CN102908312B - 抗乙肝病毒液体组合物 - Google Patents

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Abstract

抗乙肝病毒液体组合物。本发明是关于恩替卡韦更安全稳定的液体制剂，更具体地说，本发明是关于恩替卡韦口服液和注射液更合理的配方。

Description

抗乙肝病毒液体组合物
(一)技术领域本发明的目的是提供可安全有效地治疗乙肝病毒感染的更加稳定更加绿色的含有低剂量恩替卡韦的液体药物组合物。
本发明的另一目的是提供更加稳定更加绿色低剂量液体恩替卡韦组合物。
本发明的另一目的是提供一种制备更加稳定更加绿色的低剂量液体恩替卡韦组合物的简便方法。
本发明这些及其它目的和优点由含有低剂量恩替卡韦的液体药物组合物完成。在本发明的一个实施方案中，该液体恩替卡韦组合物是一种非常稳定且绿色的组合物。
(二)背景技术恩替卡韦，[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮单水合物，分子式为C12H15N5O3·H2O，分子量为295.3。恩替卡韦是施贵宝公司研制上市的抗乙肝病毒药物。
美国专利US5206244公开了恩替卡韦和其治疗乙肝病毒的用途；专利W098/09964中公开了新的恩替卡韦合成方法；W001/64421公开了低剂量恩替卡韦固体制剂；EP1566174公开了口腔闪熔剂型；W02003086367公开了恩替卡韦小剂量液体制剂。
恩替卡韦口服液已经在美国上市，如其说明书所示，因为恩替卡韦是非常苦的，所以上市的口服液中含有大量增甜剂麦芽糖醇，还加入了调味剂。
(三)发明内容恩替卡韦是一种有效的抗病毒药物，它已经在临床上显示了对乙肝病毒良好的效果。恩替卡韦抗乙肝病毒的作用非常强大，选择性非常高，因此，目前临床成人只需使用0.5mg或1mg一天即能达到期望的抗病毒治疗目的。
口服液具有服用剂量准确、吸收较快、质量稳定、携带和服用方便、易保存等优点，尤其适合工业化生产。恩替卡韦日服用剂量只有0.5mg或1mg，市售片或胶囊规格对应为0.5mg/片(粒)或1mg/片(粒)，含有量如此低的片剂(或胶囊)，片(或胶囊)的含量均匀性及溶出度非常难以得到保证，从而难以保证日服药剂量的稳定，从而会造成血药浓度的巨大波动，从而降低疗效增加副作用，甚至使病毒产生耐药性。
恩替卡韦虽然有效，但非常苦。因此，目前市售恩替卡韦口服液中，为了克服苦味，加入了大量增甜剂麦芽糖醇，还加入调味剂，使味道能适于口服。
同时，市售的恩替卡韦口服液为了防腐，还加入了防腐剂尼泊金甲酯跟丙酯。这两种防腐剂毒性比较大。
口服液含有大量的糖等增甜剂会给患者带来额外的风险。典型的如糖尿病人，服用含有大量增甜剂的口服液，会引起血糖升高。不仅如此，吃高热量的增甜剂过多，还会造成营养失调，影响骨骼生长，损害牙齿，造成腹泻，削弱免疫力，甚至导致甜食综合症等。如麦芽糖醇就易于造成腹泻。目前上市的恩替卡韦口服液加有增甜剂跟调味剂及毒性较大的防腐剂，这会给患者带来额外的风险，也使有些疾病的患者不能服用，因此，更加绿色的恩替卡韦口服液的制备成为必需。
同时，目前市售的恩替卡韦口服液中加入大量的增甜剂矫味剂，还含有尼泊金甲酯跟丙酯，相互之间会发生产各种降解反应，使恩替卡韦口服液的稳定降低，降解产物成份复杂，从而增加了服药的风险。
因此，制备更加安全稳定更加绿色的恩替卡韦液体组合物成为必要。
这里的更加绿色是指恩替卡韦口服液中尽力少加不必要的组份，以减少患者身体的负担，如增甜剂、矫味剂或防腐剂等等。
我们在研究中惊奇的发现，恩替卡韦口服液液体组合物，含有0.2mg/ml到0.001mg/ml的恩替卡韦，0.1mg/ml到10mg/ml双乙酸钠时，无苦味，且口感良好。
因此，恩替卡韦口服液液体组合物在恩替卡韦含量在0.2mg/ml到0.001mg/ml时不需要加增甜剂，甚至不需要加入调味剂及PH缓冲剂，只需加入少量双乙酸钠防腐剂，即可制成可口的口服液。
我们也惊奇的发现，上述恩替卡韦口服液在PH3.0～6.0较稳定，优其在PH4.0～5.5更稳定，在4.5～5.0最稳定。
同时，我们惊奇发现，双乙酸钠含量在0.1mg/ml以下防腐效力不够，不能完全满足防腐的要求，而当防腐剂双乙酸钠含量在0.5mg/ml时即能起到一定的防腐作用，而当含量达1mg/ml是最合适的浓度，该浓度既确保了防腐的要求，同时也不会因加入量过多带来其它副作用。
