JP2010042312A - 腹膜透析液調製用溶液セット - Google Patents

Abstract

【課題】加熱滅菌によるグルコース分解物の生成を抑えた、生理的ｐＨに一層近い腹膜透析液を提供すること。
【解決手段】相互に隔離して包装された第１液と第２液とからなる腹膜透析液調製用溶液セットであって、第１液がグルコースを含有し且つ乳酸イオンを含有しないｐＨ4.0〜5.0の水溶液を加熱滅菌してなり、第２液が乳酸ナトリウムを含んでなる水溶液を加熱滅菌してなり、該第１液と第２液のいずれか又は双方が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムのうち少なくともいずれかを含有しており、第１液と第２液との体積比が５：５〜９：１の範囲にあり、第１液と第２液とを混合したとき得られる溶液のグルコース濃度が5.0〜50.0ｇ／Ｌであり、且つ第１液と第２液とを混合したとき得られる溶液のｐＨが6.0〜7.3の範囲に入るものである、腹膜透析液調製用溶液セット。
【選択図】なし

Description

本発明は、腹膜透析液に関し、詳しくは、腹膜透析液を調製するための予め加熱滅菌された溶液セットに関する。

持続的外来腹膜透析法（ＣＡＰＤ）は、腎機能を失った末期腎不全の患者の生命維持のために、腎機能を腹膜に代行させることによって老廃物排出、種々の体液成分のバランスの確保を図る療法の一つとして知られている。ＣＡＰＤにおいては、腹膜透析液が腹腔に注入されるが、それによって、通常は腎臓によって排泄されるものである老廃物（典型的には、尿素、クレアチニン）、ナトリウムイオン及び塩素イオンその他無機物並びに水等の物質が、腹膜を横切って血流から透析液へと拡散し、それによってそれらの物質が身体から除去される。

腹膜透析法によって身体から除去される物質の種類及び速度は、腹膜透析液中に存在する溶質の種類及び濃度の関数である。腹膜透析液中には塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムのような生理的塩類が一般に血液中より少し低濃度に存在し、血液中のそのような塩類は、その過剰量に対応して腹膜透析液中へ拡散する。また腹膜透析液のｐＨを一定範囲に維持するための緩衝剤としては、乳酸が一般に用いられている。

患者から水を除去する（これは一般に必要である）に必要な浸透圧を発生させるために、腹膜透析液には、上記のような生理的塩類の以外に他の溶質が加えられる。そのような他の溶質は、典型的にはグルコースであり、腹膜透析液中に通常、最低５ｇ／Ｌの濃度に、また、患者からの限外濾過を増すことを望むときは一層高い濃度に含有される。

現行の透析液は、一つの容器中に、浸透圧物質、緩衝剤、無機塩類が混合された水溶液として入れられている。腹膜透析液は滅菌が不可欠であり、それには加熱滅菌が行われる。しかしながら、グルコースは加熱滅菌に際して分解し易く、中性〜塩基性ではカラメル化を起こして溶液が褐色化し、またｐＨ3.5以下では５−ヒドロキシメチルフルフラール
（５−ＨＭＦ）、レブリン酸等の分解産物を生じ易いことが知られている［Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊ．Ｕｌｂｒｉｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，”Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｆｕｒｆｕｒａｌ （ＨＭＦ） ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，４：８４３−８５３（１９８４）を参照のこと；非特許文献１］。該分解物である５−ヒドロキシメチルフルフラール（５−ＨＭＦ）は、腹膜の機能維持に有害と考えられている［Ｉ．Ｓ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｐｕｒｉｆ．，７：ｐ．８６−９４（１９８９）を参照のこと；非特許文献２］。このため、加熱滅菌による種々の分解を抑制する目的で、製造工程において加熱滅菌に付されるグルコース含有腹膜透析液のｐＨは、通常５．０〜５．４に設定されている。従って、滅菌後もそのような溶液のｐＨは体液の生理的ｐＨ（血液ではｐＨ7.4）に比してかなり酸性側にある。

