CN105982897A - 液体制剂、其制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种液体制剂，含有氯苯那敏、右美沙芬、去氧肾上腺素和水；所述氯苯那敏在液体制剂中的质量浓度为0.13～0.15g/L，所述右美沙芬在液体制剂中的质量浓度为0.69～0.85g/L，所述去氧肾上腺素在液体制剂中的质量浓度为0.37～0.45g/L；所述液体制剂中有机溶剂的质量浓度为0～100g/L；所述液体制剂中防腐剂的质量浓度为0～1g/L。该液体制剂具有稳定性好、抑菌能力强的优点，适合口服及儿童服用。本申请还公开了上述液体制剂的制备方法，具有制备工艺简单，产品质量稳定性高的优势。

Description

液体制剂、其制备方法及应用

技术领域

本申请涉及一种口服液体制剂，属于医药领域。

背景技术

感冒是常见病。常发生在上呼吸道，严重时也会累及下呼吸道引起并发症，起病较急，早期有咽部干燥、喷嚏等症状，然后出现畏寒、流涕、鼻塞、低热、全身酸痛、头痛、乏力、纳差(食欲缺乏)、腹胀、便秘或腹泻等症状。由于感冒发病症状较多，还没有一种单独的药物能缓解以上所有症状，因此目前大部分抗感冒药均为复方制剂。

已上市多种由盐酸去氧肾上腺素、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏组成的复方感冒液体制剂，但配方中都含有有机溶剂和防腐剂。防腐剂为了抑制微生物的生长繁殖，一般都是一些具有细胞毒性的物质。因为哺乳动物的细胞结构与微生物是有较大差异的，而且小孩的肝肾功能较成年人弱，同样浓度的防腐剂相对成年人来说安全，但是会增加小孩子的肝肾负担。有机溶剂对敏感人群，尤其是儿童有一定的刺激性，容易导致过敏反应。

发明内容

根据本申请的一个方面，提供了一种液体制剂，不含有机溶液和防腐剂，具有稳定性好、抑菌能力强的优点，适合口服及儿童服用。

所述液体制剂，其特征在于，含有氯苯那敏、右美沙芬、去氧肾上腺素和水；

所述氯苯那敏在液体制剂中的质量浓度为0.13～0.15g/L，所述右美沙芬在液体制剂中的质量浓度为0.69～0.85g/L，所述去氧肾上腺素在液体制剂中的质量浓度为0.37～0.45g/L；

所述液体制剂中有机溶剂的质量浓度为0～100g/L；

所述液体制剂中防腐剂的质量浓度为0～1g/L。

优选地，所述液体制剂中有机溶剂的质量浓度上限任选自80g/L、60g/L、40g/L、20g/L、10g/L、1g/L、0.01g/L、0.001g/L。进一步优选地，所述液体制剂中有机溶剂的质量浓度为0～1g/L。更进一步优选地，所述液体制剂中有机溶剂的质量浓度为0g/L。

优选地，所述液体制剂中防腐剂的质量浓度上限任选自0.75g/L、0.55g/L、0.25g/L、0.125g/L、0.1g/L、0.05g/L、0.002g/L、0.001g/L、0.0005g/L、0.0002g/L、0.0001g/L。进一步优选地，所述液体制剂中防腐剂的质量浓度为0～0.1g/L。更进一步优选地，所述液体制剂中防腐剂的质量浓度为0g/L。

本申请中，术语“防腐剂”是指GB2760-2011中功能为防腐剂的添加剂的物质，以及《中华人民共和国药典》(2010版)药用辅料中的防腐剂，包括但不限于苯甲醇、苯甲酸及其盐、尼泊金类防腐剂。优选地，所述防腐剂包含羟苯甲酯和羟苯丙酯。

本申请中，术语“有机溶剂”是指可食用的有机溶剂，包括但不限于甘油、丙二醇、乙醇、聚乙二醇。优选地，所述有机溶剂包含丙二醇和/或甘油；丙二醇的质量浓度不超过10g/L，甘油的质量浓度不超过10g/L。即，所述液体制剂中，丙二醇的质量浓度为0～10g/L，甘油的质量浓度为0～10g/L。进一步优选地，所述液体制剂中丙二醇的质量浓度为0g/L，甘油的质量浓度为0g/L。

