).
실시예 3
NK1 수용체 길항제의 투여는
타우
과인산화를
예방한다
기계적 손상이 진탕 사건 이후 물질 P의 방출을 일으킨다는 것을 입증한 후, 물질 P NK1 수용체 길항제가 진탕 사건 이후 타우 과인산화를 감소시키는지를 조사하였다. 도 3은 진탕 손상 이후 타우 인산화에 대한 NK1 수용체 길항제(n-아세틸-L-트립토판)의 효과를 나타낸다. 쥐에서 진탕 손상은 비-손상 동물(A,B)과 비교하여 진탕 사건 이후 3일에 과도한 타우 인산화(C,D)를 일으킨다는 것에 유의한다. 손상의 유도 30분 후에 NK1 수용체 길항제의 투여가 이 3일 시점에 타우 인산화의 거의 완벽한 억제를 초래한다(E,F). 따라서, NK1 수용체 길항제의 투여는 타우 과인산화를 예방하여 CTE의 발생을 예방한다.
실시예
4
물질 P 길항제가
과인산화를
억제하는 메커니즘
물질 P 길항제가 진탕 손상 이후 타우 과인산화를 억제한다는 것을 입증한 후, 과인산화 억제가 일어나는 메커니즘은 NK1 수용체에 결합하여 타우의 과인산화 및 만성 외상성 뇌질환(CTE)의 발생을 초래할 다양한 생화학적 효소(키나아제)의 활성화하는 물질 P를 통한다는 것을 제안한다. 이런 활성화의 메커니즘은 도 4에 도시된다. 진탕 손상 동안 기계적수용체의 활성화는 물질 P의 방출을 일으킨다(실시예 2 및 Ang et al., 2011, PLoS One 6, e24535). 또한 물질 P 방출의 정도 및 이의 수용체의 활성화는 자극의 빈도에 비례한다(Mantyh, 2002, J. Clin. Psychiatry 63, 6-10). 구체적으로, 진탕과 같은 SP-방출 기계적 자극에 대한 반복된 노출은 장기간 (>8일) 동안 물질 P 수용체의 발현을 증가시켜, 뉴런을 발현하는 인접 물질 P 수용체의 더욱 효과적인 활성화를 유도한다. 게다가, 반복된 자극은 더 큰 물질 P 방출을 유도하며, 방출의 혈관주변 위치로부터 떨어진 물질 P의 더 큰 확산과 더 먼 거리의 뉴런의 자극을 초래한다. 대략 3-5배 더 많은 뉴런이 더욱 빈번한 자극에 반응하여 활성화되는 것으로 측정되었다(Mantyh, 2002, J. Clin. Psychiatry 63, 6-10). 도 3에 도시된 대로, 물질 P 수용체 길항제의 투여는 물질 P 수용체의 활성화를 예방하고, 타우 과인산화에 원인이 되는 효소의 활성화를 예방하여, 이런 타우 과인산화 및 만성 외상성 뇌질환의 발생/진행을 예방한다.
실시예
5
진탕은 고랑의 기부에서 더 큰 기계적 스트레스를
초래한다
물질 P의 방출 및 과인산화 타우의 축적 모두는 진탕 사건 이후 발생하는 것을 입증한 후, 왜 인간 CTE에서 과인산화 타우의 축적이 뇌 고랑의 기부에서 두드러졌는지를 입증하는 것이 남아있다. 본 발명자는 실시예 2에서 물질 P 방출이 감각 신경 섬유에 대한 기계적 수용체의 자극에 반응하여 일어난다는 것을 입증하였다. 본 발명에서 하나의 매우 혁신적인 단계는 인간을 포함하는 추뇌류 동물(gyrencephalic animal)에서, 고랑은 고랑의 기부에 스트레스 지점이 집중됨으로써 뇌 피질이 기계적 손상되는 것을 예방하는 것의 구현이다. 이것은 뇌 조직 사이에 고랑을 포함하고 제외하며, 뒤이어 기계적 스트레스의 작용을 자극하는 뇌 조직의 모델에서 가장 예시된다(Cloots et al., 2008, Ann. Biomed. Eng. 36, 1203-1215). 고랑을 가진 및 갖지 않은 뇌 조직을 복제하는 모델에서 회전 가속의 전형적인 기계적 변형의 작용의 자극은 도 5에 도시된다. 더 높은 기계적 스트레스는 검은색을 표시된다. 이런 결과는 모델에 대한 고랑의 첨가는 고랑 형태와 무관하게, 고랑의 기부에 대한 스트레스를 집중시키는 것을 분명하게 나타낸다. 이런 기계적 스트레스 패턴은 CTE에 보고되고 도 1에 도시된 과인산화 타우의 검시 국소화와 현저하게 유사하다.