このことは、腹腔内に注入されるものである腹膜透析液にとって、生体適合性の点で好ましいとはいえない［”Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｄｉａｌｙｓｉｓ”，ｐ．２６１−２６４，１９８４，Ｉ．Ｓ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．；非特許文献３］。また、上記ｐＨ範囲に調製されている従来のグルコース含有腹膜透析液の加熱滅菌においてもグルコースの分解は完全には阻止できておらず、少量ながら５−ＨＭＦ等の分解産物が生じて製品に含まれており、この点も生体適合性の観点から改善が求められている。

一方、ＷＯ ９３／０９８２０公報（以下「’８２０公報」という；特許文献１）には、小液量（20〜500 ｍＬの）濃厚（10〜70％）なグルコース水溶液と、グルコース不含の、大液量（約２Ｌ）の塩類等を含有する水溶液とからなる、別包装された滅菌した腹膜透析溶液が開示されている。

該’８２０公報には、グルコース水溶液を少量の濃厚液にした理由として、グルコース濃度が高い程２２８ｎｍにおける吸光度で測定される分解物の発生率が低くなるからであるとしている。

国際公開第９３／０９８２０パンフレット

Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊ．Ｕｌｂｒｉｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，"Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｆｕｒｆｕｒａｌ （ＨＭＦ） ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ"，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，４：８４３−８５３（１９８４） Ｉ．Ｓ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｐｕｒｉｆ．，７：ｐ．８６−９４（１９８９） Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｄｉａｌｙｓｉｓ"，ｐ．２６１−２６４，１９８４，Ｉ．Ｓ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．

しかしながら、本発明者はこれについて検討し、上記２２８ｎｍの吸収により検出される分解物は経時的に減少し、それに対応して２８４ｎｍの吸収が増大することを見出した。特に市販の腹膜透析液では、製造後の日数経過のため、２２８ｎｍの吸収は痕跡程度に過ぎない。該２８４ｎｍに吸収を有する成分は、５−ＨＭＦであることが知られており、従って上記２２８ｎｍに吸収を有する該分解物は、５−ＨＭＦの前駆体と推定される。該前駆体は５−ＨＭＦとなって溶液中に残ることから、分解物の量的評価は主として５−ＨＭＦ量に基づいて行う必要がある。

本発明者は上記知見と考察に基づき、主として５−ＨＭＦを指標に、加熱滅菌による分解物の生成を最少に抑えつつ、且つ生理的ｐＨに一層近い腹膜透析液を得ることを試みた。

本発明者は、腹膜透析液に使用されている乳酸イオンが加熱滅菌時のグルコースの分解を促進しており、グルコースを乳酸イオンと別にして加熱滅菌することにより、５−ＨＭＦの生成を抑制できることを見出した。同時に、本発明は、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン及び塩素イオンは、グルコースの分解を促進しないことをも見出した。加えて、本発明者は、腹膜透析液をグルコース含有溶液と、乳酸イオン含有溶液とに分けたとき、上記’８２０公報とは逆に、これら２つの部分よりなる腹膜透析液においてグルコース含有溶液の占める体積割合を大きくしてグルコース含有溶液中のグルコース濃度を相対的に低く抑えることによって、５−ＨＭＦの生成が抑制されることを見出した。更にまた本発明者は、前記グルコース水溶液をｐＨ4．０〜５．０の水溶液とす
ることにより５−ＨＭＦの生成が一層抑制されしかも該ｐＨ範囲のグルコース水溶液と、乳酸イオン含有溶液としての乳酸ナトリウム含有溶液とを、加熱滅菌後に混合したとき、従来のものでは得られなかった生理的ｐＨに近いｐＨの腹膜透析液を得ることができることをも見出した。本発明は、これらの発見に基づき更に検討を加えることにより完成されたものである。

すなわち、本発明は、相互に隔離して包装された第１液と第２液とからなる腹膜透析液調製用溶液セットであって、（ａ）該第１液がグルコースを含有し且つ乳酸イオンを含有しないｐＨ４．０〜５．０の水溶液を加熱滅菌してなり、（ｂ）該第２液が乳酸ナトリウムを含有し且つグルコースを含有しない水溶液を加熱滅菌してなり、（ｃ）該第１液と第２液のいずれか又は双方が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムのうち少なくともいずれかを含有しており、（ｄ）該第１液と該第２液との体積比が５：５〜９：１の範囲にあり、（ｅ）該第１液と該第２液とを混合したとき得られる溶液のグルコース濃度が５．０〜５０．０ｇ／Ｌであり、且つ（ｆ）該第１液と該第２液とを混合したとき得られる溶液のｐＨが６．０〜７．３の範囲に入るものである、腹膜透析液調製用溶液セットである。