我们也惊奇地发现，由恩替卡韦，防腐剂双乙酸钠及水组成的口服溶液液稳定性非常好，比恩替卡韦口服液市售品稳定得多，本品经过60℃高温放置10天，有关物质未见显著增加。经过长期两年放置，有关物质增加不显著，单个有关物质仍在0.1％以下，总的有关物质仍小于0.3％，而市售恩替卡韦口服液60℃放置10天单个有关物质增加至大于0.5％，总有关物质增加达1％以上。
本组合物的PH值可以由任何合适的酸来调节。举例来说，合适的酸如磷酸、盐酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸等，组合物的PH值可以为3.0到6.0，优选4.0到5.5，最优选4.5到5.0。本品组合物不加任何酸调其PH即在4.5～5.0，约在4.7～4.8。
本发明中有关物质检测方法如下：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂，以水∶乙腈(92∶8)溶液为流动相，检测波长为254nm，流速为1.0ml/min。
或照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定，用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂，流动相A为水∶乙腈(97∶3)溶液，流动相B为乙腈；检测波长为254nm，流速为1.0ml/min，按下表进行线性梯度洗脱。
  时间(分钟)   流动相A(％)   流动相B(％)
  0   100   0
  5   100   0
  25   75   25
  45   20   80
  46   100   0
  55   100   0
(四)具体实施方式下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：新恩替卡韦口服液的制备
  成分   量   功能
  恩替卡韦(按无水物计)   4.00g   抗病毒剂
  双乙酸钠   80.00g   防腐剂
  注射用水   加至80000ml   溶剂
制法：
将恩替卡韦4.00g及5L纯化水加入带搅拌的容器中，加入双乙酸钠80克，室温搅拌至全溶，加入至已装有60L纯化水的100L配料罐中，，打循环，过滤至另一100L配料罐中，再加水以补足本批量的最终容积80L，混合最终溶液至均一，取样测含量，附合要求后，无菌过滤至灌装罐，灌装于高密度聚乙烯瓶中，压盖封口，即得产品I。经品尝，本品无苦味，口感良好。PH为4.72。
实施例2：即用型稳定的绿色的恩替卡韦液体制剂的制备
  成分   加入量   功能
  恩替卡韦   4.00g   抗病毒剂
  双乙酸钠   80.00   防腐剂
  水   加水至80L   溶剂
制法：
将恩替卡韦4.00g及10水加入带搅拌的容器中，室温加入双乙酸钠80.00g，再加水至以补足本批量的最终容积80L，混合均匀，取样检测，含量合格后，过滤至灌装罐中，灌装至10ml管制玻璃瓶中，封口，121℃灭菌15分钟，将溶液装瓶即得产品II。
经品尝，本品无苦味，口感良好，PH为4.73。
实施例3：市售恩替卡韦口服液的制备
  成分   功能
  恩替卡韦   15.00mg   抗病毒剂
  麦芽糖醇(Lycasin)   195.00g   增甜剂
  对羟基苯甲酸甲酯   0.60g   防腐剂
  对羟基苯甲酸丙酯   0.084g   防腐剂
  樱桃水   1.50g   调味剂
  枸橼酸/枸橼酸钠   0.111g/0.72g   缓冲剂
  水   加至300ml(PH6.0)   溶剂
制法：
将恩替卡韦、增甜剂、防腐剂、调味剂、缓冲剂及适量水加入带搅拌的容器中，加热至60度，搅拌至全溶，冷却，加水以补足本批量的最终容积，混合最终溶液至均一，过滤，将溶液装瓶即得产品III。
PH为6.0。
实施例4：产品的稳定性比较
样品来源：
样品I：见实施例1；
样品II：见实施例2；
样品III：见实施例3。
结论：I、II在60℃下放置10天，有关物质基本不增加，而市售原研处方口服液样品III有关物质增加非常多，比I、II口服液稳定差显著差很多。
实施例5：长期稳定性实验
样品来源：
原研市售口服液：
生产商：Bristol-Myers Squibb
规格：0.05mg/ml，210ml
批号：0J6017F
样品I：见实施例1；
样品II：见施例2。
Figure BSA00000802911600062
Figure BSA00000802911600071
