CN105451727B - 用于预防和/或治疗i型慢性创伤性脑病的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及预防和/或治疗慢性创伤性脑病的方法。
Description
发明领域
本发明涉及预防和/或治疗慢性创伤性脑病的方法。
发明背景
在美国、澳大利亚和世界上其他地方脑震荡已经成为重要的公共健康问题。其在许多接触运动中常见，所述接触运动包括澳大利亚足球规则诸如AFL和NRL、冰球、美式足球及拳击，以及其他。单在美国，每年发生超过300,000起运动相关脑震荡，且数量在世界范围内正在增长(Ellenbogen等，2010,World Neurosurg.74,560-575)。在军事和工业现场中，震荡性损伤也是个问题。在前者的情况下，由暴露于爆炸造成的震荡性损伤引发导致神经病理学和后遗症的相似的神经病理学机制，该神经病理学和后遗症与慢性创伤性脑病不可区分(Goldstein等(2012)Sci.Transl.Med.4(134):1-16)。脑震荡不引起明显病理，诸如出血，且不引起结构性脑成像异常(McCrory等,2009,Phys.Sportsmed.37,141-159)。也可能无知觉丧失，但已报道了许多其他不适，诸如头晕、恶心、降低的注意力和集中力、记忆问题和头痛。失去知觉的更大可能伴随更严重的脑震荡发生。这些类型的震荡性头部冲击在美式足球中非常频繁，美式足球的运动员特别是锋线队员和后卫球员每赛季可暴露于超过1,000次撞击(Crisco等,2010,J.Athl.Train.45,549-559)。这些职业足球运动员中的多次脑震荡的影响正在被更好的认知，但关于反复脑震荡在业余的少年和青少年脑部的长期影响所知甚少。此外，足球的业余规则比专业守则规定更少，且青少年脑部可更易遭受脑震荡伤害。职业足球运动员的更加发达的颈部肌肉组织，更加严格的受控制的装备，和脑震荡专业人员的更好的病后调养意味着运动中脑震荡的长期公共健康问题被显著低估。
经历过脑震荡的军事人员经历一系列有害和慢性的医学状况。在伊拉克部署的士兵之中发生的脑震荡与士兵归家后3到4个月的PTSD和身体健康问题强烈相关。PTSD和抑郁症是轻度创伤性脑损伤和身体健康问题之间的关联性的重要中介。PTSD与轻度创伤性脑损伤强烈相关。据报道，总体上，43.9％的报道失去知觉的士兵符合PTSD的标准，相比之下，27.3％的士兵有改变的精神状态、16.2％的士兵有其他损伤而9.1％的没有损伤士兵(Hoge等，N Engl J Med.2008；358,453-63)。另外，已经遭受部署相关的脑震荡的返回军事部队的3个中多于1个患有符合创伤后头痛的标准的头痛(Theeler等，2010,Headache:J Headand Face Pain 50,1262-1272)。已经示出近15％的战斗人员在任务中时遭受脑震荡(Hoge等，N Engl J Med.2008；358,453-63)。反复的脑震荡对于战斗人员是严重的问题，研究表明大部分脑震荡事件是与爆炸相关的。事件之间的中位数时间是40天，其中20％在第一次的2周内且87％在3个月内经历第二次事件(MacGregor等，2011,J Rehab Research andDevelop,48,1269-1278)。脑震荡和PTSD的影响已经导致了极大的经济负担，(TheCongress of the United States-Congressional Budget Office,The Veterans HealthAdministration’s Treatment of PTSD and Traumatic Brain Injury Among RecentCombat Veterans,February 2012)。
虽然孤立的脑震荡已广泛被认为是无害的事件，但是近期的研究(McKee等，2009,J Neuropath Exp Neurol 68,709-735；Blennow等，2012,Neuron 76,886-99)已表明反复脑震荡与被称为慢性创伤性脑病(CTE)的神经退行性紊乱的发展相关。CTE被认为是通常在运动或军事生涯结束后的数年或数十年之后发生在中年人中的紊乱(McKee等，2009,JNeuropath Exp Neurol 68,709-735；Stern等，2011,Physical Med.Rehab.3,S460-7)。约三分之一的CTE病例是渐进的，但临床进展不总是连续的或可预测的。临床症状广泛地变化，其可能是由于在患有该状况的运动员之中不同的、多个的损伤位点(Stern等,2011,Physical Med.Rehab.3,S460-7)引起的。严重程度从轻度不适至伴随痴呆、帕金森样症状和行为变化的严重缺陷变化。临床症状包括神经和认知不适以及精神和行为障碍。早期神经症状可以包括语言问题和受损的平衡，而后期症状包括运动失调、痉挛状态、受损的协调及锥体束外症状，以及运动迟缓及震颤(Blennow等，2012,Neuron 76,886-99；Stern等，2011,Physical Med.Rehab.3,S460-7)。认知问题，诸如注意力缺陷和记忆障碍，通常成为疾病后期的主要因素，然而可以在整个CTE过程中的不同时间发生。精神和行为问题包括缺乏观察力和判断力、抑郁症、去抑制(disinhibition)及欣快症、轻度躁狂、易怒、攻击性和自杀倾向。