上記構成により、第１液及び第２液を加熱滅菌したときは、従来品の加熱滅菌の場合に比してグルコースの分解が少ない。更に、滅菌後第１液及び第２液を混合することにより、従来のものより一層生理的ｐＨに近いｐＨの腹膜透析液を得ることができる。

該第２液に含有される乳酸ナトリウムの量は、該第１液と該第２液とを混合したとき得られる溶液の乳酸イオン濃度が４０ｍＥｑ／Ｌ以下になるような量であることが好ましい。なお、乳酸ナトリウムは、第１液と第２液とを混合して得られる液においてｐＨを６．０〜７．３に維持するよう機能すればよく、滅菌前の第２液である乳酸ナトリウムを含有し且つグルコースを含有しない水溶液のｐＨは、調整の必要がない。該水溶液の一例は、乳酸ナトリウム水溶液そのものである。

また、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムは、第１液と第２液のいずれに含有されても、また双方に含有されてもよいが、それらの量は、該第１液と該第２液とを混合したときに得られる溶液中のナトリウムイオン濃度が１３２ｍＥｑ／Ｌ以下、カルシウムイオン濃度が３．５ｍＥｑ／Ｌ以下、マグネシウムイオン濃度が１．５ｍＥｑ／Ｌ以下、及び塩素イオン濃度が１０２ｍＥｑ／Ｌ以下となるような量であるのが好ましい。

なお、第１液と第２液とを混合したときに得られる溶液のグルコース濃度の典型例としては、現行の腹膜透析液と同様に、１３．６ｇ／Ｌ、２２．７ｇ／Ｌ、３８．６ｇ／Ｌ等の濃度が挙げられる。

本発明の腹膜透析液調製用溶液セットは、第１液と第２液を、使用時に無菌的に連結可能な公知の連結部を備えた独立した２つのバックにそれぞれ充填して滅菌したものであっても、また外部から操作して隔壁を破壊して連通させ得る通路又は弱いヒートシールによって隔離された、２つのチャンバーを備えた容器の各チャンバー内に充填して滅菌したものであっても、その他、２つの溶液を無菌的に混合するのに適した当業者に知られたいかなる滅菌可能な容器を利用したものであってもよい。

以下に記載の知見、および以下の特徴を有する腹膜透析液が提供される：
腹膜透析液に使用されている乳酸イオンが加熱滅菌時のグルコースの分解を促進しており、グルコースを乳酸イオンと別にして加熱滅菌することにより、５−ＨＭＦの生成を抑制できることを見出した。同時に、本発明は、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン及び塩素イオンは、グルコースの分解を促進しないことをも見出した。加えて、本発明者は、腹膜透析液をグルコース含有溶液と、乳酸イオン含有溶液とに分けたとき、先行技術とは逆に、これら２つの部分よりなる腹膜透析液においてグルコース含有溶液の占める体積割合を大きくしてグルコース含有溶液中のグルコース濃度を相対的に低く抑えることによって、５−ＨＭＦの生成が抑制されることを見出した。更にまた、前記グルコース水溶液をｐＨ4．０〜５．０の水溶液とすることにより５−ＨＭＦの生成が一層抑制されしかも該ｐＨ範囲のグルコース水溶液と、乳酸イオン含有溶液としての乳酸ナトリウム含有溶液とを、加熱滅菌後に混合したとき、従来のものでは得られなかった生理的ｐＨに近いｐＨの腹膜透析液を得ることができる。