长期稳定性实验表明，样品I和样品II比原研市售口服液稳定得多。
实施例6：不同PH值下恩替卡韦氯化钠水溶液的稳定性
将恩替卡韦配成0.5mg/10ml的0.9％氯化钠溶液，用0.1M盐酸或氢氧化钠调PH值至4、5、6、7、8，做60度加速实验，分别于0、5、10天取样测有关物质，检查产品杂质产生情况，结果如下：
Figure BSA00000802911600072
Figure BSA00000802911600081
结论：本此实验令人意想不到地发现恩替卡韦水溶液在PH4.0～5.5比较稳定，4.5～5.0最稳定。
实施例7：恩替卡韦注射液的制备
  成分   量   功能
  恩替卡韦(按无水物计)   4.00g   抗病毒剂
  氯化钠   360.00g   防腐剂
  注射用水   加至40000ml   溶剂
制法：
将恩替卡韦4.00g及360.00g氯化钠及40L注射用水加入带搅拌的容器中，搅拌至全溶，加入0.12g活性碳，搅拌30分钟，无菌过滤，灌装至5ml安瓿中，封装，121℃蒸汽灭菌15分钟，即得注射液。
实施例8：双乙酸钠防腐效力实验
一、试验目的
考察防腐剂双乙酸钠在恩替卡韦口服液中的最佳剂量，确定最佳口服液工艺配方。
二、试验材料
1、样品名称及来源
样品名称：恩替卡韦
来源：由北京康达成医药技术有限公司提供。
抑菌剂名称：双乙酸钠
来源：由北京康达成医药技术有限公司提供。
2、试验用培养基
(1)胰酪胨大豆琼脂培养基青岛海博生物制品公司出品
(2)沙氏葡萄糖琼脂培养基青岛海博生物制品公司出品
(3)胰酪胨大豆肉汤培养基青岛海博生物制品公司出品
(4)沙氏葡萄糖肉汤培养基青岛海博生物制品公司出品
(5)营养琼脂培养基青岛海博生物制品公司出品
(6)改良马丁琼脂培养基青岛海博生物制品公司出品
(7)对照用沙氏葡萄糖琼脂培养基中国药品生物制品检定所出品
(8)对照用胰酪胨大豆琼脂培养基辽宁省食品药品检验所友情提供
(9)Ph7.0氯化钠-蛋白胨溶液青岛海博生物制品公司出品
3、试验用设备仪器
(1)35℃恒温培养箱
(2)25℃恒温培养箱
(3)高压灭菌锅                    上海申安医疗器械厂
4、试验菌株
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)〔CMCC(B) 10 104〕
大肠埃希菌(Escherichia coli)〔CMCC(B) 44 102〕
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)〔CMCC(B) 26 003〕
白色念珠菌(Candida albicans)〔CMCC(F) 98 001〕
黑曲霉(Aspergillus niger)〔CMCC(F) 98 003〕
以上五种试验标准菌株均购自辽宁省食品药品检验所下属的辽宁北方药检科技开发有限公司。
三、试验方法
1、样品
(1)0.1mg/ml双乙酸钠样品：在烧杯中加入10ml纯化水，搅拌下加入双乙酸钠0.016g，搅拌溶清后加入8.51mg恩替卡韦粉末使完全溶解，稀释至160ml，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，灌装于瓶中。
(2)0.5mg/ml双乙酸钠样品：在烧杯中加入10ml纯化水，搅拌下加入0.08g双乙酸钠，搅拌溶清后加入8.51mg恩替卡韦粉末，搅拌使完全溶解，稀释至160ml，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，灌装于瓶中。
(3)1mg/ml双乙酸钠样品：在烧杯中加入10ml纯化水，搅拌下加入0.16g双乙酸钠，搅拌溶清后加入8.51mg恩替卡韦粉末，搅拌使完全溶解，稀释至160ml，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，灌装于瓶中。
(4)2mg/ml双乙酸钠样品：在烧杯中加入10ml纯化水，搅拌下加入0.32g双乙酸钠，搅拌溶清后加入8.51mg恩替卡韦粉末，搅拌使完全溶解，稀释至160ml，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，灌装于瓶中。
2、培养基适应性检查
(1)菌液制备