在患有CTE的运动员的尸检研究中，已经报道了神经元纤维缠结的广泛存在(McKee等，2009,J Neuropath Exp Neurol 68,709-735；Stern等，2011,PhysicalMed.Rehab.3,S460-7)。缠结发现在细胞内在神经元的细胞质中并由高度磷酸化的tau蛋白的线状聚集体组成。Tau是正常轴突蛋白，其通过它们的微管结合域结合到微管，由此促进微轴突运输，导致受损的神经元和突触功能、增加的tau聚集倾向、以及随后的不溶性纤维和缠结的形成。不同于阿尔茨海默病，在患有CTE的运动员中的缠结倾向于积累在浅表新皮质层内的血管周，特别是脑沟的底部。并且CTE中的tau病理不一致且不规则分布，可能与物理创伤引发的机械力的许多不同方向相关(McKee等，2009,J Neuropath Exp Neurol 68,709-735)。认为是高度磷酸化的tau蛋白的积累导致CTE以及其相关的精神和行为障碍的发展。
鉴于患有CTE的运动员中的这些精神和行为障碍，对预防和/或治疗慢性创伤性脑病的治疗性干预存在明确需求。
本文对作为现有技术给出的专利文件或其他材料的参考不被认为是对该文件或材料是已知的或其包含的信息是截至权利要求书的任一项的优先权日期的公知常识的部分的承认。
发明概述
本发明产生自对P物质与tau高度磷酸化及慢性创伤性脑病或具有重叠神经病理学的相关状况和震荡性损伤后的后遗症的发展的联系的研究。
本文教导了，P物质的水平在脑震荡后显著增加。P物质启动tau高度磷酸化。本文确立了P物质受体拮抗剂有效降低tau高度磷酸化，从而减轻CTE和相关状况的影响。
因此，在一个方面，本发明提供了预防和/或治疗受试者中慢性创伤性脑病或相关状况的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的P物质受体拮抗剂。
在另一个方面，本发明还提供了P物质受体拮抗剂在制备用于预防和/或治疗受试者中慢性创伤性脑病或相关状况的药物中的用途。
在一个另外的方面，本发明还提供了一种药物组合物，当将所述药物组合物用来治疗慢性创伤性脑病或相关状况时，所述组合物包含P物质受体拮抗剂。
又在一个另外的方面，本发明还提供了一种抑制受试者中与tau高度磷酸化相关的疾病、状况或状态的进展的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的P物质受体拮抗剂。
又在一个另外的方面，本发明还提供了P物质受体拮抗剂在制备用于抑制受试者中与tau高度磷酸化相关的疾病、状况或状态的进展例如震荡性损伤的药物中的用途。
在一个另外的方面，本发明提供了一种用于治疗患有震荡性损伤的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的P物质受体拮抗剂的步骤。
在一个另外的方面，本发明提供了用于治疗需要其的受试者中CTE相关的精神和行为问题的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的P物质受体拮抗剂的步骤。
在一个实施方案中，精神和行为问题选自由以下组成的组：抑郁症、易怒、去抑制及欣快症、轻度狂躁、攻击性和自杀倾向。
在一个另外的方面，本发明提供了用于治疗需要其的受试者中与CTE相关的认知问题的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的P物质受体拮抗剂的步骤。
在一个实施方案中，与CTE相关的认知问题选自由注意力缺陷和记忆障碍组成的组。
将在整个说明书中使用的多个术语具有将被熟练的受授人员(skilledaddressee)充分理解的含义。然后，为方便引用，现将定义这些术语中的一些。
在整个说明书中使用的术语“慢性创伤性脑病(CTE)”是响应反复脑震荡出现的状况，所述反复脑震荡由高度磷酸化的tau蛋白组成的神经元纤维缠结的积累导致。这些神经元纤维缠结在浅表新皮质层内的血管周，且特别是在脑沟的底部的出现，是运动员特有的，且与随后的精神和行为障碍的发展相关。
在整个说明书中使用的术语“tau高度磷酸化”应被理解为意指tau的高度磷酸化形式，其引起微管的解聚并由此引起受损的轴突运输，导致损伤的神经元和突触功能、增加的tau聚集倾向、以及随后的不溶性纤维和缠结的形成。
在这方面，被称为慢性创伤性脑病的疾病状况或状态与高度磷酸化的tau蛋白的积累相关，高度磷酸化的tau蛋白的积累导致损伤的神经元和突触功能、增加的tau聚集倾向、随后的不溶性纤维和缠结的形成，及精神和行为障碍的发展。
相关状况是具有重叠的神经病理和后遗症的状况。
在整个说明书中使用的术语“P物质受体拮抗剂”应被理解为意指直接或间接地抑制P物质对其受体之一的结合的物质。在这方面，应理解P物质受体拮抗剂包括P物质受体拮抗剂的衍生物、变体、类似物、药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或前体药物。
