JP7038106B2 - 腹膜透析液 - Google Patents

腹膜透析液 Download PDF

Info

Publication number
JP7038106B2
JP7038106B2 JP2019508748A JP2019508748A JP7038106B2 JP 7038106 B2 JP7038106 B2 JP 7038106B2 JP 2019508748 A JP2019508748 A JP 2019508748A JP 2019508748 A JP2019508748 A JP 2019508748A JP 7038106 B2 JP7038106 B2 JP 7038106B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
solution
liquid
peritoneal dialysis
icodextrin
chloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019508748A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2018179974A1 (ja
Inventor
浩一 宇佐美
弘 西谷
剛 有泉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Original Assignee
TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TRUMO KABUSHIKI KAISHA filed Critical TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Publication of JPWO2018179974A1 publication Critical patent/JPWO2018179974A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7038106B2 publication Critical patent/JP7038106B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/718—Starch or degraded starch, e.g. amylose, amylopectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/28—Peritoneal dialysis ; Other peritoneal treatment, e.g. oxygenation
    • A61M1/287—Dialysates therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本発明は、イコデキストリンを含有する腹膜透析液に関する。
腎不全の対症療法の１つである腹膜透析療法は、人工腎臓によって行われる透析療法に比して装置や器具が大がかりとならず、時間的な拘束も少ないことから在宅医療の一つとして注目されている。現在使用されている多くの腹膜透析液は、浸透圧物質としてブドウ糖を使用している。ブドウ糖は、比較的安全で、安価であるという利点を有するが、分子量が小さいため、腹膜から急速に吸収され、持続的な除水効果が得られない。以上の状況から、長時間貯留時において限外濾過を維持できるブドウ糖に代わる浸透圧物質の探索が行われ、ブドウ糖ポリマーであるイコデキストリンが腹膜透析液に適することが見出されている。
イコデキストリンは、分子量が大きいため、腹膜を介して急速に吸収されることもなく、主として膠質浸透圧物質として作用し、血漿との浸透圧を維持しながら除水効果を得ることが可能である。現在、イコデキストリンを使用している腹膜透析液は、イコデキストリンの分解・着色を防止するため、薬液がｐＨ５．０～５．５の範囲になるように処方される。
最近の研究によると、このようなｐＨの腹膜透析液は、腹腔マクロファージの免疫防御機構を実質的に低下させてしまい、細菌の進入に対して腹膜炎の危険性を増大させることが報告されている。また、連続腹膜透析療法導入時に発熱や腹痛が遷延したり、透析液の注液時に腹痛が起こるとの報告もある。さらに、ｐＨが５．０～５．５の腹膜透析液は、培養腹膜中皮細胞への障害性が著しく高く、障害性を軽減するためには、腹膜透析液のｐＨを６．５以上にすることが有効であることが報告されている。
しかしながら、腹膜透析液のｐＨは、イコデキストリンの安定性に大きな影響を与えており、そのままｐＨを高くすると、製造時や保管時にイコデキストリンがブドウ糖に分解し、そのブドウ糖の劣化により腹膜透析液が着色してしまい、製品価値が著しく低下してしまうことになる。すなわち、ブドウ糖の主たる分解生成物である５－ヒドロキシメチルフルフラールの指標である２８４ｎｍの吸光度が、継時的に増加してしまう。また、ｐＨに高くすると、ｐＨに依存してブドウ糖の主たる分解生成物である３－デオキシグルコソンの指標である２２８ｎｍの吸光度も増加してしまう。さらに、炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩を用いてｐＨを上げる方法があるが、アルカリ性下でカルシウムやマグネシウムが炭酸と反応して沈殿を生じる。
そこで、ｐＨを低くしてイコデキストリンの分解・着色を抑制した後、投与時に腹膜透析液のｐＨを高くする方法として、イコデキストリンと、ｐＨの高い薬液成分とを使用時まで別々に収容し、使用直前に無菌的に混合する製剤が開発されている（特許文献１）。
しかしながら、腹膜透析液の安定性や、腹膜透析液の安全性に対する要求は、近年、ますます高次元になっており、人体に悪影響を与えない生理的な中性領域のｐＨで、かつ、イコデキストリンのブドウ糖への分解や着色を好適に抑制した、安定な腹膜透析液の出現が望まれている。さらには、混合後のｐＨが生理的な中性領域（具体的にはｐＨ７．０）に近いものとなり、かつその安定性が高い腹膜透析液が望まれている。
特開２０１０－１５０２８１（ＷＯ２００４－０５８２７７、ＵＳ公開２００６－１２８６５８、ＵＳ公開２００４－１２１９８２）