优选地，所述液体制剂中含有添加剂。

优选地，所述添加剂中含有抗氧化剂和稳定剂。

优选地，所述抗氧化剂在液体制剂中的质量浓度为0.01～0.3g/L；所述稳定剂在液体制剂中的质量浓度为10～25g/L。

本申请中，术语“抗氧化剂”是指GB2760-2011中功能为抗氧化剂的物质，以及《中华人民共和国药典》(2010版)药用辅料中的抗氧化剂，包括但不限于焦亚硫酸钠、抗坏血酸、抗坏血酸盐、异抗坏血酸、异抗坏血酸盐。优选地，所述抗氧化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、抗坏血酸、抗坏血酸盐、异抗坏血酸、异抗坏血酸盐中的至少一种。进一步优选地，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠和/或焦亚硫酸钾。

优选地，所述稳定剂选自山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇中的至少一种。进一步优选地，所述稳定剂为山梨醇。

优选地，所述添加剂含有抗氧化剂增效剂、酸度调节剂、甜味剂、稳定剂、食用香精中的至少一种。

优选地，所述添加剂含有柠檬酸、柠檬酸盐、磷酸、酒石酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、苹果酸、苹果酸盐、乳酸、盐酸、磷酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、葡萄糖酸、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、甘草、甜蜜素、偏磷酸、聚维酮、异抗坏血酸、异抗坏血酸盐中的至少一种。

优选地，所述液体制剂由马来酸氯苯那敏、氢溴酸右美沙芬、盐酸去氧肾上腺素、焦亚硫酸钠、山梨醇、柠檬酸、柠檬酸钠、三氯蔗糖、乙二胺四乙酸二钠、葡萄香精和水组成。

优选地，所述液体制剂的pH值为3～6。进一步优选地，所述液体制剂的pH值为4～5。

作为一种优选地实施例方式，所述液体制剂，其特征在于，所述液体制剂的pH值为4～5；所述液体制剂含有氯苯那敏、右美沙芬、去氧肾上腺素、山梨醇、焦亚硫酸钠和水；所述液体制剂中可以包含有机溶剂和/或防腐剂；其中：

