JP6216777B2

JP6216777B2 - 腹膜透析液

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Publication number: JP6216777B2
Application number: JP2015509768A
Authority: JP
Inventors: 義彦小山; 浩一宇佐美; 西谷　弘; 弘西谷; 剛有泉
Original assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Current assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Priority date: 2013-04-02
Filing date: 2013-04-02
Publication date: 2017-10-18
Anticipated expiration: 2033-04-02
Also published as: WO2014162515A1; JPWO2014162515A1

Description

本発明は、イコデキストリンを含有する腹膜透析液に関する。

腎不全の対症療法の１つである腹膜透析療法は、人工腎臓によって行われる透析療法に比して装置や器具が大がかりとならず、時間的な拘束も少ないことから在宅医療の一つとして注目されている。現在使用されている多くの腹膜透析液は、浸透圧物質としてブドウ糖を使用している。ブドウ糖は、比較的安全で、安価であるという利点を有するが、分子量が小さいため、腹膜から急速に吸収され、持続的な除水効果が得られない。以上の状況から、長時間貯留時において限外濾過を維持できるブドウ糖に代わる浸透圧物質の探索が行われ、ブドウ糖ポリマーであるイコデキストリンが腹膜透析液に適することが見出されている。

イコデキストリンは、分子量が大きいため、腹膜を介して急速に吸収されることもなく、主として膠質浸透圧物質として作用し、血漿との浸透圧を維持しながら除水効果を得ることが可能である。現在、イコデキストリンを使用している腹膜透析液は、イコデキストリンの分解・着色を防止するため、薬液がｐＨ５．０〜５．５の範囲になるように処方される。

最近の研究によると、このようなｐＨの腹膜透析液は、腹腔マクロファージの免疫防御機構を実質的に低下させてしまい、細菌の進入に対して腹膜炎の危険性を増大させることが報告されている。さらに、ｐＨが５．０〜５．５の腹膜透析液は、培養腹膜中皮細胞への障害性が著しく高く、障害性を軽減するためには、腹膜透析液のｐＨを６．５以上にすることが有効であることが報告されている。

しかしながら、腹膜透析液のｐＨは、イコデキストリンの安定性に大きな影響を与えており、そのままｐＨを高くすると、製造時や保管時にイコデキストリンがブドウ糖に分解し、そのブドウ糖の劣化により腹膜透析液が着色してしまい、製品価値が著しく低下してしまうことになる。すなわち、ブドウ糖の主たる分解生成物である５−ヒドロキシメチルフルフラールの指標である２８４ｎｍの吸光度が、継時的に増加してしまう。

そこで、イコデキストリンの分解・着色を抑制したまま、腹膜透析液のｐＨを高くする方法として、イコデキストリンと、ｐＨの高い薬液成分とを使用時まで別々に収容し、使用直前に無菌的に混合する製剤が開発されている（特許文献１）。

しかしながら、腹膜透析液の安定性や、腹膜透析液の安全性に対する要求は、近年、ますます高次元になっており、人体に悪影響を与えない生理的なｐＨで、かつ、イコデキストリンのブドウ糖への分解や着色を好適に抑制した、安定な腹膜透析液の出現が望まれている。

特許文献１：特開２０１０−１５０２８１

本発明は、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンの安定性を最大限に向上し、かつ、ｐＨが生理的な領域に近い腹膜透析液を提供することにある。

上記の課題は、以下の本発明により達成される。

（１）本発明は、３７５．０〜４６８．８ｇ／Ｌのイコデキストリンを含有し、乳酸、乳酸塩、カルシウムイオン、マグネシウムイオンのいずれも含まず、かつ、酸性である第１液と、アルカリ性ｐＨ調整剤を含有するアルカリ性の第２液とからなる滅菌された腹膜透析液であって、滅菌後の前記第１液のｐＨが４．５〜５．５、滅菌後の前記第２液のｐＨが６．５〜７．５、滅菌後に前記第１液と前記第２液を混合した後のｐＨが６．０〜７．５となる腹膜透析液である。

（２）前記第２液は、イコデキストリンを含まず、乳酸または乳酸塩を含む上記（１）に記載の腹膜透析液である。

（３）本発明は、前記第２液のアルカリ性ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの少なくとも一つを含む上記（１）に記載の腹膜透析液である。

（４）本発明は、前記第２液が、塩化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムの少なくとも一つを含む上記（１）に記載の腹膜透析液である。

（５）本発明は、医療用袋体に収納された上記（１）に記載の腹膜透析液であって、前記袋体は、その内部を開放可能な仕切手段によって分離されることにより形成される第１室と第２室とを有し、前記第２室は前記袋体の内外を連通する排出ポートを有するものであって、前記第１液は前記第１室に、前記第２液は前記第２室に収納されている腹膜透析液である。

本発明の腹膜透析液は、イコデキストリンを含む腹膜透析液の成分と、アルカリ性の腹膜透析液の成分、特に乳酸および乳酸塩とを分離して保管する腹膜透析液により、腹膜透析液の経時的な２８４ｎｍの吸光度の増加を抑制できること、すなわち、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンのブドウ糖分解物を大幅に抑制し、安定性に優れた腹膜透析液を提供することができる。

