CN101708155A - 利福霉素钠注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利福霉素钠注射液的制备方法，在1000ml的注射液中，含有以下各成分：以C₃₇H₄₇NO₁₂计的62.5g的利福霉素钠，7.5g的维生素C，4g焦亚硫酸钠，170ml丙二醇，1g的药用活性炭，余量为注射用水，其具体制备方法如下：①在注射用水中加入丙二醇，搅拌均匀，充氮，搅拌加入维生素C至溶解完全，调pH值至6.2～6.4；②加入焦亚硫酸钠，溶解完全后，加入利福霉素钠原料搅拌至完全溶解，调pH值至7.2～7.3，补加注射用水至全量；③加入活性炭，50℃温度条件下充氮搅拌10分钟，静置、脱炭过滤，调pH值为7.2～7.3，先后通过0.45μm、0.22μm滤芯过滤；④半成品检验合格后，经0.22μm滤芯过滤，充氮保护；⑤贮存液经0.22μm滤膜过滤，充氮灌封，100℃流通蒸气灭菌30分钟，检漏、灯检、晾干、印字、包装，即得到利福霉素钠注射液。

Description

利福霉素钠注射液及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种注射液及其生产方法，特别是涉及一种利福霉素钠注射液的配方及其制备方法，属于生物医药学领域。

背景技术：

利福霉素是意大利莱蒂研究所从链霉菌发酵培养液中分离出的一种较新抗生素，它的杀菌作用强，抗菌谱广，对革兰氏阳性细菌如链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等，体内试验只要很低的药物浓度，即可起强大的杀菌作用。血药浓度较高，对革兰氏阴性细菌也同样有效，结核杆菌对利福霉素也具有高度敏感性。此外，利福霉素几乎不与其他抗生素发生交叉耐药反应。其毒性作用很低，对肝、肾功能的影响很小，不会引起前庭、听觉功能的障碍，胃肠道反应也不大，因此，可长期用药，并和其他抗生素合用。欧洲药典与英国药典均收载了该品种。1974年四川抗生素工业研究所研制完成了利福霉素钠注射用原料药及制剂的生产工艺、质量标准等。利福霉素针剂以成都、昆明等地九个临床医疗单位试用于呼吸道、胆道、泌尿道、败血症及其他细菌感染共344例。取得很好疗效。此后国内有几家厂家，先后获得了该产品的生产批准文号，产品有2ml:0.125g和5ml:0.25g两种规格。因利福霉素钠注射液制剂工艺复杂，技术性强，故国内目前之后极少数厂家正式生产，不能满足临床需要，每年仍需大量进口利福霉素钠注射液。

药品的基本属性就是安全性和有效性以及稳定性，利福霉素钠注射液在这几个方面除了常规的生产工艺控制外，还应该特别注意生产中有关物质的控制、含量稳定性的控制，而这正是国内众多研究机构和生产企业百思不得其解的地方，基本的情况就是拿来了合格的原料生产出来的产品就是有关物质严重超标、产品含量降低非常厉害，所谓的产品稳定性也就无从谈起了。

一直以来，由于国外的技术壁垒，我国的几个生产企业都是小心翼翼地进行探索，申请人公司的生产技术人员经过长期的艰苦探索，依托集团公司医药开发公司和省内部分高校，解决了该产品的技术难题，取得了重大突破。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种稳定的利福霉素钠注射液的制备方法，来满足临床上的需要。

本发明为解决技术问题所采取的技术方案是：

一种利福霉素钠注射液，在1000ml的注射液中，含有以下各成分：以C₃₇H₄₇NO₁₂计的62.5g的利福霉素钠，7.5g的维生素C，4g的焦亚硫酸钠，170ml的丙二醇，1g的药用活性炭，余量为注射用水。

①、取二倍丙二醇量的新鲜注射用水，然后加入配方量的丙二醇，搅拌均匀，溶液内充氮半个小时后，搅拌加入配方量的维生素C至溶解完全，用20％的NaOH溶液调PH至6.2～6.4；

②、向上述溶液中缓慢加入配方量的焦亚硫酸钠，边加边搅拌，溶解完全后，加入利福霉素钠原料搅拌至完全溶解，用20％的NaOH溶液调PH至7.2～7.3，补加注射用水至全量；