氯苯那敏的质量浓度为0.13～0.15g/L；

右美沙芬的质量浓度为0.69～0.85g/L；

去氧肾上腺素的质量浓度为0.37～0.45g/L

山梨醇的质量浓度为20～25g/L；

焦亚硫酸钠的质量浓度为0.15～0.25g/L；

所述有机溶剂的质量浓度为0～10g/L，所述有机溶剂包含甘油和/或丙二醇；

所述防腐剂的质量浓度为0～0.1g/L，所述防腐剂包含羟苯甲酯和/或羟苯丙酯。

作为一种优选地实施例方式，所述液体制剂是氯苯那敏、右美沙芬、去氧肾上腺素、山梨醇、焦亚硫酸钠、三氯蔗糖、香精、柠檬酸钠、柠檬酸和乙二胺四乙酸二钠的水溶液，其中：

氯苯那敏的质量浓度为0.13～0.15g/L；

右美沙芬的质量浓度为0.69～0.85g/L；

去氧肾上腺素的质量浓度为0.37～0.45g/L；

山梨醇的质量浓度为20～25g/L；

焦亚硫酸钠的质量浓度为0.15～0.25g/L；

三氯蔗糖的质量浓度为0.3～0.5g/L；

香精的质量浓度为1.5～2.5g/L；

柠檬酸钠的质量浓度为1～2g/L；

柠檬酸的质量浓度为0.5～1.5g/L；

乙二胺四乙酸二钠的质量浓度为0.05～0.15g/L。

优选地，所述香精为葡萄香精。

根据本申请的又一方面，提供上述液体制剂的制备方法，其特征在于，至少包括如下步骤：

a)向含有氯苯那敏和右美沙芬的水溶液I中加入抗氧化剂和稳定剂，得到水溶液II；

b)向步骤a)得到的水溶液II中加入去氧肾上腺素，即得所述液体制剂。

优选地，步骤a)中所述氯苯那敏选自氯苯那敏药学上可接受的盐中的至少一种。进一步优选地，所述氯苯那敏药学上可接受的盐为马来酸氯苯那敏。

优选地，步骤a)中所述右美沙芬选自右美沙芬药学上可接受的盐中的至少一种。进一步优选地，所述右美沙芬为盐酸右美沙芬和/或氢溴酸右美沙芬。

优选地，步骤b)中所述去氧肾上腺素选自去氧肾上腺素药学上可接受的盐中的至少一种。进一步优选地，所述去氧肾上腺素为盐酸去氧肾上腺素。

优选地，步骤a)中所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠。

优选地，步骤a)中所述稳定剂为山梨醇。

作为用一种优选地实施例方式，本申请所提供的制备方法，其特征在于，至少包括如下步骤：

a)向含有氯苯那敏和右美沙芬的水溶液I中加入焦亚硫酸钠和山梨醇，得到水溶液II；

b)向步骤a)得到的水溶液II中加入去氧肾上腺素，即得所述液体制剂。

作为用一种优选地实施例方式，本申请所提供的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a)向马来酸氯苯那敏和氢溴酸右美沙芬的水溶液I中加入柠檬酸钠、柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、三氯蔗糖、焦亚硫酸钠和山梨醇，得到水溶液II；

b)向步骤a)得到的水溶液II中加入盐酸去氧肾上腺素，得到水溶液III；

c)向步骤b)得到的水溶液III中加入香精，即得所述液体制剂。

优选地，所述香精为葡萄香精。

根据本申请的又一方面，提供了一种抗感冒药物，其特征在于，含有上述任一液体制剂和/或根据上述任一方法制备得到的液体制剂。

优选地，所述抗感冒药物为口服药物。

优选地，所述抗感冒药物为儿童口服药物。

氯苯那敏又叫氯苯吡丙胺或氯非那敏，为抗组胺药，英文名称为Chlorphenamine。右美沙芬为中枢性镇咳药，英文名称为Dextromethorphan。去氧肾上腺素为α肾上腺素受体激动剂，英文名称为Phenylephrine。

本申请中，术语“氯苯那敏”包括其游离酸根、其异构体和其药学上可接受的盐。氯苯那敏药学上可接受的盐包括但不限于马来酸盐。所述液体制剂中，氯苯那敏的质量浓度以氯苯那敏本身计。如1L液体制剂中含有质量为2g的马来酸氯苯那敏，液体制剂中氯苯那敏的质量浓度就为1.4g/L。

本申请中，术语“右美沙芬”包括其游离酸根、其异构体和其药学上可接受的盐。右美沙芬药学上可接受的盐包括但不限于氢溴酸盐、盐酸盐。所述液体制剂中，右美沙芬的质量浓度以右美沙芬本身计。如1L液体制剂中含有质量为1g的氢溴酸右美沙芬，液体制剂中右美沙芬的质量浓度就为0.77g/L。

本申请中，术语“去氧肾上腺素”包括其游离酸根、异构体和药学上可接受的盐。去氧肾上腺素药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、重酒石酸盐、鞣酸盐。所述液体制剂中，去氧肾上腺素的质量浓度以去氧肾上腺素本身计。如1L液体制剂中含有质量为0.5g的盐酸去氧肾上腺素，液体制剂中去氧肾上腺素的质量浓度就为0.41g/L。

本申请能产生的有益效果包括：

(1)本申请所提供的液体制剂，克服了现有技术中必须含有有机溶剂和防腐剂的技术偏见，本申请所提供的液体制剂在不含有机溶剂和防腐剂的情况下，也能完全抑菌。

(2)本申请所提供的液体制剂，克服了现有技术中必须含有有机溶剂和防腐剂的技术偏见，本申请所提供的液体制剂在不含有机溶剂和防腐剂的情况下，稳定性良好，稳定性符合标准。

(3)本申请所提供的液体制剂，不含有机溶剂和防腐剂，适合儿童等对有机溶剂和防腐剂敏感人群服用。

(4)本申请所提供的制备方法，工艺简单，过程不涉及有机溶剂和防腐剂，安全、环境友好。

附图说明

图1为本申请液体制剂的制备方法流程示意图。

具体实施方式

下面结合具体的实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。

实施例中的样品成分使用安捷伦公司的1200型液相色谱进行分析；pH值使用梅特勒-托利多公司的PE20型pH计进行测定。

实施例中的活菌含量测定，具体材料及方法如下：

试验用菌株：

铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)：中国医学微生物菌种保藏管理中心CMCC(B)10104。

大肠埃希菌(Escherichia coli)：中国医学微生物菌种保藏管理中心CMCC(B)44102。

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)：中国医学微生物菌种保藏管理中心CMCC(B)26003。