在这方面，P物质是兴奋性神经递质且是具有结构RPKPEEFFGLM-NH2(SEQ ID NO1)的肽。用于确定物质作为P物质受体拮抗剂的能力的方法是本领域已知的(Cascieri等，1983,J Biol Chem 258,5158)。
在整个说明书中使用的术语“变体”被理解为意指一个或更多个氨基酸被改变的多肽或蛋白的氨基酸序列。变体可具有“保守的”变化，其中置换的氨基酸具有与被代替的氨基酸相似的结构或化学性质(例如，用异亮氨酸代替亮氨酸)。变体还可具有“非保守的”变化(例如，用色氨酸代替甘氨酸)或一个或更多个氨基酸的缺失和/或插入。该术语在其范围内还包括对特定多肽或蛋白的氨基酸的任何插入/缺失。“功能变体”将被理解为意指保持参考蛋白或多肽的功能能力的变体。
保守置换通常包括在以下组内的置换：甘氨酸和丙氨酸；缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸；天冬氨酸和谷氨酸；天冬酰胺和谷氨酰胺；丝氨酸和苏氨酸；赖氨酸和精氨酸；及苯丙氨酸和酪氨酸。在某些情况下，在脂肪族组丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸内的置换还被认为是保守的。有时，甘氨酸对于这些之一的置换也可被认为是保守的。其他保守互换包括以下那些：在脂肪族组天冬氨酸和谷氨酸内；在酰胺组天冬酰胺和谷氨酰胺内；在羟基组丝氨酸和苏氨酸内；在芳香族组苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸内；在碱性组赖氨酸、精氨酸和组氨酸内；及在含硫组甲硫氨酸和半胱氨酸内。有时，在组甲硫氨酸和亮氨酸内的置换也可被认为是保守的。预期如以上所述的置换在本发明的范围内。
在整个说明书中使用的术语“预防”被理解为意指预防或延缓受试者中疾病、状况或状态的发作的干预。在整个说明书中使用的术语“治疗”被理解为意指关于疾病、状况或状态改进受试者的预后和/或状态的干预。
在整个说明书中使用的术语“受试者”被理解为意指人或动物受试者。
此外本发明具有军事应用诸如在涉及头部的爆炸损伤或创伤事件之后不久或在后期恢复期间在急救站施用P物质拮抗剂。
还将理解本发明还包括兽医学应用在其范围内。例如，动物受试者可以是哺乳动物、灵长类动物、家畜动物(例如，马、奶牛、绵羊、猪或山羊)、陪伴动物(例如狗、猫)、实验室测试动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠、鸟、兔)、兽医学意义的动物或经济学意义的动物。
附图简述
图1示出了使用诊断为CTE的人脑切片的磷酸化tau的抗体的免疫组学，证明了高度磷酸化的tau在浅表新皮质层内的血管周(A)，且特别是在脑沟的底部(B)出现(来自McKee等、2009,J Neuropath Exp Neurol 68,709-735)。
图2示出了P物质在正常大鼠(A)和在轻度震荡性损伤后3天(B)的损伤大鼠(B)中的免疫反应性。在损伤动物中，注意暗染色的、血管周P物质阳性轴突和损伤后P物质阳性神经元的存在(B)。柱-100μm。
图3示出了在震荡性损伤后NK1受体拮抗剂(n-乙酰基-L-色氨酸)对tau磷酸化的影响。注意与未损伤动物(A、B)相比，截至震荡性事件后3天大鼠中震荡性损伤引起广泛的tau磷酸化(C、D)。在引发损伤后30分钟施用NK1受体拮抗剂(n-乙酰基-L-色氨酸)在该3天的时间点导致对tau磷酸化的几乎完全抑制(E、F)。
图4示出了震荡性事件如何导致P物质释放和随后的tau的高度磷酸化的示意模型。血管周围的神经感觉纤维响应于震荡性事件进行伸展。所产生的机械刺激激活机械性感受器并引起P物质释放。P物质结合到其受体、激活已知与tau的高度磷酸化相关的一系列激酶。tau的高度磷酸化使微管不稳定并导致神经元纤维缠结。
图5示出了在重现没有脑沟的脑组织(A)至具有复杂脑沟形成的脑组织(B-D)的模型中在模拟的旋转加速后的应力场。无论脑沟形态如何，更高的应力被示为黑色并集中在脑沟的底部。
发明一般描述
如以上所述，本发明提供了一种预防和/或治疗受试者中慢性创伤性脑病或相关状况的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的P物质受体拮抗剂。
本发明的该实施方案涉及通过对受试者施用一种或更多种P物质受体拮抗剂来预防和/或治疗与tau高度磷酸化相关的疾病、状况或状态。
tau高度磷酸化可由多种原因引发，包括例如，激活脑机械性感受器的震荡性事件或机械冲击。在这方面，tau高度磷酸化可与例如以下之一或两者相关：在一个受试者中测量的高度磷酸化的tau随时间的积累，或可以是与群体中高度磷酸化的tau的积累相比，一个受试者中高度磷酸化的tau积累相关。
在本发明的多个实施方案中，与受试者中高度磷酸化的tau的积累相关的疾病、状况或状态包括慢性创伤性脑病(CTE)。