③、加入药用活性炭，50℃温度条件下充氮搅拌10分钟，静置20分钟后脱炭过滤，再用20％的NaOH溶液缓慢调PH值为7.2～7.3，先后通过0.45μm、0.22μm滤芯过滤，得到利福霉素钠注射液的配制半成品；

④、半成品检验合格后，最终经0.22μm滤芯过滤至储罐中，贮存液液面上充氮保护；

⑤、贮存液最终经0.22μm滤膜过滤，充氮灌封，100℃流通蒸气灭菌30分钟，检漏、灯检、晾干、印字、包装，即得到利福霉素钠注射液。

在步骤①中，所述的新鲜注射用水的水温小于等于50℃。

在步骤⑤中，所述的灌封过程中的残氧量小于等于2％。

在步骤⑤中，所述的灭菌过程中升温降温要平稳，严格控制灭菌温度和时间，温度允许误差最大为±1℃。

在步骤⑤中，所述的检漏过程中真空泵控制在600～700mm汞柱。

本发明在生产工艺上的主要创新点有以下三部分：

1、配制药液的水温上：根据国家药品监督管理局1998年颁布的《药品生产质量管理规范》及其实施细则，注射用水的贮存方式有三种，80℃以上保温、65℃以上保温循环和4℃以下存放，而注射用水从注射用水机中制出来时的水温一般都在90℃，采取第三种贮存方式需要的冷量非常大，因此在制药工业上，除了特殊的生化产品外的配制用水外，一般都采取其他两种贮存方式。高温度的注射用水，可以有效地避免细菌的产生和蔓延，另外高温度的注射用水可以增加主要的溶解性，因此生产中一般采取高温投料法。

但高温另一方面，客观上影响了产品的稳定性，在高温和水的条件下，产品的降解速度非常快，根据化学反应理论，温度每升高10℃，化学反应的速度就会增加8-10倍，产品的降解直接后果就是产品含量下降、有关杂质增加，直接影响了产品的安全性和有效性。我公司根据实验结果，摒弃传统的高温配制法，在进入配制罐的管道上，加装了双通道冷热交换器，把注射用水的水温降到50℃以下，在增溶剂的作用下，一方面满足了利福霉素钠的溶解需要，另一方面也解决了高温情况下的降解问题。

2、配制药液的灌装充氮保护：空气中约含有78％的氮气和21％的氧气，氮气是一种惰性气体，是一种很好的保护剂，高浓度的氮可以避免空气中的氧气对药液的氧化作用。

利福霉素钠是一种对氧气非常敏感的药物，微量的氧的存在都可能使利福霉素钠变质分解为其他利福霉素类物质，而使毒性增加，造成安全隐患。为了驱除氧气对利福霉素钠溶液的氧化，生产中我们采取双氮气保护方式，在配制过程中，对配制的药液液面进行充氮保护，灌装好熔封前的药液也充氮保护，利用高纯度的氮气(99.99％)的惰性保护，把药液和氧气隔离开来，切断氧气的氧化途径。

3、调整药液的PH值：

利福霉素钠是有PH变化点的药物，只有在其稳定的PH值(6.7-7.8)范围内，药物本身才会稳定。国家药品监督管理局国家药品标准WS-10001-(HD-0138)-2002也规定了利福霉素钠注射液的PH值为6.7-7.8，同时，国家药品标准中也提供了该产品的生产处方，含有0.65％的维生素C，维生素C又称抗坏血酸，水溶液呈酸性，而利福霉素钠为弱碱性，传统上在配制主辅料的顺序上，假如维生素C，然后加入利福霉素钠，接着再加入其他辅料，一直到产品配制脱碳过滤结束后才进行PH调整，中间一般需要两个小时的时间，在这两个小时的时间内，有两个不适合利福霉素钠稳定的PH值范围，一个为加入0.65％的维生素C后，水溶液PH值为2.97，在此PH值条件下，利福霉素钠降解速度非常快，另外一个为加入利福霉素钠和其他辅料后，此时溶液PH值为6以下，虽然降解速度没有先前快，但仍然对利福霉素钠的稳定性有很大危害。

针对以上情况，在配置工艺上我们从原先的一步调整PH值法改变为两步调整，维生素C和利福霉素钠加入溶解后，就进行了PH的调整，用20％的氢氧化钠调节PH至7.2-7.3，产品脱碳过滤后调节至7.0-7.5.