以下に本発明を実施するための１例を説明する。

（実施例１）
（第１液）
グルコース ２．２７ｇ
塩化ナトリウム ０．５３８ｇ
塩化カルシウム二水和物 ０．０２６ｇ
塩化マグネシウム六水和物 ０．００５ｇ
０．１規定塩酸 適量
精製水 全量７０ｍＬ
ｐＨ４．００、４．３０、４．５０、４．７０、５．００
（第２液）
６０％乳酸ナトリウム ０．７４ｇ
精製水 全量３０ｍＬ
上記処方に従って調製した各ｐＨの第１液（７０ｍＬ）を各容器に収容し、上記処方に従って調製した第２液（３０ｍＬ）を別の各容器に収容した。容器中において各溶液を加熱滅菌（１２１℃、４０分）した。室温まで冷却の後、各第１液と第２液とを混合して、混合液のｐＨ並びに２８４ｎｍ（５−ＨＭＦ）及び２２８ｎｍの吸光度を測定した。結果を次の表に示す。後述の比較例１（従来型）との対比により明らかなように、混合後ｐＨを生理的ｐＨに近づけ且つ分解物の生成をも抑える、という本発明の目的が達成されている。

［比較例１］
比較例として、従来型の、全溶質を含有する単一組成物としての腹膜透析液を、実施例１の各溶質量に対応させて調製した。すなわち下記の処方
グルコース ２．２７ｇ
塩化ナトリウム ０．５３８ｇ
塩化カルシウム二水和物 ０．０２６ｇ
塩化マグネシウム六水和物 ０．００５ｇ
６０％乳酸ナトリウム ０．７４ｇ
０．１規定塩酸 適量
精製水 全量１００ ｍＬ
ｐＨ５．２、５．５及び６．０
に従い腹膜透析液を調製し容器に収容した。実施例と同一条件で滅菌し、室温まで冷却後、溶液のｐＨ並びに２８４ｎｍ（５−ＨＭＦ）及び２２８ｎｍの吸光度を測定した。結果を次の表に示す。

実施例１の結果との比較から明らかなように、比較例１においては、滅菌前ｐＨを実施例１の第１液よりも高く設定していたにもかかわらず、滅菌後ｐＨ（実施例１の混合後ｐＨに対応する）は大幅に低下し、実施例１の混合後ｐＨ値の各々に比して顕著に酸性側に偏っていた（ｐＨ５．１５〜５．３７）。また比較例１において滅菌後の酸性側への偏りの最も小さい処方（Ｈ）では、実施例１に比して２８４ｎｍ（５−ＨＭＦ）の吸光度が著明に増大し（０．８８４）、グルコースの分解が促進されてしまうことが示された。

［第１液と第２液の体積比と、混合後ｐＨ及びグルコースの安定性との関係］
（第１液）
グルコース １．３６ｇ
塩化ナトリウム ０．５３８ｇ
塩化カルシウム二水和物 ０．０２６ｇ
塩化マグネシウム六水和物 ０．００５ｇ
０．１規定塩酸 適量
精製水 全量 ３０、５０、７０、９０ｍＬ
ｐＨ４．５
（第２液）
６０％乳酸ナトリウム ０．７４ｇ
精製水 全量 １０、３０、５０、７０ｍＬ
上記処方に従い、第１液及び第２液を調製し、それぞれ容器に収容した。第２液のｐＨは、液
の全量１０、３０、５０及び７０ｍＬの順に、それぞれ７．６９、７．２６、７．０７及び６．９４であった。各溶液を加熱滅菌（１２１ ℃、４０分）し、室温まで冷却後、対応する各第１液及び第２液（混合後１００ｍＬとなる組合せ）を混合し、ｐＨ及び２８４
ｎｍ（５−ＨＭＦ）の吸光度を測定した。結果を次の表に示す。

表３に見られるように、第２液の体積に対する第１液の体積が大きい程（従って、グルコース濃度が低い程）、混合後の284 ｎｍ（５−ＨＭＦ）の吸光度が小さくなり、グルコースの分解が抑えられており、第１液：第２液の体積比５：５〜９：１の範囲では体積比３：７に比して顕著に優れている。また混合後ｐＨは第１液：第２液の体積比が７：３のときに最も中性寄りとなった。これらより総合的に判断して、第１液：第２液の体積比としては５：５〜９：１の範囲が好ましく、特に好ましいのは７：３の付近である。

腹膜透析、代表的には、持続的外来腹膜透析法（ＣＡＰＤ）で用いられる透析液が提供される。より詳細には、腹膜透析液を調製するための予め加熱滅菌された溶液セットが提供される。

Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。