本発明は、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンの安定性を向上させつつ、投与直前に混合した際に、混合後の他の成分が析出せず、さらに、ｐＨを生理的な中性領域に近いものとし、かつその安定性が高い腹膜透析液を提供することにある。
上記の課題は、以下の本発明の腹膜透析液により達成される。
イコデキストリンを含有する酸性の第１液と、３００～３０００ｍｇ／ＬのＬ－ヒスチジン及びｐＨ調整剤を含有する第２液とからなる滅菌された腹膜透析液であって、滅菌後に第１液と第２液を混合した後のｐＨが６．７～７．５である腹膜透析液。
以下、本発明の腹膜透析液について、詳細に説明する。本発明の腹膜透析液は、イコデキストリンを主として含有する第１液と、イコデキストリンを含有せずアルカリ性の腹膜透析液の成分を含有する第２液とからなり、使用直前に第１液および第２液を混合する２液型の腹膜透析液で、混合後のｐＨが６．７～７．５の腹膜透析液である。つまり、中性（ｐＨ７）に非常に近い腹膜透析液である。
本発明の腹膜透析液において、第１液のイコデキストリンの含有量は、６０．０～９４．０ｇ／Ｌ、好ましくは、６５．０～８５．０ｇ／Ｌである。イコデキストリンの含有量が６０．０ｇ／Ｌ未満の場合、第１液と第２液を混合した後の腹膜透析において適切な透析が期待できず、また、第１液に含まれるイコデキストリンの含有量が９４．０ｇ／Ｌを超える場合、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物の量が多くなり好ましくない。すなわち、これにより、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物を好適に抑制することができ、かつ適切な腹膜透析を行うことができる優れた腹膜透析液を提供することができる。
本発明の腹膜透析液において、滅菌後の第１液のｐＨは、酸性領域であり、具体的には、ｐＨ４．０～５．３の範囲が好ましく、ｐＨ４．５～５．３の範囲がより好ましい。ｐＨが４．０未満の場合、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物である５－ヒドロキシメチルフルフラールの量が多くなり、かつ混合後のｐＨが中性域、好ましくは６．７～７．５にならないため、好ましくない。ｐＨが５．３を超えると、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物である３－デオキシグルコソンの量が多くなり、かつ混合後のｐＨが中性域、好ましくは６．７～７．５にならないため、好ましくない。
第１液の塩化ナトリウムの含有量は、１．４２～２．３４ｇ／Ｌ、好ましくは、１．８５～２．１５ｇ／Ｌである。塩化ナトリウムは、浸透圧を調整する目的で配合され、第１液の塩化ナトリウムの含有量が２．３４ｇ／Ｌを超えると、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物の量が多くなり好ましくない。
本発明の腹膜透析液において、第１液は、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物を抑制する観点から、アルカリ性のｐＨ調整剤を含まないものとする。
本発明の腹膜透析液において、滅菌後の第２液は、中性からアルカリ性領域であり、具体的には、ｐＨ６．７～８．０の範囲が好ましく、ｐＨ６．７～７．５の範囲がより好ましい。ｐＨが６．７未満および８．０を超えると、混合後のｐＨが６．７～７．５にならないため、好ましくない。
上記のｐＨは、ｐＨ調製剤により調整することができる。ｐＨ調整剤としては、一般的に使用されている乳酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、リン酸三ナトリウムなどが使用できるが、水酸化ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムは使用しない。
本発明において、第２液は、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの少なくとも一つを含有する。これらの成分の量は、特に限定はなく、通常の腹膜透析液と同様の量が含まれていればよく、好ましくは、塩化ナトリウムが１６．６～３４７．８ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムが２１．３～４４８．０ｇ／Ｌ、塩化カルシウムが１．２２～２５．７ｇ／Ｌ、および塩化マグネシウムが０．２４～５．１０ｇ／Ｌである。これらの成分は、イコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物の量を抑制する観点から、塩化ナトリウム以外はイコデキストリンを含まない第２液に配合するのが好ましい。
本発明において、第２液のＬ－ヒスチジン（以下、ヒスチジンと称す。）が含まれており、その含有量は３００～３０００ｍｇ／Ｌ、好ましくは、６００～２０００ｍｇ／Ｌである。ヒスチジンは、カルシウムおよびマグネシウムの析出を抑制する目的で配合され、第２液のＬ－ヒスチジンの含有量が３００ｍｇ／Ｌより少ないと、混合液のｐＨが経時的に低下して、中性域を保持できず、３０００ｍｇ／Ｌを超えると、ヒスチジンによる亜急性毒性による症状が発現する可能性があり、好ましくない。
本発明の腹膜透析液は、第１液と第２液とを投与直前に混合するものであって、ｐＨはｐＨ７に近いものが好ましく、具体的には、ｐＨ６．７～７．５が好ましい。混合後のｐＨが６．７未満では、マクロファージの免疫防御機構の低下や、腹膜中皮細胞への障害性が高く、７．５を超えると、生体に対する悪影響が懸念される。
本発明の腹膜透析液は、第１液と第２液とが、別々に、ポリプロピレン製やポリ塩化ビニル製等の容器に充填・包装され、滅菌され、使用直前に、第１液と第２液とが無菌的に混合される。
特に、本発明の腹膜透析液は、医療用袋体であって、その内部を開放可能な仕切手段によって分離されることにより形成される第１室と第２室とを有し、第１室には医療用袋体の内外を連通する排出ポートを有するものに、第１液と第２液とを分離して収納されることが好ましい。
開放可能な仕切手段としては、第１室または第２室の一方を押圧した際に、その収納されている第１液または第２液の液圧で破断できるヒート・シールが挙げられる。これにより、第１液と第２液との混合を容易に行うことができる。医療用袋体としては、具体的には、ミッドペリック（登録商標）（テルモ株式会社製）やニコペリック（登録商標）（テルモ株式会社）の容器があげられる。