通过一系列技术创新，申请人生产的利福霉素钠注射液各项指标均达到国家药品监督管理局国家药品标准WS-10001-(HD-0138)-2002的要求。减少了温度、PH、氧气对产品的影响，产品生产时的主药投料量减少了10％左右。产品在贮存过程中稳定性大为提高，含量年降低率为3-5％，工艺技术创新前的产品含量年降低率为10％以上。

本发明利福霉素钠注射液的原料配方如下表：

物料名称	用量
		利福霉素钠	62.5g
维生素C	7.5g
		焦亚硫酸钠	4.0g
丙二醇	170ml
		药用炭	1.0g
新鲜注射用水	加至1000ml

原辅料供应厂家如下：

利福霉素	郑州民众制药有限公司	国药准字H20045087
			维生素C	维生药业(石家庄)有限公司	国药准字H130220
焦亚硫酸钠	湖南尔康制药有限公司	湘食药辅准字F20050004
			丙二醇	湖南尔康制药有限公司	湘食药辅准字F20050012
药用炭	上海活性炭有限公司	沪药准字FF20020001

利福霉素	郑州民众制药有限公司	国药准字H20045087
			注射用水	河南辅仁怀庆堂制药有限公司	《中国药典》2005年版二部

本发明制备方法中操作注意事项：

1、利福霉素钠容易氧化，生产中尽量避免光线照射和长时间暴露在空气中，避免药液与非不锈钢金属接触，特别是铜、铁等金属离子。

2、调节PH值时应用20％的NaOH溶液缓慢调节，严禁用酸回调。

3、本品含有维生素C，易炭化，灌封时一定要注意；并且，灌封氮气充入一定要完全。

本发明生产出来的利福霉素钠注射液的质量标准如下：

本发明生产出来的利福霉素钠注射液的统计分析如下：

【性状】

本品为暗红色的澄明液体。

【适应症】

适用于结核杆菌感染的疾病和重症耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表面葡萄球菌以及难治性军团菌感染的联合治疗。

【规格】

2ml:0.125g(12.5万单位)

【用法用量】

1.静脉滴注。成人：一般感染：一次500mg，配于5％葡萄糖注射液250ml中，一日2次；中重度感染：一次1000mg，配于5％葡萄糖注射液500ml中，一日2次，滴速不宜过快。小儿：用量为一日10～30mg/kg体重，一日2次或遵医嘱。

2.静脉推注。成人：一次500mg，一日2～3次。缓慢推注。

【不良反应】

1.滴注过快时可出现暂时性巩膜或皮肤黄染。

2.少数病人可出现一过性肝脏损害、黄疸及肾损害。

3.其他不良反应有恶心、食欲不振及眩晕，偶见耳鸣及听力下降、过敏性皮炎等。

【禁忌】

1.有肝病或肝损害者禁用。2.对本品过敏者禁用。

【注意事项】

1.长期应用本品，偶见ALT轻度增高，停药后一般可自行恢复。

2.本品不宜与其他药物混合使用，以免药物析出。

3.用药后病人尿液呈红色，属于正常现象。

4.与异烟肼合用，对结核菌有协同抗菌作用，但对肝毒性亦增加。

5.用药期间应检查肝功能。

利福霉素使用过量后不能经血液透析或腹腔透析清除。

【药理毒理】

1.药理：抗生素类药。本品为半合成利福霉素类中的广谱抗菌药。对金黄色葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新霉素株)，结核杆菌有较强的抗菌作用。对常见革兰阴性菌作用弱。其作用机制是抑制菌体内核糖核酸聚合酶的活性，从而影响核糖核酸的合成和蛋白质代谢，导致细菌生长繁殖停止而达到杀菌作用。

2.毒理：小鼠静注本品的LD₅₀为616.7mg/kg。家兔每日静注30mg/kg或100mg/kg 7天后，偶见门冬氨酸氨基转移酶(ALT)升高，停药后可逐渐降低，提示长期用药应注意观察肝功能。快速静脉推注可引起血压明显下降，提示临床宜注意缓慢给药。