通常将慢性创伤性脑病(CTE)归类为与以下相关的疾病：包含高度磷酸化的tau的缠结的积累，这些缠结倾向于在浅表新皮质层内的血管周，特别是在脑沟的底部积累。目前不存在用于CTE诊断的确定性血液或实验室检测，疾病的确认通常在脑组织的尸检后发生。然而，许多临床标准加上受试者中震荡性事件的历史通常足以做出暂定诊断。在这方面，精神紊乱的诊断和统计手册(the Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders)(American Psychiatric Association)通常用来评估许多参数以提供受试者中CTE的存在和严重程度的指标。核医学成像，包括正电子放射断层造影术(PET)，也可被用来评估CTE的存在和严重程度。使用PET评估受试者中CTE的方法包括例如Small等(2013)Am.J.Geriatr.Psychiatry.21:138-144。
因此，在一个另外的实施方案中，本发明可包括CTE诊断步骤，其可通过用PET分子成像探针注射受试者(以可视化在活人体内的CTE)来进行。这样的成像探针是已知的，例如，FDDNP(2-1-{6-[(2-[F-18]氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亚乙基)丙二腈。这类探针能够可视化tau缠结。
在一个另外的实施方案中，诊断步骤可包括使用例如，如在Rissen等，NatureBiotechnology 2010；28:595-599(其通过引用以其整体并入)中描述的免疫测定法评估tau(T-tau)的总血浆水平。
在一个实施方案中，CTE的诊断可基于Tau的血浆水平(基于上述测定)做出，所述Tau的血浆水平高于1.5ngL-1，例如，高于1.6ngL-1、高于1.7ngL-1、高于1.8ngL-1、高于1.9ngL-1、高于2.0ngL-1、高于2.1ngL-1、高于2.2ngL-1、高于2.3ngL-1、高于2.4ngL-1、高于2.5ngL-1、高于2.6ngL-1或高于2.7ngL-1。
在一个特定实施方案中，与高度磷酸化的tau的积累相关的疾病、状况或状态是慢性创伤性脑病。
在另一个特定实施方案中，与高度磷酸化的tau的积累相关的多样化状况或状态是震荡性事件或损伤。
P物质结合到许多受体，所述受体包括NK1受体(神经激肽1受体)、NK2受体和NK3受体。P物质拮抗剂抑制P物质对其任一受体的结合。因此，NK1、NK2和NK3受体拮抗剂还将起P物质受体拮抗剂的作用。将理解术语“P物质”包括该肽的不同变体、截短的形式或类似物在其范围内，例如如在美国专利号4,481,139中所描述的。
作为P物质受体拮抗剂的物质的鉴定可通过在牛尾组织中它们抑制P物质在其受体位点处的结合的能力来确定，采用放射性配体以通过射线自显迹法的方式可视化速激肽受体。本文描述的化合物的P物质拮抗活性可以通过使用标准测定程序来评价，所述方法由M.A.Cascieri等描述，如在the Journal of Biological Chemistry,卷258,5158页(1983)中所报道的。该方法包括确定减少放射性同位素标记的P物质配体在它们在所述分离的牛中的受体位点处的量的50％所需的单独的化合物的浓度，由此对所测试的每个化合物提供特征IC50值。
表1-NK1受体拮抗剂
表2-NK2受体拮抗剂
表3-NK3受体拮抗剂
P物质受体拮抗剂的其他实例如在美国专利4,481,139和5,977,104中描述的。NK1受体拮抗剂的实例如在美国专利5,990,125中描述的。
在一个实施方案中，P物质受体拮抗剂是NK1受体拮抗剂、NK2受体拮抗剂和NK3受体拮抗剂中的一个或更多个。
在一个实施方案中，NK1受体拮抗剂选自由以下组成的组中的一个或更多个：卡索匹坦、CGP49823、CP-122,721、CP-96,345、CP-99,994、FK 888、GR 82334、GR 94800、GR203040、GR-205171、GSK1144814、GSK206136、GSK424887、GW679769、HSP-117、L 703,606、L 732,138、L 733,060、L 742,694、L668,169、LY 303241、LY 303870、LY 306740、马罗匹坦、MEN 11149、奥维匹坦、PD 154075、R-544、RP-67580、RPR 100893、SCH619734、SpantideII,Spantide III、Spendide、SR140333、维替匹坦、WIN-41,708、WIN-62,577或其衍生物、变体、类似物、药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或前体药物。
在另一个实施方案中，NK2受体拮抗剂选自由以下组成的组中的一个或更多个：SR-48968、L-659877、GR103537、MGN-10627、SR144190和GR94800，或其衍生物、变体、类似物、药学上可接受的盐、互变异构体或前体药物。
在另一个实施方案中，NK3受体拮抗剂选自由以下组成的组中的一个或更多个：SR-143,801、R820、R486、SB222200、L758,298和NKP608，或其衍生物、变体、类似物、药学上可接受的盐、互变异构体或前体药物。