本発明において、滅菌方法としては、オートクレーブ滅菌（高圧蒸気滅菌）が挙げられ、その条件としては、１１０～１３０℃で２５～４５分間、好ましくは、１１５～１２５℃、３０～４０分である。
本発明の腹膜透析液は、通常、ポリプロピレン－ポリアミド－ポリプロピレンからなる三層フィルムなどの酸素透過性の膜材で外包装されるが、容器内の透析液の変質を防止するために、さらに酸素非透過性の膜材で外包装してもよい。
前記酸素非透過性の膜材としては、たとえばエチレン－ビニルアルコール共重合体フィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルムなどを中間層として含む３層ラミネートフィルム（たとえば外層がポリエステルフィルム、延伸ナイロンフィルム、延伸ポリプロピレンフィルムなどからなり、内層が未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、アルミニウム層を含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム－アルミニウム層－未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、無機質蒸着フィルムを含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム－ケイ素蒸着フィルム－未延伸ポリプロピレンフィルム、延伸ナイロンフィルム－ケイ素蒸着フィルム－未延伸ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム－アルミニウム蒸着フィルム－未延伸ポリプロピレンフィルム、アルミナ蒸着ポリエステルフィルム－ポリ塩化ビニリデンフィルム－未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）などが挙げられる。
以上、本発明の腹膜透析液について詳細に説明したが、本発明は、これに限定はされず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良および変更を行ってもよい。
以下、本発明の具体的実施例を挙げ、本発明をより詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
７５．０ｇのイコデキストリンおよび１．８７ｇの塩化ナトリウムを８４０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、３．４８ｇの塩化ナトリウム、４．４８ｇの乳酸ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩、および１１２ｍｇのヒスチジンを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、それぞれポリプロピレン製複室容器（ミッドペリック（登録商標）（テルモ株式会社製）の容器）に充填した後、ポリプロピレン／ナイロン／ポリプロピレン製の三方袋に入れて脱気包装した。その後、オートクレーブを用いて加熱滅菌（１２１℃、３０分）を行った後、第１液、第２液および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．９、第２液のｐＨは７．５、混合液のｐＨは７．１であった。
（実施例２）
７９．０ｇのイコデキストリンおよび１．８７ｇの塩化ナトリウムを８４０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、３．６５ｇの塩化ナトリウム、４．４８ｇの乳酸ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩、および１１２ｍｇのヒスチジンを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．８、第２液のｐＨは７．５、混合液のｐＨは７．１であった。
（実施例３）
７１．０ｇのイコデキストリンおよび１．８７ｇの塩化ナトリウムを８４０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、３．３０ｇの塩化ナトリウム、４．４８ｇの乳酸ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩、および２２４ｍｇのヒスチジンを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．８、第２液のｐＨは７．５、混合液のｐＨは７．２であった。
（実施例４）
７５．０ｇのイコデキストリンおよび１．８７ｇの塩化ナトリウムを８４０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、３．６５ｇの塩化ナトリウム、４．４８ｇの乳酸ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩、および５６ｍｇのヒスチジンを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは５．０、第２液のｐＨは７．３、混合液のｐＨは７．１であった。
（実施例５）
７５．０ｇのイコデキストリンおよび１．８７ｇの塩化ナトリウムを８４０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、３．６５ｇの塩化ナトリウム、４．４８ｇの乳酸ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩、および４４８ｍｇのヒスチジンを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは５．０、第２液のｐＨは７．７、混合液のｐＨは７．４であった。
（比較例１）
７５．０ｇのイコデキストリンおよび１．８７ｇの塩化ナトリウムを８４０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、３．４８ｇの塩化ナトリウム、４．４８ｇの乳酸ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、および０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩を１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは５．０、第２液のｐＨは７．２、混合液のｐＨは６．５であった。