以下、本発明の腹膜透析液について、詳細に説明する。本発明の腹膜透析液は、主としてイコデキストリンを含有する第１液と、イコデキストリンを含まずアルカリ性ｐＨ調整剤を含む第２液とからなり、使用直前に第１液および第２液を混合する２液型の腹膜透析液で、混合後のｐＨが６．０〜７．５の腹膜透析液である。

本発明において、第１液のイコデキストリンの含有量は、３７５．０〜４６８．８ｇ／Ｌである。イコデキストリンの含有量が３７５．０ｇ／Ｌ未満の場合、第１液と第２液を混合した後の浸透圧が低すぎて十分な透析が期待できず、また、第１液に含まれるイコデキストリンの含有量が４６８．８ｇ／Ｌを超える場合、ブドウ糖分解物の含有量が多くなり好ましくない。すなわち、これにより、加熱滅菌およびその後の保管中のイコデキストリンのブドウ糖への分解を好適に抑制することができ、安定で保存性に優れる腹膜透析液が実現できる。

滅菌後の第１液のｐＨは、酸性領域であり、具体的には、ｐＨ４．５〜５．５の範囲が好ましく、ｐＨ４．７〜５．３の範囲がより好ましい。ｐＨが４．５未満あるいはｐＨ５．５を超えると、グルコース分解物の量が多くなるため好ましくない。

また、必要があれば、例えば、塩酸や乳酸等を用いてｐＨ調整を行ってもよい。

また、本発明において、第２液は、アルカリ性ｐＨ調整剤として、水酸化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの少なくとも一つを含むものである。アルカリ性ｐＨ調整剤の含有量は、アルカリ化剤として配合される乳酸塩または乳酸の少なくとも一つを加え、滅菌後の第１液及び第２液を混合した後腹膜透析液のｐＨをｐＨ６．０〜７．５、好ましくは、ｐＨ６．５〜７．５に調整するために必要な量である。

本発明の腹膜透析液において、混合後のｐＨが６．０未満では、マクロファージの免疫防御機構の低下や、腹膜中皮細胞への障害性が高く、７．５を超えると、生体に対する悪影響が懸念される。

本発明において、アルカリ化剤として配合される乳酸塩または乳酸の少なくとも一つが含有され、その含有量は、特に限定はなく、乳酸イオンとして通常の腹膜透析液と同様の量が含まれていればよく、好ましくは、混合後において、乳酸イオンとして、３０〜４５ｍＥｑ／Ｌである。アルカリ化剤は、第１液および第２液のいずれに含有されてもよいが、イコデキストリンがブドウ糖に分解し、そのブドウ糖の分解抑制等の腹膜透析液の安定性の点で、イコデキストリンを含有しない第２液に配合するのが好ましい。乳酸塩としては、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウムなどがあげられ、好ましくは乳酸ナトリウムがあげられる。

本発明の腹膜透析液には、これらの成分以外にも、通常の腹膜透析液に含有される各種の成分、すなわちナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、塩素イオン等が含有される。これらの含有量は、通常の腹膜透析液と同様でよく、第１液と第２液との混合後において、ナトリウムイオンは１００〜２００ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオンは０〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオンは０〜５ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオンは５０〜１８０ｍＥｑ／Ｌであることが、それぞれ好ましい。

これらの成分は、第１液および第２液のいずれに含有されてもよいが、腹膜透析液の安定性の点で、イコデキストリンを含有しない第２液に配合するのが好ましい。また、これらの成分は、通常の腹膜透析液と同様に、乳酸、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等として、本発明の腹膜透析液に配合すればよい。

本発明の腹膜透析液は、第１液と第２液とが、別々に、ポリプロピレン製やポリ塩化ビニル製等の容器に充填・包装され、滅菌され、使用直前に、第１液と第２液とが無菌的に混合される。

特に、本発明の腹膜透析液は、医療用袋体であって、その内部を開放可能な仕切手段によって分離されることにより形成される第１室と第２室とを有し、第２室には医療用袋体の内外を連通する排出ポートを有するものに、第１液と第２液とを分離して収納されることが好ましい。このとき、第１液は第１室に、第２液は第２室に収納することが好ましい。これによって、万が一、第１液と第２液とを混合せずに投与してしまった場合にも、浸透圧的に比較的安全な第２液の投与を投与することができる。

開放可能な仕切手段としては、第１室または第２室の一方を押圧した際に、その収納されている第１液または第２液の液圧で破断できるヒート・シールが挙げられる。これにより、第１液と第２液との混合を容易に行うことができる。医療用袋体としては、具体的には、ミッドペリック（登録商標）（テルモ株式会社製）の容器があげられる。

本発明において、滅菌方法としては、オートクレーブ滅菌（高圧蒸気滅菌）が挙げられ、その条件としては、１１０〜１４０℃で５〜４０分間が好ましく、具体的には１２１℃で１０分間である。

以上、本発明の腹膜透析液について詳細に説明したが、本発明は、これに限定はされず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良および変更を行ってもよい。

