JP2004010596A - ヘパリンナトリウム注射液製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】pH調節を行っていない注射液をガス透過性プラスチック容器に充填し、脱酸素剤と共にガスバリア性外装袋で外装する。または、安定化剤としてベンジルアルコールを含有し、pH調節を行っていない注射液を、ガス透過性プラスチック容器に充填し、ガス透過性外装袋で外装する。または、pH調節剤として水酸化ナトリウムにより、pHを約5.5〜約8.5に調節した注射液を、ガス透過性プラスチック容器に充填し、ガス透過性外装袋で外装する。
【選択図】 なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は容器に充填されたヘパリンナトリウムを含有してなる注射剤液に属する。詳細には、本発明は、5単位/mL〜150単位/mLヘパリンナトリウムとなるように生理食塩液に溶解したいわゆる低濃度ヘパリンナトリウム注射液をガス透過性プラスチック容器に充填したヘパリンナトリウム注射剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
ヘパリンは血漿中のアンチトロンビンIIIと結合して複合体を形成し、血液の抗凝固作用を示す多糖類である。高カロリー輸液や末梢輸液の間歇投与時に、血管に留置された針及びカテーテル内に、低濃度に調製したヘパリン生食液を注入し内部を満たすことによって、留置針及びカテーテル内の血液凝固を防止する手技(ヘパリンロック)が医療現場で広く行われている。このとき用いられるヘパリン生食液は、現在医療現場に供されているヘパリンナトリウム注射液(1000単位/mL)を生理食塩液で希釈することにより、用時調製されている。従って、ヘパリン生食液が充填されたプレフィルドシリンジ製剤の出現が望まれており、この開発にあたっては、低濃度のヘパリンナトリウム注射液をプラスチック容器中で安定化し、さらに高圧蒸気滅菌による最終滅菌を可能にする手段が必要であった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
低濃度のヘパリンナトリウム注射液は、ガス透過性プラスチック容器に充填した場合、経時的にpH及び力価が低下する。
そこで、本発明はプラスチック容器に充填され、高圧蒸気滅菌による最終滅菌が可能で、室温において長期間安定な、低濃度ヘパリンナトリウム注射液を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記課題に鑑み鋭意研究を重ねた結果、ガス透過性プラスチック容器に充填された5単位/mL〜150単位/mLの低濃度ヘパリンナトリウム注射液の安定化には、pH調節を行うことなく、脱酸素剤と共にガスバリア性外装袋で外装されることにより、安定性が向上することを知見した。また、安定化剤としてベンジルアルコールを使用することにより、pH調節を行うことなく、注射液の安定性が向上することを知見した。また、pHを中性付近に調節する場合、緩衝剤としてクエン酸ナトリウムやリン酸塩が使用されるが、クエン酸ナトリウムは血液の抗凝固作用を持っているため、これを緩衝剤として加えた場合、ヘパリンの主作用である抗凝固作用が増強され投与量の調節が難しくなるので好ましくなく、リン酸塩の添加は生体へ負担を与えることから好ましくないと考えられる。そこで、pH調節剤として、注射剤で使用頻度が高く安全性が確立された水酸化ナトリウムのみを添加することにより、クエン酸ナトリウムなどの抗凝固作用を持つ緩衝剤やリン酸塩などの生体に負担となる緩衝剤を添加しなくてもpH約5.5〜約8.5に調節することができ、注射液の安定性が向上することを知見し、本発明を完成させるに至った。
【0005】
即ち、本発明者等は、以下(1)〜(3)の発明を完成させた。
(1)高圧蒸気滅菌により滅菌された薬液入り容器が脱酸素剤と共にガスバリア性外装袋で外装された注射液製剤であって、該薬液入り容器は、ヘパリンナトリウム濃度が5単位/mL〜150単位/mLであり、かつpH調節剤不含のヘパリンナトリウム水溶液がガス透過性プラスチック容器に充填されてなることを特徴とするヘパリンナトリウム注射液製剤。