【药代动力学】

本品口服吸收不良，故临床采用肌肉注射或静脉注射。注射后分布以肝脏和胆汁为最高，在肾、肺、心、脾也可达治疗浓度。与其他类抗生素或抗结核药尚未发现交叉耐药。

【贮藏】密闭，在凉暗处(避光并不超过20℃)保存。

【执行标准】WS-10001-(HD-0138)-2002。

具体实施方式：

实施例：1000ml的利福霉素钠注射液，含有以下各成分：以C₃₇H₄₇NO₁₂计的62.5g的利福霉素钠，7.5g的维生素C，4g的焦亚硫酸钠，170ml的丙二醇，1g的药用活性炭，余量为注射用水。

所述的利福霉素钠注射液的制备方法，其具体步骤如下：

①、取二倍丙二醇量的新鲜注射用水，然后加入配方量的丙二醇，搅拌均匀，溶液内充氮半个小时后，搅拌加入配方量的维生素C至溶解完全，用20％的NaOH溶液调PH至6.2～6.4；

②、向上述溶液中缓慢加入配方量的焦亚硫酸钠，边加边搅拌，溶解完全后，加入利福霉素钠原料搅拌至完全溶解，用20％的NaOH溶液调PH至7.2～7.3，补加注射用水至全量；

③、加入药用活性炭，50℃温度条件下充氮搅拌10分钟，静置20分钟后脱炭过滤，再用20％的NaOH溶液缓慢调PH值为7.2～7.3，先后通过0.45μm、0.22μm滤芯过滤，得到利福霉素钠注射液的配制半成品；

④、半成品检验合格后，最终经0.22μm滤芯过滤至储罐中，贮存液液面上充氮保护；

⑤、贮存液最终经0.22μm滤膜过滤，充氮灌封，100℃流通蒸气灭菌30分钟，检漏、灯检、晾干、印字、包装，即得到利福霉素钠注射液。

在步骤①中，所述的新鲜注射用水的水温小于等于50℃。

在步骤⑤中，所述的灌封过程中的残氧量小于等于2％。

在步骤⑤中，所述的灭菌过程中升温降温要平稳，严格控制灭菌温度和时间，温度允许误差最大为±1℃。

在步骤⑤中，所述的检漏过程中真空泵控制在600～700mm汞柱。

Claims (6)

1.一种利福霉素钠注射液，其特征在于：在1000ml的注射液中，含有以下各成分：以C₃₇H₄₇NO₁₂计的62.5g的利福霉素钠，7.5g的维生素C，4g的焦亚硫酸钠，170ml的丙二醇，1g的药用活性炭，余量为注射用水。

2.一种如权利要求1所述的利福霉素钠注射液的制备方法，其具体步骤如下：

①、取二倍丙二醇量的新鲜注射用水，然后加入配方量的丙二醇，搅拌均匀，溶液内充氮半个小时后，搅拌加入配方量的维生素C至溶解完全，用20％的NaOH溶液调PH至6.2～6.4；

②、向上述溶液中缓慢加入配方量的焦亚硫酸钠，边加边搅拌，溶解完全后，加入利福霉素钠原料搅拌至完全溶解，用20％的NaOH溶液调PH至7.2～7.3，补加注射用水至全量；

③、加入药用活性炭，50℃温度条件下充氮搅拌10分钟，静置20分钟后脱炭过滤，再用20％的NaOH溶液缓慢调PH值为7.2～7.3，先后通过0.45μm、0.22μm滤芯过滤，得到利福霉素钠注射液的配制半成品；

④、半成品检验合格后，最终经0.22μm滤芯过滤至储罐中，贮存液液面上充氮保护；

⑤、贮存液最终经0.22μm滤膜过滤，充氮灌封，100℃流通蒸气灭菌30分钟，检漏、灯检、晾干、印字、包装，即得到利福霉素钠注射液。

3.根据权利要求2所述的利福霉素钠注射液的制备方法，其特征在于：在步骤①中，所述的新鲜注射用水的水温小于等于50℃。

4.根据权利要求2所述的利福霉素钠注射液的制备方法，其特征在于：在步骤⑤中，所述的灌封过程中的残氧量小于等于2％。

5.根据权利要求2所述的利福霉素钠注射液的制备方法，其特征在于：在步骤⑤中，所述的灭菌过程中升温降温要平稳，严格控制灭菌温度和时间，温度允许误差最大为±1℃。

6.根据权利要求2所述的利福霉素钠注射液的制备方法，其特征在于：在步骤⑤中，所述的检漏过程中真空泵控制在600～700mm汞柱。