본 실시예는 추뇌류 뇌에서, 기계적 진탕 사건에 대한 노출은 기계적 힘을 고랑의 기부에 집중시켜, 우선적으로 그 위치에 있는 감각 신경에 대한 기계적수용체를 활성화시킨다는 것을 확인하였다. 실시예 2는 감각 신경 섬유에 대한 기계적수용체의 활성화는 물질 P의 혈관주변 방출을 일으킬 것을 이미 입증하였다.
Claims (15)
- 물질 P 수용체 길항제의 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여, 만성 외상성 뇌질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,
질병, 질환 또는 사태는 만성 외상성 뇌질환과 관련된 타우 과인산화 때문인 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
물질 P 수용체 길항제는 NK1 수용체 길항제, NK2 수용체 길항제 또는 NK3 수용체 길항제인 방법. - 제 3 항에 있어서,
NK1 수용체 길항제는 카소피탄트, CGP49823, CP-122,721, CP-96,345, CP-99,994, FK 888, GR 82334, GR 94800, GR203040, GR-205171, GSK1144814, GSK206136, GSK424887, GW679769, HSP-117, L 703,606, L 732,138, L 733,060, L 742,694, L668,169, LY 303241, LY 303870, LY 306740, 마로피탄트, MEN 11149, 오르베피탄트, PD 154075, R-544, RP-67580, RPR 100893, SCH619734, 스판티드 II, 스판티드 III, 스펜디드, SR140333, 베스티피탄트, WIN-41,708, WIN-62,577 또는 이의 유도체, 변형체, 유사체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머 또는 프로드럭으로 이루어진 그룹의 하나 이상으로부터 선택되는 방법. - 제 3 항에 있어서,
NK2 수용체 길항제는 SR-48968, L-659877, GR103537, MGN-10627, SR144190 및 GR94800 또는 이의 유도체, 변형체, 유사체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머 또는 프로드럭으로 이루어진 그룹의 하나 이상으로부터 선택되는 방법. - 제 3 항에 있어서,
NK3 수용체 길항제는 SR-143,801, R820, R486, SB222200, L758,298 및 NKP608 또는 이의 유도체, 변형체, 유사체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머 또는 프로드럭으로 이루어진 그룹의 하나 이상으로부터 선택되는 방법. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
물질 P 수용체 길항제는 0.25mg/kg 내지 25mg/kg의 복용량으로 피험자에게 투여되는 방법. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
방법은 만성 외상성 뇌질환과 관련된 질환, 이상 또는 상태의 진행을 감소시키는 방법. - 만성 외상성 뇌질환과 관련된 질환, 이상 또는 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서 물질 P 수용체 길항제의 용도.
- 만성 외상성 뇌질환과 관련된 질환, 이상 또는 상태를 예방 및/또는 치료하는데 사용될 때, 물질 P 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 10 항에 있어서,
물질 P 수용체 길항제는 NK1 수용체 길항제, NK2 수용체 길항제 또는 NK3 수용체 길항제인 약학적 조성물. - 제 11 항에 있어서,
NK1 수용체 길항제는 카소피탄트, CGP49823, CP-122,721, CP-96,345, CP-99,994, FK 888, GR 82334, GR 94800, GR203040, GR-205171, GSK1144814, GSK206136, GSK424887, GW679769, HSP-117, L 703,606, L 732,138, L 733,060, L 742,694, L668,169, LY 303241, LY 303870, LY 306740, 마로피탄트, MEN 11149, 오르베피탄트, PD 154075, R-544, RP-67580, RPR 100893, SCH619734, 스판티드 II, 스판티드 III, 스펜디드, SR140333, 베스티피탄트, WIN-41,708, WIN-62,577 또는 이의 유도체, 변형체, 유사체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머 또는 프로드럭으로 이루어진 그룹의 하나 이상으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 제 11 항에 있어서,
NK2 수용체 길항제는 SR-48968, L-659877, GR103537, MGN-10627, SR144190 및 GR94800 또는 이의 유도체, 변형체, 유사체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머 또는 프로드럭으로 이루어진 그룹의 하나 이상으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 제 11 항에 있어서,
NK3 수용체 길항제는 SR-143,801, R820, R486, SB222200, L758,298 및 NKP608 또는 이의 유도체, 변형체, 유사체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머 또는 프로드럭으로 이루어진 그룹의 하나 이상으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
약학적 조성물은 다음 각각 또는 둘 다를 위해 사용되는 약학적 조성물:
i) 만성 외상성 뇌질환과 관련된 질환, 이상 또는 상태를 예방 및/또는 치료;
ii) 만성 외상성 뇌질환과 관련된 질환, 이상 또는 상태의 진행을 억제.
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