(2)高圧蒸気滅菌により滅菌された薬液入り容器からなる注射液製剤であって、該薬液入り容器は、ヘパリンナトリウム濃度が5単位/mL〜150単位/mLであり、安定化剤としてベンジルアルコールを8mg/mL〜12mg/mLの濃度で含有し、かつpH調節剤不含のヘパリンナトリウム水溶液がガス透過性プラスチック容器に充填されてなることを特徴とするヘパリンナトリウム注射液製剤。
(3)高圧蒸気滅菌により滅菌された薬液入り容器からなる注射液製剤であって、該薬液入り容器は、ヘパリンナトリウム濃度が5単位/mL〜150単位/mLであり、pH調節剤として水酸化ナトリウムのみを含有しpH約5.5〜約8.5に調製されたヘパリンナトリウム水溶液がガス透過性プラスチック容器に充填されてなることを特徴とするヘパリンナトリウム注射液製剤。
【0006】
【発明の実施の形態】
本発明の注射液をさらに詳細に説明する。
本発明の注射液において、ヘパリンナトリウムの濃度は5単位/mL〜150単位/mLである。
本発明の注射液は、ガス透過性プラスチック容器に充填され、脱酸素剤と共にガスバリア性外装袋で外装されることにより、pH調節剤を添加してpHを調節する必要が無く、高圧蒸気滅菌された薬液の安定性を保つことができる。または、ガス透過性プラスチック容器に充填され、ガス透過性外装袋で外装される場合には、安定化剤のベンジルアルコールを8mg/mL〜12mg/mLの濃度で含有させることにより、pH調節剤を添加してpHを調節する必要が無く、高圧蒸気滅菌された薬液の安定性を保つことができる。または、pH調節剤として水酸化ナトリウムを使用することにより、クエン酸ナトリウムなどの抗凝固作用をもつ緩衝剤を添加することなく、pH約5.5〜約8.5に調製することができ、ガス透過性プラスチック容器に充填され、ガス透過性外装袋で外装された場合でも、高圧蒸気滅菌された薬液の安定性を保つことができる。
本発明のヘパリンナトリウム注射液は、一般的方法により調製できる。
【0007】
本発明において、ヘパリンナトリウム注射液を充填するガス透過性プラスチック容器も、従来より一般に用いられている各種の材質のものでよい。その具体例としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィンや之等の共重合体や、ポリ塩化ビニル、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリエステル、ナイロン等の各種ポリマーを例示できる。上記容器は、之等ポリマーの単層から構成される必要はなく、同一もしくは異なる2種以上のポリマーの複合多層構造をとるものであってもよく、その形状、大きさ等は通常のヘパリンナトリウム注射液を収容できる限り任意であり、特に空間部が少ない大きさであることが好ましい。また、容器形状がキャップ等で封止された先端ノズルとガスケット等で閉塞された後端開口とを有する注射用シリンジであると、プレフィルドシリンジとすることができ、医療現場におけるヘパリンロック時の準備作業であるヘパリンナトリウム溶液の希釈だけでなく分注作業もなくすことができ、作業効率を格段に向上させ、細菌汚染を防止することができる。そのためには、さらにシリンジの容量をヘパリンロック1回分(1〜10mL)とすることが好ましい。尚、上記容器を構成するポリマーのガス透過性は、用いたポリマー鎖間の結合の強さ、ポリマー鎖間の隙間、結晶化度等により決定されるが、本発明で利用する容器の上記ガス透過性は、通常の材質のものが有するそれらと同様でよい。
【0008】
また、更にガスバリア性外装袋で外装することができ、ヘパリンナトリウム注射液を充填したガス透過性プラスチック容器と共に脱酸素剤をも外装することができる。
ここで用いられるガスバリア性外装袋の材質は、通常のものでよく、特に限定はない。その例としては、例えばポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重合体樹脂、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ナイロン、ポリエステル等のガスバリアー素材を少なくとも1種含む多層フィルム、シリカ蒸着フィルム、アルミ蒸着フィルム及び之等を複合した高分子フィルム等を好ましいものとして例示できる。
