JP6642377B2 - 液体製剤、及び、パロノセトロンの安定性を向上する方法 - Google Patents

Description

本発明は、液体製剤、及び、パロノセトロンの安定性を向上する方法に関する。

近年、パロノセトロンは、５−ＨＴ_３受容体アンタゴニストとして作用することが知られるようになり、癌化学療法による急性又は遅発性の悪心・嘔吐（化学療法誘発性悪心嘔吐）の予防・治療に用いられている。

このパロノセトロンに関して、特許文献１には、保存安定性が向上したパロノセトロン製剤が求められていること、パロノセトロンを含有する液体製剤がマンニトールをさらに含むことにより、安定性が向上することが記載されている。

特許５５５１６５８号公報

発明者らは、このパロノセトロン製剤の安定性向上に対して、パロノセトロン液体製剤を収容する容器について、アルカリ溶出の少ないガラス等を使用することにより、類縁物質の増加を抑制することを見いだしたが、バッグ製剤容器として、ポリエチレン樹脂や、ポリプロピレン樹脂を使用した場合、パロノセトロンの含量低下が見られるなど安定性に未だ改善の余地があった。

本発明は以上の実情に鑑みてなされたものであり、パロノセトロンの安定性が良好な液体製剤、及びパロノセトロンの安定性を向上する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、バッグ容器が環状オレフィンポリマーにより形成されることで、パロノセトロンの安定性を向上させることを見出し、本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は以下のようなものを提供する。

（１） 容器に収容された液体製剤であって、
該液体製剤が、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有し、
前記容器の少なくとも一部が環状オレフィンポリマーにより形成された、液体製剤。

（２） 緩衝剤をさらに含有する、（１）に記載の液体製剤。

（３） 前記緩衝剤がリン酸塩である、（２）に記載の液体製剤。

（４） ｐＨ６．０超７．５以下である、（１）から（３）のいずれかに記載の液体製剤。

（５） 輸液バッグの形態である、（１）から（４）のいずれかに記載の液体製剤。

（６） 外袋に包装され、
該外袋内に脱酸素剤を含む、（１）から（５）のいずれかに記載の液体製剤。

（７） パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有する液体に対して、環状オレフィンポリマーを含む容器を使用することにより、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の安定性を向上する方法。

本発明によれば、パロノセトロンの安定性を良好にすることができる。

以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明は特にこれに限定されない。

＜液体製剤＞
本発明の液体製剤は、容器に収容された液体製剤であって、液体製剤が、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有し、容器の少なくとも一部が環状オレフィンポリマーにより形成される。

本発明の液体製剤は、容器の少なくとも一部が環状オレフィンポリマーにより形成されていることで、後述する実験結果からも明らかなように、輸液容器材質として一般的なポリプロピレン又はポリエチレンのみから形成される容器を使用した場合と比較して安定性に優れる。特に、環状オレフィンポリマーが、液体と直接接する場合に安定性向上効果が高い。ここで、安定性とは、主に製剤中のパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の含量低下を抑制することを意味する。

以下、本発明の液体製剤について詳細に説明する。本発明の液体製剤は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有する。また、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩は、これらの無水物であってもよく、水和物等の溶媒和物であってもよい。

［パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩］
本発明において、「パロノセトロン」は、（３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−［（Ｓ）−ｌ−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｌ−オキソ−ｌＨベンズ［ｄｅ］イソキノリンを意味する。

「薬学的に許容される塩」とは、安全性の観点、無毒性の観点、生物的な観点等で望ましい薬学的な製剤の調製に用いることができる塩を意味し、所望の薬理活性を有する上で薬学的に許容されることを意味する。また、「薬学的に許容される塩」さらに、獣医科的に及びヒトに対して薬学的に許容される塩を包含する。

かかる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成される酸付加塩等が挙げられる。これらのうち、薬学的に許容される塩は塩酸塩が好ましい。

加えて、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応できる場合には、薬学的に許容される塩が形成される。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウム等が挙げられる。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。

［他の配合成分］
本発明の液体製剤には、緩衝剤や等張化剤を添加してもよく、添加しなくてもよいが、緩衝剤及び／又は等張化剤をさらに含有することが好ましい。さらに、これら以外にも、液体製剤に通常用いられる配合成分を添加することができる。そのような配合成分としては、例えば、界面活性剤、希釈剤、無痛化剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、高分子量重合体等が挙げられる。これら他の配合成分を用いる場合、その配合量は、当業者が適宜決定することができる。