（比較例２）
７５．０ｇのイコデキストリンおよび１．８７ｇの塩化ナトリウムを８４０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、３．４８ｇの塩化ナトリウム、４．４８ｇの乳酸ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩、および２８ｍｇのヒスチジンを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは５．０、第２液のｐＨは７．１、混合液のｐＨは６．６であった。
（比較例３）
７５．０ｇのイコデキストリンおよび１．８７ｇの塩化ナトリウムを８４０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、３．４８ｇの塩化ナトリウム、４．４８ｇの乳酸ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩、および１ｍｇの水酸化ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは５．０、第２液のｐＨは８．５、混合液のｐＨは７．２であった。
（比較例４）
７５．０ｇのイコデキストリンおよび１．８７ｇの塩化ナトリウムを８４０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、３．４８ｇの塩化ナトリウム、４．４８ｇの乳酸ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム、０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩、および１ｇの炭酸水素ナトリウムを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、第２液を調製した。第１液８４０ｍＬ、第２液１６０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．９、第２液のｐＨは７．９、混合液のｐＨは７．２であった。また、第２液において、０箇月からカルシウムおよびマグネシウムの沈澱を生じた。
（経時変化試験）
実施例１～５、および比較例１～４について、混合液のｐＨ、カルシウム、マグネシウムの経時的な変化を測定した。結果を表１及び２に示す。なお、腹膜透析液の保管は４０℃の恒温槽中で行った。
Figure 0007038106000001
Figure 0007038106000002
Figure 0007038106000003
表１に示されるように、比較例１および２は、表１に示すように混合液のｐＨが０箇月から６．８を下回った。また、比較例３は、表２及び３に示すように混合後（０箇月）に僅かではあるがカルシウムおよびマグネシウムの沈澱を生じたため、カルシウムおよびマグネシウム濃度が低下した。その後（１～３箇月）は、表１に示すようにｐＨが低下した。比較例４は、表２及び３に示すように、０箇月、すなわち製造直後からカルシウムおよびマグネシウムの沈澱を生じたため、カルシウムおよびマグネシウム濃度が低下した。
つまり、本願発明の腹膜透析液は、混合するとｐＨに近く、かつカルシウムおよびマグネシウムの沈澱もなく、かつ混合後も長期間安定なものである。具体的には、混合後から３箇月までの間、４０℃の恒温槽中で、ｐＨを６．７～７．５に維持ができるものである。
以上、詳細に説明したように、本発明の腹膜透析液は、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンから生じるブドウ糖分解生成物を最大限に抑制しつつ、混合液のｐＨを非常に生理的な中性領域、具体的にはｐＨ７．０に近くでき、さらにその状態での安定性が優れた腹膜透析液として、産業上利用することができる。
本発明の腹膜透析液は、以下のものである。
（１）本発明は、イコデキストリンを含有する酸性の第１液と、３００～３０００ｍｇ／ＬのＬ－ヒスチジン及びｐＨ調整剤を含有する第２液とからなる滅菌された腹膜透析液であって、滅菌後に第１液と第２液を混合した後のｐＨが６．７～７．５である腹膜透析液である。
本発明の腹膜透析液は、イコデキストリンを主として含有する第１液と、イコデキストリンを含有せず中性からアルカリ性の腹膜透析液の成分を含有する第２液とからなり、使用直前に第１液および第２液を混合する２液型の腹膜透析液であり、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンの安定性を向上させつつ、投与直前に混合した際には、混合後の他の成分が析出せずに、ｐＨを生理的な中性領域に近いものとし、かつその安定性が高い。
また、本発明の腹膜透析液は、以下のものであってもよい。
（２）本発明は、６０．０～９４．０ｇ／Ｌの前記イコデキストリンおよび１．４２～２．３４ｇ／Ｌの塩化ナトリウムを含有する酸性の前記第１液と、前記第２液とからなる滅菌された前記腹膜透析液であって、前記第１液には、ｐＨ調整剤を含有せず、滅菌後の前記第１液のｐＨが４．０～５．３、滅菌後の前記第２液のｐＨが６．７～８．０、滅菌後に第１液と第２液を混合した後のｐＨが６．７～７．５である上記（１）に記載の腹膜透析液である。
（３）本発明は、前記第２液が、１６．６～３４７．８ｇ／Ｌの塩化ナトリウム、２１．３～４４８．０ｇ／Ｌの乳酸ナトリウム、１．２２～２５．７ｇ／Ｌの塩化カルシウム、および０．２４～５．１０ｇ／Ｌの塩化マグネシウムの少なくとも一つを含有する上記（１）または（２）に記載の腹膜透析液である。
（４）本発明は、前記滅菌の条件が１１０～１３０℃で、２５～４５分である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の腹膜透析液である。
（５）本発明は、混合した後から３箇月までの間、４０℃の恒温槽中で、ｐＨを６．５～７．５に維持できる上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の腹膜透析液である。