在一个实施方案中，P物质受体拮抗剂是L-732,138，即N-乙酰基-L-色氨酸，或其衍生物、类似物、药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或前体药物。实例包括脂溶性类似物N-乙酰基-L-色氨酸3,5-双(三氟甲基)苄基酯和N-乙酰基色氨酸甲酯。
一种或更多种P物质受体拮抗剂还可被用于制备用于预防和/或治疗慢性创伤性脑病或相关状况的药物。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了P物质受体拮抗剂在制备用于预防和/或治疗慢性创伤性脑病或相关状况的药物中的用途。
一种或更多种P物质受体拮抗剂还可被用于药物组合物中，以预防和/或治疗慢性创伤性脑病或相关状况。
因此，在另一个实施方案中，在本发明提供了一种药物组合物，当将所述药物组合物用来预防和/或治疗慢性创伤性脑病或相关状况时，所述组合物包含P物质受体拮抗剂。
一种或更多种P物质受体拮抗剂的施用还可被用来抑制受试者中与慢性创伤性脑病或相关状况相关的疾病、状况或状态。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种抑制慢性创伤性脑病或相关状况的进展的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的P物质受体拮抗剂。
在本发明的不同实施方案中待递送的P物质受体拮抗剂的有效量不受特别限制，只要其在通常展现出有用或治疗效应的量内和以通常展现出有用或治疗效应的形式。术语“有效量”是当其被递送时改进受试者预后的量。待递送的量将取决于被治疗的状况的特定特征、递送的模式和受试者的特征，诸如整体健康、其他疾病、年龄、性别、基因型、体重和药物耐受性。
在一个实施方案中，P物质受体拮抗剂的有效量是待递送以将tau(T-tau)的总血浆水平(例如，通过在上文中鉴定的免疫测定)恢复到少于1ngL-1，例如，少于0.9ngL-1或少于0.8ngL-1的量。这可包括单次剂量或重复剂量。
因此，可选择在本发明的不同实施方案中用于递送至期望的作用部位的P物质受体拮抗剂的适当剂量。
在一个实施方案中，方法涉及用于治疗震荡性损伤的方法，所述震荡性损伤涉及正在被暴露于多个(多于一个)震荡性事件的患者。在这样的方法中，监护医师会确定受试者是有脑震荡的，且受试者已具有至少一次在先的脑震荡。用于确定受试者是否已患过脑震荡的方法包括例如多种神经心理学评估工具(Kelly等，2012,Arch Clin Neuropsycho27,375-88；Echemendia等，2012,Clin Neuropsychol 26,1077-91)。然而，记忆丧失、精神状态的改变(心情沮丧、头痛、头晕、困惑、定向障碍)、可能的意识丧失或局灶性神经缺陷的检测更常用于震荡性事件的现场诊断。其他诊断标准在the American Society forSports Medicine position statement(Br J Sports Med,2013,47,15-26)中详细列出并在定期更新的Centres for Disease Control and Prevention(USA)网站上(http://www.cdc.gov/concussion/sports/index.html)总结。一旦脑震荡已被确立，然后医师将施用有效量的P物质受体拮抗剂。
在一个实施方案中，在本发明的多个实施方案中对受试者施用的P物质受体拮抗剂的剂量在从0.1mg/kg到100mg/kg的范围内。
在一个具体的实施方案中，P物质受体拮抗剂以0.25mg/kg到25mg/kg的剂量施用至受试者。例如，N-乙酰基-色氨酸的适当剂量是2.5mg/kg。
在一个实施方案中，有效量是能够保持P物质受体拮抗剂的血液浓度在治疗范围内至少3天，例如至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天或至少20天的量。
在一个实施方案中，将有效量作为单次剂量施用。
在一个实施方案中，将有效量作为单次口服剂量施用。
因此，在另一个方面，本发明提供了用于治疗已暴露于多个震荡性事件的受试者的方法，所述方法包括对受试者施用以这样的量作为单次口服剂量的P物质受体拮抗剂的步骤：该量能够保持P物质受体拮抗剂的血液浓度在治疗范围内至少3天，其中所述施用步骤在第二个震荡性事件之后进行，并根据需要在每个另外的震荡性事件之后再次进行。
在一个实施方案中，在震荡性事件的24小时内施用P物质受体拮抗剂。
在一个实施方案中，在震荡性事件的20小时内提供施用，诸如在19小时、18小时、17小时、16小时、15小时、14小时、13小时、12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时内和在1小时内。
在一个实施方案中，口服剂量呈片剂、胶囊、饮用溶液或胃肠外的形式。