また、脱酸素剤としては、無機系、有機系を問わず、従来公知の各種のもの、例えば水酸化鉄、酸化鉄等の鉄化合物、アスコルビン酸、カテコール等を有効成分とするものを利用することができる。その代表的市販品としては、例えば「エージレス」(三菱ガス化学社製)、「モデュラン」(日本化薬社製)、「セキュール」(日本曹達社製)「タモツ」(王子化工社製)等を例示できる。之等の脱酸素剤の、ガスバリア性外装袋中への封入は、常法に従って実施でき、またはガスバリア包材のガスバリア層の内側に酸素吸着層を設けた多層フィルム性包材を用いることができる。
【0009】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例1)生理食塩液800mLにヘパリンナトリウム10000単位を加え、攪拌溶解する。完全に溶解した後、pH調節剤を添加することなく、生理食塩液にて1000mLにする(10単位/mL)。この液10mLをポリプロピレン製ガス透過性プラスチック容器(テルモシリンジ容量10mL(商品名、テルモ社製))に充填した後、高圧蒸気滅菌(115℃ 15分間)により加熱滅菌し、約pH5.7の注射液製剤を製した。この製剤を脱酸素剤(商品名:エージレス、三菱瓦斯化学社製)と共にポリビニルアルコール系フィルムをガスバリア層として有するポリエチレンラミネートフィルム(富士産業(株)社製)ガスバリア性外装袋で外装し、60℃の条件下に21日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率は95.2%であり、注射液は約pH5.7であった。
【0010】
実施例2)生理食塩液800mLにヘパリンナトリウム10000単位を加え、攪拌溶解する。完全に溶解した後、pH調節剤を添加することなく、ベンジルアルコール10gを加え撹拌後、生理食塩液にて1000mLにする(10単位/mL)。この液10mLをポリプロピレン製ガス透過性プラスチック容器(テルモシリンジ容量10mL(商品名、テルモ社製))に充填した後、高圧蒸気滅菌(115℃ 15分間)により加熱滅菌し、注射液製剤を製した。この製剤をガス透過性外装袋で外装し、60℃の条件下に21日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率は98.0%であり、注射液は約pH5.5であった。
【0011】
実施例3)生理食塩液800mLにヘパリンナトリウム10000単位を加え、攪拌溶解する。完全に溶解した後、0.01mol/L水酸化ナトリウムを適量加え、撹拌後、生理食塩液にて1000mLにする(10単位/mL)。この液10mLをポリプロピレン製ガス透過性プラスチック容器(テルモシリンジ容量10mL(商品名、テルモ社製))に充填した後、高圧蒸気滅菌(115℃ 15分間)により加熱滅菌し、約pH6.5の注射液製剤を製した。この製剤をガス透過性外装袋で外装し、60℃の条件下に21日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率は88.9%であり、注射液は約pH6.4であった。
【0012】
実施例4)生理食塩液800mLにヘパリンナトリウム10000単位を加え、攪拌溶解する。完全に溶解した後、0.01mol/L水酸化ナトリウムを適量加え、撹拌後、生理食塩液にて1000mLにする(10単位/mL)。この液10mLをポリプロピレン製ガス透過性プラスチック容器(テルモシリンジ容量10mL(商品名、テルモ社製))に充填した後、高圧蒸気滅菌(115℃ 15分間)により加熱滅菌し、約pH7.2の注射液製剤を製した。この製剤をガス透過性外装袋で外装し、60℃の条件下に21日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率は94.1%であり、注射液は約pH6.8であった。
【0013】
実施例5、6、7、8)ヘパリンナトリウムの濃度をそれぞれ5、50、100、150単位/mLとした以外は実施例1と同様にして注射液製剤の包装体を作製し、それぞれ実施例5、6、7、8とした。これらを60℃の条件下に21日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率はそれぞれ95.0、95.8、96.4、97.1%であった。
【0014】