（安定化剤）
安定化剤としては、特に限定されないが、例えば、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。

安定化剤の含量は、特に限定されないが、１０％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、１％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以下がより一層好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以下がなお好ましく、０．０００１％（ｗ／ｖ）以下がさらに一層好ましく、０．００００１％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、安定化剤を含まなくても、パロノセトロンの高い安定性を得ることができる。なお、本明細書において「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の液体１００ｍＬ中に含まれる対象成分（例えば、安定化剤、緩衝剤、等張化剤等）の質量（ｇ）のことを指す。

（緩衝剤）
緩衝剤としては、例えば、リン酸又はリン酸塩、クエン酸又はクエン酸塩、酢酸又は酢酸塩、炭酸又は炭酸塩、酒石酸又は酒石酸塩、トロメタモール等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。これらのうち、特にリン酸塩が好ましく挙げられる。また、緩衝剤は、無水物であってもよく、水和物等の溶媒和物であってもよい。

緩衝剤の含有量は、特に限定されず、例えば、目標とするｐＨ等に併せて適宜設定してもよいが、パロノセトロンの安定性が向上する観点から、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１０〜１％（ｗ／ｖ）が特に最も好ましい。特に、緩衝剤としてリン酸塩を用いた場合、緩衝剤は上記の範囲内であることが好ましい。

（等張化剤）
等張化剤としては、特に限定されないが、例えば、イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。非イオン性等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール等及びこれらの組み合わせが挙げられる。等張化剤としては、特に塩化ナトリウムが好ましく挙げられる。

等張化剤の含有量は、特に限定されないが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．３〜１．５％（ｗ／ｖ）より一層好ましく、０．５〜１．０％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。あるいは、注射剤の浸透圧が約１（生理食塩液対比）となる量を使用してもよい。そのような量は、個々の製剤を設計する際、当業者が容易に決定できる。

［ｐＨ］
本発明の液体製剤のｐＨは、特に制限されないが、生理的ｐＨにより近いｐＨが好ましい点から、５以上８．０以下が好ましく、５．５超７．８以下がより好ましく、６超７．５以下であることがさらに好ましい。なお、Ｄ−マンニトールによりパロノセトロンの安定性を図る場合、ｐＨは、６．０以下であることが要求されるが、本発明の液体製剤は、容器の構成により液体製剤の安定性を図っているため、ｐＨが６．０超７．５以下であってもよい。

本発明の液体製剤に用いられる液体としては、水を用いることが好ましい。特に、バッグ製剤として用いる場合、パロノセトロンの有効成分濃度は、０．０１〜５．０ｍｇ／ｍＬが好ましく、０．０１〜０．２ｍｇ／ｍＬがより好ましく、０．０１〜０．０３ｍｇ／ｍＬがさらに好ましい。

本発明の液体製剤による、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の投与量は、有効量であれば特に限定されず、通常、成人にはパロノセトロンとして０．７５ｍｇを１日１回静注又は点滴静注してもよい。

［容器］
本発明の液体製剤は、密閉可能であり、内部の無菌性を保つことができる容器内に収容される。容器の形状は、密閉可能であり、内部の無菌性を保つことができれば、どのような形態であってもよく、一般的に注射液の充填に用いられるバイアル、アンプル、輸液バッグ、プレフィルドシリンジ等が挙げられるが、本発明は、特に輸液バッグの形態で用いられることが好ましい。容器は、さらにガスバリア性能を有する外装により包装されていてもよく、必要に応じて、外装内に他の薬剤等を封入してもよい。例えば、バッグ製剤を包装する外袋内に脱酸素剤を封入してもよい。

容器を構成する材料は、プラスチック材料の何れで構成されてもよいが、容器の少なくとも一部が環状オレフィンポリマーにより形成されていればよく、例えば、容器全体が環状オレフィンポリマーで形成されていてもよく、一部のみ（例えば、内面（接液面）又は中間層に）環状オレフィンポリマーが形成されていてもよい。環状オレフィンポリマーとしては、特に限定されないが、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）が挙げられる。環状オレフィンポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレンと比較してパロノセトロンが吸着しにくいためにパロノセトロンの安定性の低下を抑制していると考えられる。また、輸液バッグとして用いる場合、バッグを構成するフィルムにおいて柔軟性、耐熱性を確保する又は成形を容易にするために、ＰＥ（ポリエチレン）やＰＰ（ポリプロピレン）を層構成として含んでもよい。この場合、環状オレフィンポリマーは、内層（接液面）又は中間層とする。なお、内層（接液面）をＰＥ（ポリエチレン）やＰＰ（ポリプロピレン）で構成する場合、通常内層として構成する層の厚み（２０〜２００μｍ）程度であれば、中間層を環状オレフィンポリマーとすることによりパロノセトロンの吸着を抑制することがきる。