Claims (3)

  1. イコデキストリンおよび１．４２～２．３４ｇ／Ｌの塩化ナトリウムを含有する酸性の滅菌済み第１液と、３００～３０００ｍｇ／ＬのＬ－ヒスチジン及びｐＨ調整剤を含有する滅菌済み第２液とからなる腹膜透析液であって、前記第１液と前記第２液とを混合した後のｐＨが６．７～７．５となるように、前記第１液のｐＨおよび前記第２液のｐＨが調整されてなることを特徴とする腹膜透析液。
  2. ６０．０～９４．０ｇ／Ｌの前記イコデキストリンおよび１．４２～２．３４ｇ／Ｌの前記塩化ナトリウムを含有する酸性の前記第１液と、前記第２液とからなる前記腹膜透析液であって、前記第１液は、ｐＨ調整剤を含有せず、前記第１液のｐＨが４．０～５．３、前記第２液のｐＨが６．７～８．０であり、前記第１液と前記第２液とを混合した後のｐＨが６．７～７．５となるように、前記第１液のｐＨおよび前記第２液のｐＨが調整されてなる請求項１に記載の腹膜透析液。
  3. 前記第２液が、１６．６～３４７．８ｇ／Ｌの塩化ナトリウム、２１．３～４４８．０ｇ／Ｌの乳酸ナトリウム、１．２２～２５．７ｇ／Ｌの塩化カルシウム、および０．２４～５．１０ｇ／Ｌの塩化マグネシウムの少なくとも一つを含有する請求項１または２に記載の腹膜透析液。
JP2019508748A 2017-03-31 2018-02-16 腹膜透析液 Active JP7038106B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017072195 2017-03-31
JP2017072195 2017-03-31
PCT/JP2018/005529 WO2018179974A1 (ja) 2017-03-31 2018-02-16 腹膜透析液