実施例9、10、11、12)ヘパリンナトリウムの濃度をそれぞれ5、50、100、150単位/mLとした以外は実施例2と同様にして注射液製剤の包装体を作製し、それぞれ実施例9、10、11、12とした。これらを60℃の条件下に21日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率はそれぞれ98.0、99.0、99.5、99.8%であった。
【0015】
実施例13、14、15、16)ヘパリンナトリウムの濃度をそれぞれ5、50、100、150単位/mLとした以外は実施例4と同様にして注射液製剤の包装体を作製し、それぞれ実施例13、14、15、16とした。これらを60℃の条件下に21日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率はそれぞれ94.0、95.5、98.2、98.4%であった。
【0016】
比較例1) 生理食塩液800mLにヘパリンナトリウム10000単位を加え、攪拌溶解する。完全に溶解した後、生理食塩液にて1000mLにする(10単位/mL)。この液10mLをポリプロピレン製ガス透過性プラスチック容器(テルモシリンジ容量10mL(商品名、テルモ社製))に充填した後、高圧蒸気滅菌(115℃ 15分間)により加熱滅菌し、注射液製剤を製した。この製剤をガス透過性外装袋で外装し、60℃の条件下に21日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率は81.8%であり、注射液は約pH5.4であった。
【0017】
比較例2)生理食塩液800mLにヘパリンナトリウム10000単位を加え、攪拌溶解する。完全に溶解した後、ベンジルアルコール0.1gを加え撹拌後、生理食塩液にて1000mLにする(10単位/mL)。この液10mLをポリプロピレン製ガス透過性プラスチック容器(テルモシリンジ容量10mL(商品名、テルモ社製))に充填した後、高圧蒸気滅菌(115℃ 15分間)により加熱滅菌し、注射液製剤を製した。この製剤をガス透過性外装袋で外装し、60℃の条件下に21日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率は82.6%であり、注射液は約pH5.5であった。
【0018】
【発明の効果】
本発明では、5単位/mL〜150単位/mLの低濃度ヘパリンナトリウム注射液を、脱酸素剤と共にガスバリア性外装袋で外装することにより、pH調節を行うことなく、室温で長期間安定な注射液とすることができる。また、注射液にベンジルアルコールを8mg/mL〜12mg/mLを含有させることにより、pH調節を行うことなく、室温で長期間安定な注射液とすることができる。または、pH調節剤として水酸化ナトリウムを添加することにより、クエン酸ナトリウムなどの抗凝固作用をもつ緩衝剤や、リン酸塩などの生体に負担となる緩衝剤を添加することなく、pH約5.5〜約8.5に調製することができ、室温で長期間安定な注射液とすることができる。これらの注射液は、ガス透過性プラスチック容器に充填された後、高圧蒸気滅菌により最終滅菌することができる。
Claims (3)
- 高圧蒸気滅菌により滅菌された薬液入り容器が脱酸素剤と共にガスバリア性外装袋で外装された注射液製剤であって、該薬液入り容器は、ヘパリンナトリウム濃度が5単位/mL〜150単位/mLであり、かつpH調節剤不含のヘパリンナトリウム水溶液がガス透過性プラスチック容器に充填されてなることを特徴とするヘパリンナトリウム注射液製剤。
- 高圧蒸気滅菌により滅菌された薬液入り容器からなる注射液製剤であって、該薬液入り容器は、ヘパリンナトリウム濃度が5単位/mL〜150単位/mLであり、安定化剤としてベンジルアルコールを8mg/mL〜12mg/mLの濃度で含有し、かつpH調節剤不含のヘパリンナトリウム水溶液がガス透過性プラスチック容器に充填されてなることを特徴とするヘパリンナトリウム注射液製剤。
- 高圧蒸気滅菌により滅菌された薬液入り容器からなる注射液製剤であって、該薬液入り容器は、ヘパリンナトリウム濃度が5単位/mL〜150単位/mLであり、pH調節剤として水酸化ナトリウムのみを含有しpH約5.5〜約8.5に調製されたヘパリンナトリウム水溶液がガス透過性プラスチック容器に充填されてなることを特徴とするヘパリンナトリウム注射液製剤。
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