接种大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌的新鲜培养物至胰酪胨大豆肉汤培养基中，35℃培养24小时；接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖肉汤培养基中，25℃培养48小时。上述培养物用0.9％无菌氯化钠溶液制成每1ml含菌数为50～100cfu的菌悬液。接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基中，25℃培养7天，加入5ml含0.05％(v/v)聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱。然后，用无菌移液管吸出孢子悬液至无菌试管内，用含0.05％(v/v)聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液制成每1ml含孢子数50～100cfu的孢子悬液。
(2)适用性检查
取大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌各50～100cfu，分别注入无菌平皿中，立即倾注胰酪胨大豆琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，混匀，凝固，置35℃培养48小时，计数；取白色念珠菌、黑曲霉各50～100cfu，分别注入无菌平皿中，立即倾注沙氏葡萄糖琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，混匀，凝固，置25℃培养72小时，计数；同时，用对应的对照培养基替代被检培养基进行上述试验。
(3)结果判断
被检培养基的菌落数与对照培养基菌落数相比大于70％，且菌落形态大小应与对照培养基上的菌落一致。判该培养基的适用性检查符合规定。
3、细菌数、霉菌和酵母菌数计数方法的验证
(1)菌液制备
接种大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌的新鲜培养物至胰酪胨大豆琼脂培养基中，35℃培养24小时；接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂培养基中，25℃培养48小时。上述培养物用0.9％无菌氯化钠溶液制成每1ml含菌数为50～100cfu的菌悬液。接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基中，25℃培养7天，加入5ml含0.05％(v/v)聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱。然后，用无菌移液管吸出孢子悬液至无菌试管内，用含0.05％(v/v)聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液制成每1ml含孢子数50～100cfu的孢子悬液。
(2)验证方法
采用平皿计数法
a：试验组：取含不同浓度双乙酸钠的供试液1ml和50～100cfu试验菌，分别注入平皿中，立即倾注胰酪胨大豆琼脂培养基或沙氏葡萄糖琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，按照平皿法测定其菌数。
b：菌液组：取50～100cfu试验菌分别注入平皿中，立即倾注胰酪胨大豆琼脂培养基或沙氏葡萄糖琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，按照平皿法测定其所加的试验菌数
c：供试品对照组：取含不同浓度双乙酸钠的供试液1ml，按照菌落计数方法测定供试品本底菌数。
验证试验应进行三次独立的平行试验，分别计算各试验菌每次试验的回收率。
(3)结果判断
若试验组的菌数回收率(试验组的平均菌落数减去供试品对照组的平均菌落数的值占菌液组的平均菌落数的百分率)均不低于70％，照该供试液制备方法和计数方法测定供试品的细菌、霉菌及酵母菌数。
4、抑菌剂效力测定
(1)菌液制备