白色念珠菌(Candida albicans)：中国医学微生物菌种保藏管理中心CMCC(F)98001。

黑曲霉(Aspergillus niger)：中国医学微生物菌种保藏管理中心CMCC(F)98003。

试验用培养基：

沙氏葡萄糖液体培养基

沙氏葡萄糖琼脂培养基

胰酪胨大豆肉汤培养基(简写为TSB)

胰酪胨大豆琼脂培养基(简写为TSA)

以上培养基均购自北京三药科技开发公司。

试验用试剂：

聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液；

0.9％无菌氯化钠溶液；

PH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液。

试验用设备及工具：

电冰箱、高压蒸汽灭菌器、电热鼓风干燥箱、恒温水浴锅、1mL移液枪、培养皿(9cm直径)、量筒(10mL)。

试验用消毒剂：

甲酚皂(3％)75％乙醇消毒液。

试验操作步骤：

试验菌液制备

(1)接种铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌的新鲜培养物至胰酪胨大豆肉汤培养基中，30～35℃培养18～24小时，用0.9％无菌氯化钠稀释法制成每1mL含菌数为10⁸CFU的菌悬液。

(2)接种白色念珠菌沙氏葡萄糖液体培养基中，20～25℃培养24～48小时，用0.9％无菌氯化钠稀释法制成每1mL含菌数为10⁸CFU的菌悬液。

(3)接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂培养基中，23～28℃培养5～7天，加入3～5mL含0.05％(mL/mL)聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱。然后，用无菌吸管吸出孢子悬液至无菌试管内，用含0.05％(mL/mL)聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液制成每1mL含孢子数10⁸cfu的孢子悬液。

(4)采用平皿法测定1mL菌悬液的菌数。本实施例中的平皿法依据《中华人民共和国药典》2010年版二部附录微生物限度检查的方法进行操作。

存活菌数的测定

(1)按0天、14天、28天间隔时间，分别从上述每个容器中取供试品1mL，用pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液稀释成1∶10、1∶10²、1∶10³等稀释级。采用平皿法测定每份供试品中所含的菌数(测定细菌用胰酪胨大豆琼脂培养基，测定真菌用沙氏葡萄糖琼脂培养基)。

(2)根据菌数测定结果，计算1mL供试品各试验菌所加的菌数及各间隔的菌数。

结果判定：

抑菌剂效力根据各间隔时间的菌数相对于初始值(0时刻)减少程度进行评价。

抑菌效力“合格”的判断标准为：

大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，14天菌数下降为初始值的10％以下，14天到28天菌数不增加；白色念珠菌和黑曲霉，14～28天与初始值相比，菌量均不增加。否则为“不合格”。

实施例1样品1^#～样品6^#的制备

样品的制备步骤为：

a)将马来酸氯苯那敏和氢溴酸右美沙芬溶解于水中，得到水溶液I；

b)向步骤a)得到的水溶液中依次加入柠檬酸钠、柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、三氯蔗糖、焦亚硫酸钠和山梨醇，搅拌溶解，得到水溶液II；

c)向步骤b)得到的水溶液II中加入盐酸去氧肾上腺素搅拌溶解，得到水溶液III；

d)向步骤c)得到的水溶液III中加入葡萄香精，搅拌均匀，用纯化水定容，即得所述液体制剂。

液体制剂中各组分的种类及质量浓度与样品编号的关系详见表1所示。

表1

实施例2样品1^#～样品6^#抑菌能力的测定

分别取实施例1中得到的样品1^#～样品6^#各五份，每份样品分别接种大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉，在培养箱内培养，分别在培养初始第0天、第14天、第28天取样并测定样品中的活菌含量。初始活菌含量和试验结果见表2。

表2样品抑菌能力测试

从表2中的数据可以看出，本申请技术方案所提供的液体制剂，在配方中不含有机溶剂和防腐剂的情况下，仍然具有很强的抑菌效力，能达到完全抑菌的效果。

实施例3加速试验

按照实施例1中的实验步骤和配方，分别重复制备样品6^#，对制备过程中所得样品的重复性进行考察。分别抽取样品6^#三个不同批次的样品，根据批次不同，分别记为样品6^#-n其中n表示为批次号。比如样品6^#-1即为第一批次的样品6^#，样品6^#-2即为第二批次的样品6^#，样品6^#-3即为第三批次的样品6^#。