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2018179974A1 JPWO2018179974A1 (ja) 2020-04-23
JP7038106B2 true JP7038106B2 (ja) 2022-03-17

Family

ID=63675017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019508748A Active JP7038106B2 (ja) 2017-03-31 2018-02-16 腹膜透析液

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20200101213A1 (ja)
EP (1) EP3603675A4 (ja)
JP (1) JP7038106B2 (ja)
CN (1) CN110461365A (ja)
WO (1) WO2018179974A1 (ja)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006513211A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 バクスター インターナショナル インコーポレイテッド イコデキストリンを含有する生体適合性透析液

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5092838A (en) * 1989-11-30 1992-03-03 Baxter International Inc. Histidine buffered peritoneal dialysis solution
US6306836B1 (en) * 1994-01-21 2001-10-23 Baxter International Inc. Peritoneal dialysis solutions containing maltodextrins and amino acids
EP3372246B1 (en) * 2012-11-27 2021-08-11 Terumo Kabushiki Kaisha Peritoneal dialysis fluid
CN104619347B (zh) * 2012-11-27 2018-08-03 泰尔茂株式会社 腹膜透析液
JP6313653B2 (ja) * 2014-05-19 2018-04-18 テルモ株式会社 腹膜透析液
JP6419615B2 (ja) * 2015-03-19 2018-11-07 テルモ株式会社 腹膜透析液

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006513211A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 バクスター インターナショナル インコーポレイテッド イコデキストリンを含有する生体適合性透析液

Also Published As

Publication number Publication date
EP3603675A1 (en) 2020-02-05
EP3603675A4 (en) 2020-09-02
JPWO2018179974A1 (ja) 2020-04-23
US20200101213A1 (en) 2020-04-02
CN110461365A (zh) 2019-11-15
WO2018179974A1 (ja) 2018-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11617764B2 (en) Peritoneal dialysis fluid
EP2926836B1 (en) Peritoneal dialysis fluid
JP6313653B2 (ja) 腹膜透析液
JP7038106B2 (ja) 腹膜透析液
JP3871442B2 (ja) 腹膜透析液
JP6944932B2 (ja) 生体適合性腹膜透析液
JP6419615B2 (ja) 腹膜透析液
JP4041171B2 (ja) 血小板保存液
CN105769902A (zh) 一种碳酸氢钠注射液的制造工艺
JP6216777B2 (ja) 腹膜透析液
JP2004154558A (ja) ろ過型人工腎臓用補液収容複室容器
JP2002308782A (ja) 重炭酸溶液の製造方法
JP2004010596A (ja) ヘパリンナトリウム注射液製剤
JP4419904B2 (ja) 腹膜透析液

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200902

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20201113

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210817

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211015

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220208

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220307

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7038106

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150