接种铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，大肠埃希菌的新鲜培养物至胰酪胨大豆琼脂培养基中，35℃培养24小时；接种白色念珠菌于沙氏葡萄糖琼脂培养基中，25℃培养48小时。加入5ml的0.9％无菌氯化钠溶液将琼脂表面的培养物洗脱，然后，用无菌移液管吸出菌悬液至无菌试管内，加入适量的0.9％无菌氯化钠溶液并采用比浊法制成每1ml含菌数约为108cfu的菌悬液。接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂培养基中，25℃培养7天，加入5ml含0.05％(v/v)聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱，然后，用无菌移液管吸出孢子悬液至无菌试管内，加入适量的含0.05％(v/v)聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液并采用比浊法制成每1ml含孢子数107cfu的孢子悬液。同时采用平皿法测定1ml菌悬液的菌数。
(2)供试品接种
取恩替卡韦口服液试剂瓶，用无菌水冲洗，加入过滤除菌后的样品溶液10ml。每个浓度样品溶液取五份，每个容器接种一定量的一种试验菌，使供试品1ml中接种菌量为105～106cfu，且接种菌液的体积不得超过供试品体积的0.5％～1％，充分混合，使供试品中的试验菌均匀分布。然后将接种的供试品在试验期间置25℃，避光贮存。
(3)存活菌数测定
根据口服液检测标准，在供试品刚接种(0时)及接种后14天、接种后28天，从上述每个容器中取供试品1ml，用pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液稀释成1∶10、1∶102、1∶103等稀释级，采用平皿法测定每份供试品中所含的菌数。
根据菌数测定结果，计算1ml供试品各试验菌所加的菌数及各间隔时间的菌数，并换算成1g值。
(4)结果判断
根据各间隔时间的菌数1g值相对于初始值(0时菌数1g值)减少程度进行评价。
四、试验结果
1、培养基适用性试验
Figure BSA00000802911600121
Figure BSA00000802911600131
结论：被检的胰酪胨大豆琼脂培养基和沙氏葡萄糖琼脂培养基的菌落数与对照培养基菌落数相比大于70％，且菌落形态大小与对照培养基上的菌落相一致，因此该两种培养基的适用性检查符合规定。
2、细菌数、霉菌和酵母菌数计数方法验证
(1)含0.1mg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液的计数方法验证
Figure BSA00000802911600141
供试品本底菌数为0
(2)含0.5mg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液的计数方法验证
Figure BSA00000802911600142
供试品本底菌数为0
(3)含1mg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液的计数方法验证
Figure BSA00000802911600143
Figure BSA00000802911600151
供试品本底菌数为0
(4)含2mg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液的计数方法验证
Figure BSA00000802911600152
Figure BSA00000802911600161
供试品本底菌数为0
结论：从上述各表中可以看出，含各浓度双乙酸钠的恩替卡韦口服液中各试验菌的回收率均大于70％，因此可以用上述方法测定恩替卡韦口服液中的抑菌剂效力。
3、抑菌剂效力测定试验
(1)含0.1mg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液抑菌剂效力测定试验结果
Figure BSA00000802911600162
结果判断：当口服液中含有0.1mg/ml抑菌剂双乙酸钠时，铜绿假单胞菌及大肠埃希氏菌在14天的菌数均有所增加，不符合药典规定，故该口服液配方不具有抑菌防腐的作用，不宜采用。
(2)含0.5mg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液抑菌剂效力测定试验结果
Figure BSA00000802911600171
结果判断：细菌数在14天菌数下降不少于1.01g值，且14天至28天菌数未增加。霉菌数及酵母菌数在14天、28天均未增加(注：“不增加”是指针对上一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.51g)。因此，该含有0.5mg/ml双乙酸钠的口服液配方具备一定的抑菌防腐的作用。