分别对上述样品6^#-1～样品6^#-3、共3批样品进行加速实验。

试验条件为：在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下保存，分别在保存初始第0个月、第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样分析有效成分的含量、有关物质及pH值。

结果表明，3批样品的三种主药氯苯那敏、右美沙芬和去氧肾上腺素的含量和有关物质均符合标准限度规定，pH稳定。说明本申请所提供的制备方法，产品再现性高、质量稳定性高。其加速实验结果如表3所示。

表3

注¹：“含量”＝同一物质的“实测浓度/配方中浓度×100％”，合格标准为100％±5％。

注²：杂质A为3-甲氧吗啡喃(3-Methoxymorphinan，CAS NO.1531-25-5)。

注³：杂质B为消旋啡烷(17-methylmorphinan-3-ol，CAS NO.297-90-5)。

加速试验结果表明，三种主药氯苯那敏、右美沙芬和去氧肾上腺素的含量和有关物质均符合标准限度规定，pH值稳定。因此，采用本申请技术方案所得到的样品在不含有机溶剂和防腐剂的情况下，仍然具有足够的稳定性。从抑菌效果和稳定效果而言，本申请实施例的液体制剂能够用于或替代现有市面上含有机溶剂和防腐剂的产品。而且由于本申请所提供的液体制剂不含有机溶剂和防腐剂，适用于儿童或其他体质敏感人群。

以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种液体制剂，其特征在于，含有氯苯那敏、右美沙芬、去氧肾上腺素和水；

所述氯苯那敏在液体制剂中的质量浓度为0.13～0.15g/L，所述右美沙芬在液体制剂中的质量浓度为0.69～0.85g/L，所述去氧肾上腺素在液体制剂中的质量浓度为0.37～0.45g/L；

所述液体制剂中有机溶剂的质量浓度为0～100g/L；

所述液体制剂中防腐剂的质量浓度为0～1g/L。

2.根据权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述防腐剂包含羟苯甲酯和羟苯丙酯。

3.根据权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述有机溶剂包含丙二醇和甘油；所述液体制剂中，丙二醇的质量浓度不超过10g/L，甘油的质量浓度不超过10g/L。

4.根据权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂中含有抗氧化剂和稳定剂；

所述抗氧化剂在液体制剂中的质量浓度为0.01～0.3g/L；

所述稳定剂在液体制剂中的质量浓度为10～25g/L。

5.根据权利要求4所述的液体制剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、抗坏血酸、抗坏血酸盐、异抗坏血酸、异抗坏血酸盐中的至少一种；所述稳定剂选自山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂的pH值为3～6。

7.一种液体制剂，其特征在于，所述液体制剂的pH值为4～5；所述液体制剂含有氯苯那敏、右美沙芬、去氧肾上腺素、山梨醇、焦亚硫酸钠和水；所述液体制剂中可以包含有机溶剂和/或防腐剂；其中：

氯苯那敏的质量浓度为0.13～0.15g/L；

右美沙芬的质量浓度为0.69～0.85g/L；

去氧肾上腺素的质量浓度为0.37～0.45g/L；

山梨醇的质量浓度为20～25g/L；

焦亚硫酸钠的质量浓度为0.15～0.25g/L；

所述有机溶剂的质量浓度为0～10g/L，所述有机溶剂包含甘油和/或丙二醇；

所述防腐剂的质量浓度为0～0.1g/L，所述防腐剂包含羟苯甲酯和/或羟苯丙酯。

8.一种权利要求1所述液体制剂的制备方法，其特征在于，至少包括如下步骤：

a)向含有氯苯那敏和右美沙芬的水溶液I中加入抗氧化剂和稳定剂，得到水溶液II；

b)向步骤a)得到的水溶液II中加入去氧肾上腺素，即得所述液体制剂。

9.一种权利要求7所述液体制剂的制备方法，其特征在于，至少包括如下步骤：

a)向含有氯苯那敏和右美沙芬的水溶液I中加入焦亚硫酸钠和山梨醇，得到水溶液II；

b)向步骤a)得到的水溶液II中加入去氧肾上腺素，即得所述液体制剂。

10.一种抗感冒药物，其特征在于，含有权利要求1-7任一项所述液体制剂和/或根据权利要求8或9所述方法制备得到的液体制剂。