以下、本発明の具体的実施例を挙げ、本発明をより詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
７５ｇのイコデキストリンを２００ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、５．３５ｇの塩化ナトリウム、４．４８ｇの乳酸ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム・二水塩、および０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩を８００ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液２００ｍＬ、第２液８００ｍＬを、それぞれポリプロピレン製複室容器（ミッドペリック（登録商標）（テルモ株式会社製）の容器）に充填した後、ポリプロピレン／ナイロン／ポリプロピレン製の三方袋に入れて脱気包装した。その後、オートクレーブを用いて加熱滅菌（１２１℃、１０分）を行った後、第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．８、第２液のｐＨは６．９、混合液のｐＨは６．７であった。

（実施例２）
７５ｇのイコデキストリンを１６０ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、５．３５ｇの塩化ナトリウム、４．４８ｇの乳酸ナトリウム、０．２５７ｇの塩化カルシウム・二水塩、および０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩を８４０ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液１６０ｍＬ、第２液８４０ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．７、第２液のｐＨは７．０、混合液のｐＨは６．６であった。

（比較例１）
７５ｇのイコデキストリン、０．２５７ｇの塩化カルシウム・二水塩、および０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩を２００ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、５．３５ｇの塩化ナトリウムおよび４．４８ｇの乳酸ナトリウムを８００ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液２００ｍＬ、第２液８００ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは５．０、第２液のｐＨは６．８、混合液のｐＨは６．６であった。

（比較例２）
５０ｇのイコデキストリン、０．２５７ｇの塩化カルシウム・二水塩、０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩、および５．３５ｇの塩化ナトリウムを２００ｍＬの注射用水に溶解し、第１液を調製した。また、４．４８ｇの乳酸ナトリウムを８００ｍＬの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。第１液２００ｍＬ、第２液８００ｍＬを、実施例１と同様の条件で、充填、加熱滅菌した後、第１液、第２液、および混合液（腹膜透析液）のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．９、第２液のｐＨは６．８、混合液のｐＨは６．６であった。

（比較例３）
７５ｇのイコデキストリン、０．２５７ｇの塩化カルシウム・二水塩、０．０５１ｇの塩化マグネシウム・六水塩、５．３５ｇの塩化ナトリウム、および４．４８ｇの乳酸ナトリウムを注射用水に溶解し、塩酸でｐＨを調整し、１０００ｍＬの溶液を調製した。調製液１０００ｍＬを、ポリプロピレン製単室容器に充填した後、ポリプロピレン／ナイロン／ポリプロピレン製の三方袋に入れて脱気包装した。その後、オートクレーブを用いて加熱滅菌（１２１℃、１０分）を行った後、得られた腹膜透析液のｐＨを測定した。ｐＨは、５．５であった。

（経時変化試験）
実施例１、２、および比較例１〜４の腹膜透析液について、ブドウ糖の主たる分解生成物である５−ヒドロキシメチルフルフラールの指標である２８４ｎｍの吸光度の経時的な変化を測定した。結果を表１及び表２に示す。なお、実施例１、２、および比較例１〜４の腹膜透析液の保管は６０℃の恒温槽中で行い、第１液と第２液の混合（比較例３は除く）は、吸光度の測定直前に行った。

表１及び２に示されるように、本発明の腹膜透析液は、適切な加熱滅菌を行うことによって、加熱滅菌後、あるいは６０℃で７日経過後も２８４ｎｍの吸光度において０．１５未満の腹膜透析液を実現することができる。このことは従来技術からは予測なし得なかったことである。

以上、詳細に説明したように本発明の腹膜透析液は、ｐＨを生理的な領域にできるとともに、加熱滅菌及びその後の保管中のイコデキストリンの分解を最大限に抑制し、非常に安定性に優れた腹膜透析液として産業上利用することができる。

Claims

３７５．０〜４６８．８ｇ／Ｌのイコデキストリンを含有し、乳酸、乳酸塩、カルシウムイオン、マグネシウムイオンのいずれも含まず、かつ、酸性である第１液と、アルカリ性ｐＨ調整剤を含有するアルカリ性の第２液とからなる滅菌された腹膜透析液であって、滅菌後の前記第１液のｐＨが４．５〜５．５、滅菌後の前記第２液のｐＨが６．５〜７．５、滅菌後に前記第１液と前記第２液を混合した後のｐＨが６．０〜７．５となることを特徴とする腹膜透析液。
前記第２液は、イコデキストリンを含まず、乳酸または乳酸塩を含む請求項１に記載の腹膜透析液。
前記第２液のアルカリ性ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの少なくとも一つを含む請求項１に記載の腹膜透析液。
前記第２液が、塩化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの少なくとも一つを含む請求項１に記載の腹膜透析液。
医療用袋体に収納された請求項１に記載の腹膜透析液であって、前記袋体は、その内部を開放可能な仕切手段によって分離されることにより形成される第１室と第２室とを有し、前記第２室は前記袋体の内外を連通する排出ポートを有するものであって、前記第１液は前記第１室に、前記第２液は前記第２室に収納されている腹膜透析液。