(3)含1mg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液抑菌剂效力测定试验结果
Figure BSA00000802911600172
Figure BSA00000802911600181
结果判断：细菌数在14天菌数下降不少于1.01g值，且14天至28天菌数未增加。霉菌数及酵母菌数在14天、28天均未增加(注：“不增加”是指针对上一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.51g)。因此，该含有1mg/ml双乙酸钠的口服液配方具备一定的抑菌防腐的作用。
(4)含2mg/ml双乙酸钠的恩替卡韦口服液抑菌剂效力测定试验结果
Figure BSA00000802911600182
结果判断：细菌数在14天菌数下降不少于1.01g值，且14天至28天菌数未增加。霉菌数及酵母菌数在14天、28天均未增加(注：“不增加”是指针对上一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.51g)。因此，该含有2mg/ml双乙酸钠的口服液配
方具备一定的抑菌防腐的作用。
针对以上三个有效的口服液配方，通过比较各试验菌在不同测定时间的数量变化情况，综合考虑试验结果的可允许误差及防腐剂应采用最低有效剂量等各方面因素，最终确定含1mg/ml双乙酸钠的口服液配方为最佳配方。

Claims (5)

1.一种用于治疗乙肝病毒感染口服液，其特征在于该口服液的组成为恩替卡韦、双乙酸钠和药物可接受的载体，药物可接受的载体为水，其中所述口服液含有0.2mg／ml到0.001mg／ml的恩替卡韦，0.1mg／ml到10mg／ml的双乙酸钠，pH值为4.0-5.5。 
2.根据权利要求1所述的口服液，其特征在于用酸碱调pH4.0-5.5。 
3.根据权利要求2所述的口服液，其特征在于用酸碱调pH4.5-5.0。 
4.根据权利要求1、2或3所述的口服液，其中双乙酸钠含量为1mg／ml。 
5.一种抗乙肝病毒口服液，其特征在于：它由恩替卡韦按无水物计0.05mg／ml，双乙酸钠1mg／ml、水共同组成。 
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105722503A (zh) * 2013-08-06 2016-06-29 东国制药株式会社 恩替卡韦微球及包含其的非口服给药用药学组合物
CN104083374A (zh) * 2014-07-18 2014-10-08 石家庄创建医药科技有限公司 一种恩替卡韦口服液组合物
WO2021151122A1 (en) * 2020-01-21 2021-07-29 Thai Minh Pharmaceutial Joint Stock Company Therapeutic compositions comprising sodium diacetate for cancer pain and metabolic abnormalities

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI275392B (en) * 2002-04-08 2007-03-11 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
CN1698623A (zh) * 2005-03-30 2005-11-23 美德（江西）生物科技有限公司 无结晶型态的抗乙肝病毒药物分散组合物及其药物制剂
CN1330304C (zh) * 2005-07-22 2007-08-08 中南大学湘雅二医院 一种抗氧化药物
CN102058521A (zh) * 2009-11-17 2011-05-18 天津天成制药有限公司 一种含活性成分恩替卡韦经注射给药的制剂
CN101716137A (zh) * 2009-12-10 2010-06-02 沈阳双鼎制药有限公司 恩替卡韦注射剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
双乙酸钠在调味品中的防腐作用;张林等;《中国酿造》;19981231(第5期);第3,16-18页 *
张林等.双乙酸钠在调味品中的防腐作用.《中国酿造》.1998,(第5期),第3,16-18页.

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