通常，P物质受体拮抗剂在药物组合物中的剂量可在每受试者10-5,000mg的范围内，且通常将在每受试者50-2,000mg的范围内。
适当的剂量通常为如在美国专利4,990,125和美国5,977,104(通过引用以其整体并入)中描述的。
制剂的实例在美国专利5,990,125(通过引用以其整体并入)中被描述。
用于制备药物组合物的方法是本领域已知的，例如，如在Remington'sPharmaceutical Sciences，第18版，1990，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.和U.S.Pharmacopeia:National Formulary,1984,Mack Publishing Company,Easton,Pa中描述的。
如在本文先前所讨论的，组合物的施用和递送可以是例如通过静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、口服或局部途径，或通过直接注射。在大多数情况下施用的模式和途径将取决于震荡性事件的严重性和频率。
剂型、频率将取决于施用的模式和途径。
如以上所述，考虑到待施用物质的特定物理、微生物学和化学特征，P物质受体拮抗剂和其他物质的施用还可包括使用一种或更多种药学上可接受的添加剂，包括药学上可接受的盐、氨基酸、多肽、聚合物、溶剂、缓冲液、赋形剂、防腐剂和疏松剂。
例如，P物质受体拮抗剂和/或其他试剂可被制备成不同的药学上可接受的组合物，所述药学上可接受的组合物呈例如水溶液、油性制剂、脂肪乳剂、乳剂、用于重构的冻干粉末等形式，并可作为无菌和无热源的肌肉内或皮下注射剂或作为至器官的注射剂，或作为嵌入制剂或作为跨粘膜制剂通过鼻腔、直肠、子宫、阴道、肺等。可将该组合物以口服制剂的形式施用(例如，固体制剂，诸如片剂、囊片、胶囊、颗粒剂或粉末；液体制剂诸如糖浆、乳剂、分散剂或悬浮液)。
包含P物质受体拮抗剂和/或其他试剂的组合物还可包含一种或更多种药学上可接受的防腐剂、缓冲剂、稀释剂、稳定剂、螯合剂、粘度增强剂、分散剂、pH控制剂或等渗剂。
适当的防腐剂的实例是对羟基苯甲酸、丙二醇、酚、苯乙醇或苄醇的苯甲酸酯。适当的缓冲液的实例是磷酸钠盐、柠檬酸、酒石酸等。适当的稳定剂的实例是，抗氧化剂诸如α-生育酚乙酸酯、α-二羟丙硫醇、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、8-羟基喹啉、螯合剂诸如依地酸二钠。适当的粘度增强剂、悬浮剂或分散剂的实例是取代的纤维素醚、取代的纤维素酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、卡波姆、聚氧丙烯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
适当的pH控制剂的实例包括盐酸、氢氧化钠等。适当的等渗剂的实例是葡萄糖、D-山梨醇或D-甘露醇、氯化钠。
在本发明的不同实施方案中，P物质受体拮抗剂和/或其他试剂的施用还可呈组合物的形式，考虑到被施用试剂的物理、化学和微生物学性质,所述组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、悬浮剂、润滑剂、佐剂、介质、递送系统、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、助滑剂、抗粘着剂(anti-adherant)、粘合剂、增香剂或甜味剂。
为这些目的，组合物可以以包含常规无毒性药学上可接受的载体的剂型，或通过任何其他适当的剂型通过如下方式来施用：口服、胃肠外、通过吸入喷雾、吸附、吸收、局部地、经直肠、经鼻、经粘膜、经皮、含服、经阴道、心室内、经由植入的储器。如本文使用的术语胃肠外包括皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输注技术。
当胃肠外施用时，组合物将通常呈单位剂量、无菌、无热源的可注射形式(溶液、悬浮液或乳剂，其可在使用之前已被复水)，其通常使用药学上可接受的载体与接受者的血液是等渗的。这样的无菌可注射形式的实例是无菌可注射的水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域已知的技术使用适当的赋形剂、分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射形式还可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，如在1,3-丁二醇中的溶液。水、乙醇、甘油、盐水、Ringer溶液、葡萄糖溶液、等渗氯化钠溶液和Hanks溶液在可被采用的药学上可接受的赋形剂和溶剂中。此外，通常采用无菌、不挥发性的油作为溶剂或悬浮介质。为这个目的，可采用任何温和的不挥发性的油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯、玉米、棉籽、花生和芝麻油。脂肪酸诸如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和油酸及其甘油酯衍生物，包括橄榄油和蓖麻油，特别是它们的聚氧乙基化形式，对可注射剂的制备有用。这些油性溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂。