脱酸素剤としては、鉄系、有機系のいずれの脱酸素剤を挙げることができるが、鉄系の脱酸素剤が好ましく、具体的な脱酸素剤としては特に限定されないが、例えば、エージレス（三菱化学）、ファーマキープ（三菱化学）、タモツ（大江化学工業）、ワンダーキープ（パウダーテック）などが挙げられる。

＜パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の安定性を向上する方法＞
本発明のパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の安定性を向上する方法は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有する液体に対して、環状オレフィンポリマーを含む容器を使用することにより、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の安定性を向上する方法である。

本発明の方法によれば、容器の少なくとも一部が、環状オレフィンポリマーで形成される場合、後述する実験結果からも明らかなように、より安定性に優れる。

以下、本発明を滅菌時の安定性をポイントに実施例に基づいて説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

［実施例１、２、３、比較例１、２］
下記の液体製剤１を、表１に示すフィルムからなる輸液バッグに充填し、輸液バッグの耐熱性に準じた条件で高圧蒸気滅菌したもの（実施例１〜３、比較例１、２）をそれぞれ３つ用意し、滅菌後のパロノセトロンの含量と類縁物質量（実施例１〜３、比較例１、２）を測定した。その結果を表１に示す。なお、表１中、「ＰＥ」はポリエチレン、「ＰＰ」はポリプロピレン、「ＣＯＰ」は環状オレフィンポリマーを示し、「ｘ／ｙ／ｚ（ｘ、ｙ、ｚは任意の樹脂）」は、３層構造（内層（液接面）／中間層／外層）のフィルムを示す。表１中のパロノセトロンの含量は、滅菌前の処方されたパロノセトロンの量に対する残存率とする。また、表１中の実施例の数値は、３つの試料の類縁物質の平均値である。

（液体製剤１）
液体製剤１として下記の組成からなるパロノセトロン塩酸塩注射液５０ｍＬを調製した。
パロノセトロン塩酸塩：０．８４ｍｇ
塩化ナトリウム：４２５ｍｇ
リン酸水素ナトリウム水和物：９０ｍｇ
ｐＨ調整剤 水酸化ナトリウム：ｐＨに応じて適量
塩酸：ｐＨに応じて適量
溶剤 注射用水：適量

表１の結果から、実施例１〜３及び比較例１、２の類縁物質量に大きな差が無いにも関わらず、実施例１〜３の液体製剤は、比較例１、２の液体製剤に比べ、菌時の含量低下が大きく抑制されていることが確認された。これは、実施例１〜３の液体製剤は、比較例１、２の液体製剤に比べ、滅菌による有効成分の容器への吸着が抑制されたためと考えられる。このように、環状オレフィンポリマーを含む実施例１〜３の液体製剤は、環状オレフィンポリマーが容器に含まれない比較例１、２より高い安定性を有していることが確認された。

Claims (6)

1. 容器に収容された液体製剤であって、
   該液体製剤が、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有し、
   前記容器が３層構造のフィルムから形成され、
   前記フィルムの内層又は中間層が環状オレフィンポリマーからなり、
   前記液体製剤のｐＨが６．０超７．５以下である、
   液体製剤。
2. 緩衝剤をさらに含有する、請求項１に記載の液体製剤。
3. 前記緩衝剤がリン酸塩である、請求項２に記載の液体製剤。
4. 輸液バッグの形態である、請求項１から３のいずれかに記載の液体製剤。
5. 外袋に包装され、
   該外袋内に脱酸素剤を含む請求項１から４のいずれかに記載の液体製剤。
6. パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有し、ｐＨが６．０超７．５以下である液体に対して、３層構造のフィルムから形成され、かつ、前記フィルムの内層又は中間層が環状オレフィンポリマーからなる容器を使用することによりパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の安定性を向上する方法。