载体可包含少量添加剂，诸如提高溶解度、等渗度和化学稳定性的物质，例如抗氧化剂、缓冲液和防腐剂。
此外，组合物可呈施用前被重构的形式。实例包括冷冻干燥、喷雾干燥等以产生适当的固体形式用于在施用之前用药学上可接受的溶剂重构。
组合物可包括一种或更多种缓冲液、疏松剂、等渗剂和冷冻保护剂及冻干保护剂。赋形剂的实例包括，磷酸盐、柠檬酸、非还原性物质诸如蔗糖或海藻糖、多羟基醇、氨基酸、甲胺和易溶的盐，其通常被使用代替还原性糖诸如麦芽糖或乳糖。
当口服施用时，通常使用本领域已知的常规设备和技术将P物质受体拮抗剂配制成单位剂型诸如片剂、囊片、扁囊剂、粉末、颗粒剂、丸剂(bead)、咀嚼锭剂、胶囊、液体、水性悬浮液或溶液或类似的剂型。这样的制剂通常包括固体、半固体或液体载体。示例性载体包括赋形剂诸如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、矿物油、可可脂、可可油、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、糖浆、取代纤维素醚、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁等。
片剂可通过任选地与一种或更多种配合助剂压缩或成型试剂来制造。压缩的片剂可通过在适当的机器中压缩活性成分来制备，活性成分呈自由流动形式诸如粉末或颗粒剂，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。成型的片剂可通过在适当机器中成型粉末化活性成分和用惰性液体稀释剂湿润的适当载体的混合物来制造。
P物质受体拮抗剂的施用还可利用控制释放技术。
P物质受体拮抗剂还可作为持续释放的药物组合物来施用。为进一步增加持续释放效应，可以将该试剂与另外的组分配制，所述另外的组分诸如植物油(例如，大豆油、芝麻油、山茶油、蓖麻油、花生油、菜籽油)；中间脂肪酸三酸甘油脂；脂肪酸酯诸如油酸乙酯；聚硅氧烷衍生物；可选地，水溶性高分子量化合物诸如透明质酸或其盐、羧甲基纤维素钠羟丙基纤维素醚、胶原蛋白聚乙二醇聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮。
可选地，可将P物质受体拮抗剂掺入疏水性聚合物基质以便在数天的时期内控制释放。然后可将该物质成型成适用于在延长的时间段内提供有效浓度的试剂的固体植入物或外部应用的膏药，而无需频繁再给药。这样的控制释放膜是本领域熟知的。为该目的通常采用的可使用的聚合物的其他实例包括，不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，其可外部或内部使用。某些水凝胶诸如聚(甲基丙烯酸羟乙酯)或聚(乙烯醇)也可能是有用的，但持续比其他聚合物释放系统诸如以上提到的那些短的释放周期。
载体还可以是具有适当的时间释放特征和释放动力学的固体可生物降解的聚合物或可生物降解的聚合物的混合物。可然后将试剂成型成适用于在延长的时间段内提供有效浓度的物质的固体植入物，而无需频繁再给药。试剂可以以本领域普通技术人员已知的任何适当的方式掺入可生物降解的聚合物或聚合物混合物中，并且可与可生物降解的聚合物形成同质基质，或可以以相同方式被包封在聚合物内，或可被成型为固体植入物。
为局部施用，P物质受体拮抗剂可呈溶液、喷雾、洗剂、乳霜(例如非离子乳霜)、凝胶、糊剂或药膏的形式。可选地，组合物可经由脂质体、纳米微脂囊(nanosome)、rivosome或营养扩散媒介物来递送。
应理解还包括了施用剂的其他形式，包括使用编码多肽的核酸用于递送这些剂。
特定实施方案的描述
现将参考体现本发明的以上普遍性原理的实验。然而，应理解以下描述不限制以上描述的普遍性。
实施例1
脑震荡导致高度磷酸化的tau的积累。
许多临床和实验研究现已表明在震荡性损伤之后存在高度磷酸化的tau的积累。含有高度磷酸化的tau的神经元纤维缠结的积累是慢性创伤性脑病的病理特点，特别是当这种积累在血管周且主要发现于浅表新皮质层内，特别是在脑沟的底部时。在人类研究中(McKee等，2009,J Neuropath Exp Neurol 68,709-735)这样的高度磷酸化的tau分布容易在具有反复震荡性事件历史的受试者中出现(图1)。在该特定实施例中，在有反复脑震荡史的NFL足球运动员中表现出高度磷酸化的tau的定位。注意到高度磷酸化tau的血管周定位(A)，在脑沟的底部具有最高积累。该病理是慢性创伤性脑病特有的。在动物实验性脑震荡后显示了相似的高度磷酸化的tau的积累，但是迄今在这些研究中使用的实验动物中脑沟的不存在排除了这样的积累重现脑沟底部处的人定位模式的迹象。
实施例2
脑震荡导致血管周P物质释放
已经确定高度磷酸化的tau在震荡性损伤之后在血管周积累，我们使用脑震荡的动物模型以研究脑震荡是否引起血管周P物质释放。我们研发了一种啮齿动物的脑震荡模型以复制震荡性事件(Donkin等，2004,第7International Neurotrauma Symposium,75-78页,Medimond Publishers,Bologna,Italy)并随后确定P物质是否在这样的事件之后被释放。在震荡性事件后，存在脑血管周P物质免疫反应性的显著增加(图2)。我们认为，感觉神经纤维的机械刺激造成了这种血管周P物质的释放。这些结果与非脑组织中的在先研究一致，该在先研究证明感觉神经纤维的机械刺激引起P物质释放(Ang等，2011,PLoS One 6,e24535)。
实施例3
NK1受体拮抗剂的施用阻止tau磷酸化
已经表明，机械损伤引起P物质在震荡性损伤后的释放，然后我们研究了P物质NK1受体拮抗剂是否降低震荡性损伤之后的tau高度磷酸化。图3示出了NK1受体拮抗剂(n-乙酰基-L-色氨酸)对震荡性损伤之后的tau磷酸化的影响。注意到与未损伤的动物(A,B)相比，截至震荡性事件后3天大鼠中的震荡性损伤引起广泛的tau磷酸化(C,D)。在引发损伤后的30分钟时施用NK1受体拮抗剂导致在该3天的时间点对tau磷酸化的几乎完全抑制(E，F)。因此，NK1受体拮抗剂的施用阻止了tau高度磷酸化并因此预防了CTE的发展。
实施例4
P物质拮抗剂抑制tau高度磷酸化的机制
已经确定，P物质拮抗剂抑制震荡性事件之后的tau的高度磷酸化，我们认为发生这一现象的机制是通过P物质结合至其NK1受体并激活不同生化酶(激酶)，所述生化酶将导致tau的高度磷酸化及慢性创伤性脑损伤(CTE)的发展。图4中示出了该激活机制。机械性感受器在震荡性损伤期间的激活引起P物质的释放(实施例2和Ang等，2011,PLoS One 6,e24535)。此外，P物质释放及其受体的激活的程度与刺激的频率成比例(Mantyh,2002,J.Clin.Psychiatry 63,6-10)。具体地，反复暴露于SP释放机械刺激诸如脑震荡增加P物质受体的表达持续延长的时期(＞8天)，导致表达P物质受体的邻近神经元的更有效激活。此外，反复刺激导致更多的P物质释放，导致P物质远离释放的血管周部位的更大扩散以及对更远神经元的刺激。据估计约多3-5倍的神经元响应更频繁的刺激而被激活(Mantyh,2002,J.Clin.Psychiatry 63,6-10)。如我们在实施例3中所示，P物质受体拮抗剂的施用阻止P物质受体的激活，阻止负责tau高度磷酸化的酶的激活，并因此阻止这样的tau高度磷酸化及慢性创伤性脑病的发展/进展。
实施例5
脑震荡在脑沟的底部导致最大机械应力
已经确定，P物质的释放和高度磷酸化的tau的积累都发生在震荡性事件之后，仍需表明为什么高度磷酸化的tau在人CTE中的积累在脑沟的底部是显著的。我们已经在实施例2中示出了P物质释放响应于感觉神经纤维上的机械性感受器的刺激而发生。在本公开内容中的一个高度创新性的步骤是认识到，在包括人在内的多脑回动物中，脑沟通过将应力点集中到脑沟的底部而保护大脑皮层不受机械损伤。这在包含和排除其内的脑沟并随后模拟机械应力的影响的脑组织模型中最好地得到说明(Cloots等，2008,Ann.Biomed.Eng.36,1203-1215)。图5中示出了在重现有脑沟和无脑沟的脑组织模型中对旋转加速的典型机械张力的影响的模拟。较高的机械应力被示为黑色。这些结果清楚地表明，无论脑沟的形态如何，向模型中添加脑沟将应力集中到脑沟的底部。这种机械应力模式与CTE中报道的和图1中示出的高度磷酸化的tau的尸检定位极为相似。
该实施例证实在多脑回动物的脑中，暴露于机械震荡性事件将把机械应力集中到脑沟的底部，从而优选地激活在该位置的感受神经元上的机械性感受器。实施例2已经表明感觉神经纤维上的机械性感受器的激活将引起P物质的血管周释放。
Claims (2)
1.P物质受体拮抗剂在制备用于通过抑制tau蛋白的磷酸化预防慢性创伤性脑病的药物中的用途，其中所述P物质受体拮抗剂是NK1受体拮抗剂。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述NK1受体拮抗剂选自由以下组成的组中的一个或更多个：卡索匹坦、CGP49823、CP-122,721、CP-96,345、CP-99,994、FK 888、GR 82334、GR94800、GR203040、GR-205171、GSK1144814、GSK206136、GSK424887、GW679769、HSP-117、L703,606、L 732,138、L 733,060、L 742,694、L668,169、LY 303241、LY 303870、LY 306740、马罗匹坦、MEN 11149、奥维匹坦、PD 154075、R-544、RP-67580、RPR 100893、SCH619734、Spantide II、Spantide III、Spendide、SR140333、维替匹坦、WIN-41,708、WIN-62,577或其药学上可接受的盐或互变异构体。
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